Lorsque la marque d’oxycodone appelée OxyContin a été introduite à la fin des années 1990, son fabricant a affirmé que le mécanisme de libération contrôlée du médicament le rendrait moins susceptible d’être abusé.
L’idée était que s’il libérait son opioïde lentement, plutôt que tout à la fois, les agresseurs ne trouveraient pas la précipitation immédiate dont ils ont envie.
Mais il n’a pas fallu longtemps aux chercheurs de drogue pour trouver une solution de contournement qui a déjoué ce plan.
Mâcher le comprimé, l’écraser, ou le dissoudre et l’injecter destroyed tout a détruit le mécanisme de libération chronométrée, qui a déballé le coup de poing opioïde complet plus rapidement que vous pourriez dire: « Votre cerveau sous drogue. »

Depuis cette tentative ratée de fabriquer un opioïde « sûr », les chercheurs ont expérimenté des moyens de rendre tous les analgésiques sur ordonnance « résistants aux abus. »

Bien que le fabricant d’OxyContin Purdue ait fait approuver sa version « inviolable » l’année dernière, peu d’autres tentatives pour abuser de ces médicaments ont été commercialisées.

En juin, cependant, la FDA devrait rendre une décision concernant un autre produit à base d’oxycodone, l’Acurox, la tentative de Pfizer (par l’acquisition de King Pharmaceuticals) d’entrer sur le marché des produits anti-abus.

Et une poignée d’autres entreprises cherchent une solution pharmacologique pour aider à atténuer ce que le gouvernement fédéral a décrit comme une épidémie d’abus d’analgésiques sur ordonnance.

Certains tentent d’empêcher les agresseurs non seulement d’inhaler et d’injecter le médicament, mais aussi de prendre plusieurs pilules en même temps.

Qu’y a-t-il

Lorsque l’objectif est de rendre un opioïde impénétrable à l’abus, il y a une foule de punaises à prendre – l’ajout de barrières physiques à la mastication, à l’écrasement ou au mélange avec de l’alcool ou un autre liquide pour séparer l’ingrédient actif est la première ligne de stratégie.

Une autre option consiste à combiner des agonistes avec des antagonistes, comme l’ajout de naltrexone à l’oxycodone, ou la combinaison de l’opioïde avec des agents aversifs, comme la niacine.

OxyContin version 2.0 est un bon exemple de la stratégie de barrière physique. Il est à base de résine, ce qui le rend non seulement plus difficile à piler en poudre, mais le rend également plus difficile à dissoudre dans l’eau.

Une autre entrée sur le marché anti-abus, un agoniste-antagoniste, est le combo sulfate de morphine-naltrexone commercialisé sous le nom d’Embeda. L’antagoniste de la naltrexone – qui bloque les récepteurs opioïdes – reste latent si le médicament est pris comme prescrit, mais peut réduire les effets de la morphine, voire entraîner un sevrage, s’il est écrasé.

Mais Embeda a récemment été retiré du marché en raison de problèmes de stabilité et restera probablement indisponible pendant de nombreux mois, selon les rapports.

Une poignée d’autres opioïdes à action prolongée, notamment le Tramadol, l’Exalgo et l’Opana, utilisent d’autres technologies de fabrication de capsules pour rendre les pilules résistantes à l’écrasement.

Suivant la ligne

Avec Acurox, Pfizer a essayé de combiner à la fois une barrière physique et un agent aversif.

La barrière n’a pas seulement été conçue pour que le médicament se décompose en morceaux émiettés au lieu de poudre s’il est écrasé, mais aussi pour que le médicament devienne « mousseux » s’il est mélangé à du liquide et aspiré dans une seringue, selon Gail Cawkwell, MD, vice-présidente des affaires médicales chez Pfizer.

Il contient également un irritant qui affectera le nez s’il est inhalé, a-t-elle déclaré.

Il s’agit du deuxième essai pour le médicament anti-abus de Pfizer.

L’année dernière, un comité consultatif de la FDA a donné un coup de pouce à une version qui contenait également de la niacine comme moyen de prévenir les abus oraux.

La niacine, qui peut induire un rinçage chimique, a été ajoutée comme dissuasion supplémentaire, mais les critiques ont déclaré que le rinçage pouvait être facilement vaincu en prenant une aspirine ou même simplement de la nourriture avec le médicament. On craignait également que la niacine ne provoque un rinçage même chez les personnes qui ont pris le médicament comme indiqué.

Pourtant, l’ajout de niacine a été l’un des rares moyens de s’attaquer aux abuseurs qui prennent des poignées de pilules, ce qui est particulièrement un problème avec les opioïdes à courte durée d’action comme l’hydrocodone (Vicodine).

Cawkwell dit que la société explore d’autres alternatives, et en décembre dernier, elle a soumis une demande de nouveau médicament (NDA) pour une version sans niacine d’Acurox. La FDA a accéléré cette version et la société prévoit une décision finale en juin.

Pfizer a un autre médicament résistant à l’abus – le Remoxy, une forme gélatineuse d’oxycodone à action prolongée – également en cours d’examen par la FDA.

Dans ce cas, la formulation – pensez à la mélasse – rend impossible l’écrasement ou la mastication. De même, il est trop visqueux pour être aspiré dans une seringue et Cawkwell a déclaré que le mélanger avec de l’alcool pour libérer toute la puissance de l’opioïde – une technique populaire utilisée par les agresseurs – ne fonctionne pas.

Elle a déclaré que la FDA devrait se prononcer sur la NDA Remoxy plus tard cette année.

En développement

D’autres sociétés ont poursuivi la voie agoniste-antagoniste including y compris les produits pharmaceutiques d’élite avec OxyNal et les traitements de la douleur avec Oxytrex but mais le statut de ces produits reste incertain. Cela peut être lié à des problèmes avec Embeda, l’autre combinaison agoniste-antagoniste; cela pourrait également avoir à voir avec le fait que de plus en plus d’entreprises recherchent plutôt des solutions à base de molécules.

Collegium Pharmaceuticals a reçu le statut de voie rapide de la FDA pour développer deux opioïdes à action prolongée incorporant sa technologie DETERx, qui implique une « formation de matrice multiparticulaire dans une capsule. »

Essentiellement, ce sont des perles d’oxycodone de gélatine qui sont difficiles à écraser et ne libéreront pas de coup de poing si la pulvérisation est tentée, selon Lynn Webster, MD, de la Lifetree Pain Clinic à Salt Lake City, qui est consultante auprès de diverses sociétés développant des médicaments inviolables.

La capsule remplie de perles est également destinée à prévenir le surdosage chez les patients qui ne peuvent pas avaler de pilules et qui doivent en mélanger le contenu avec de la nourriture ou de l’eau.

D’autres entreprises ciblent la chimie des opioïdes eux-mêmes et espèrent modifier la structure chimique en abus de court-circuit.

Nektar Therapeutics a déclaré avoir modifié un opiacé avec un polymère lié en permanence qui ralentit la vitesse à laquelle le médicament peut traverser la barrière hémato-encéphalique. Lorianne Masuoka, MD, médecin en chef de Nektar, a déclaré aujourd’hui à MedPage: « vous ne pouvez rien faire pour le faire entrer plus rapidement dans le cerveau. »

« Cette caractéristique est inhérente à la molécule », a ajouté Masuoka. « Il n’y a pas de revêtement, pas de matrice polymère. Cela fait partie de la chimie elle-même. »

Le composé, NKTR-181, vient d’entrer dans un essai de phase I qui va enrôler 75 patients.

Suivant un chemin similaire, PharmacoFore utilise un acide aminé pour masquer les molécules opioïdes. Une fois que le composé PF329 frappe l’intestin grêle, l’acide aminé est clivé par l’enzyme digestive trypsine, activant la libération contrôlée du médicament.

Aucun écrasement ou dissolution ne peut rompre les liaisons de la molécule, selon Greg Sturmer, directeur financier de PharmacoFore.

Et comme l’enzyme clé de « déverrouillage » n’est pas dans le sang, l’injection ou le reniflement du médicament ne fera aucun bien à l’utilisateur.

La société pense que le PF329 peut également être efficace pour freiner l’abus de pilules multiples par voie orale. Sturmer a déclaré qu’une technologie d’investigation supplémentaire spécifique à la chimie du PF329 peut contrôler le mécanisme biologique qui module la libération de l’opioïde.

« Il y a une inhibition progressive de la libération du médicament », a déclaré Sturmer. « Plus vous en prenez, moins votre corps a la capacité d’activer le système d’accouchement. »

Les données issues d’essais chez l’homme ont démontré l’efficacité du système d’administration moléculaire, bien que les données sur la technologie d’abus de pilules multiples par voie orale aient été limitées aux modèles animaux.

Les médecins jouent un rôle

Webster, de la clinique de la douleur de Salt Lake City, a récemment décrit les mécanismes du PPF329 lors d’une présentation à la réunion de l’Académie américaine de médecine de la douleur à Washington. Il a indiqué qu’il agissait à titre de consultant pour PharmacoFore, mais a soutenu que la technologie était prometteuse et pourrait constituer une nouvelle approche pour une prescription plus sûre d’opioïdes.

Bien que rendre les médicaments moins abusifs serait utile, il est peu probable que cela s’avère une panacée pour l’épidémie d’abus d’analgésiques.

« Le plus gros problème que nous avons est qu’il y a trop de gens sous opiacés pour la douleur alors qu’il n’y a aucune preuve qu’ils fonctionnent », a déclaré Richard Ries, MD, professeur de psychiatrie à l’Université de Washington, faisant référence au manque de données à long terme sur les opioïdes à action prolongée.

« C’est génial d’avoir différents opiacés que les gens ne peuvent pas abuser », a ajouté Ries. « Cela protégera contre une diversion. Mais c’est vraiment une fraction de l’énorme population de personnes dépendantes aux opiacés que nous avons aux États-Unis. « 

Charles Argoff, MD, neurologue au Albany Medical Center, a convenu qu’une prescription médicale plus efficace est la clé de tout espoir d’atténuer les problèmes de dépendance du pays.

« Un médicament peut être conçu de manière plus sûre », a déclaré Argoff, « mais nous devons vraiment utiliser cette classe de médicaments de manière plus optimale. »

Cet article a été développé en collaboration avec ABC News.