La implementación de paquetes de atención para la prevención de la neumonía asociada a la ventilación mecánica (VAP) y su impacto en los resultados de los pacientes requiere validación con seguimiento a largo plazo. Se realizó un estudio de cohortes multicéntrico colaborativo en cinco unidades españolas de cuidados intensivos para adultos. Se implementó un enfoque de paquete de atención basado en cinco medidas después de un período basal de 3 meses, y se registraron prospectivamente el cumplimiento, las tasas de VAP, la duración de la estancia en la unidad de cuidados intensivos (UCI LOS) y la duración de la ventilación mecánica durante 16 meses. Hubo 149 pacientes en el periodo basal y 885 después de la intervención. El cumplimiento de todas las medidas después de la intervención fue < 30% (264/885). A pesar de esto, la incidencia de VAP disminuyó de 15,5% (23/149) a 11,7% (104/885), después de la intervención (p <0,05). Esta reducción se asoció significativamente con la higiene de las manos (OR = 0,35), el control de la presión intra-manguito (OR = 0,21), la higiene bucal (OR = 0,23) y el control de la sedación (OR = 0,51). El uso del paquete de cuidados se asoció con un cociente de riesgo de incidencia de VAP de 0,78 (IC del 95%: 0,15–0,99). Se documentó una reducción de la mediana de la duración de la ventilación mecánica en la UCI (de 10 a 6 días) y de la duración de la ventilación mecánica (de 8 a 4 días) en pacientes con cumplimiento total del paquete (período de intervención). Los esfuerzos en la prevención de la PAV y la mejora de los resultados deben centrarse en lograr un mayor cumplimiento en la higiene bucal y de las manos, los protocolos de sedación y el control de la presión intracumular.