introdução

artrite reumatóide (ar) é uma inflamação inflamatória crónica que causa dor e disfunção e conduz à destruição das articulações. A ativação e o recrutamento de células imunitárias,especialmente linfócitos e monócitos para as articulações, são principais carateres de RA (1,2). Os mecanismos subjacentes a umarecomplexo, incluindo factores genéticos e ambientais, bem como as anormalidades quer da imunidade inata quer da imunidade adaptativa(3). Embora a etiopatologia da atra não seja totalmente compreendida, sabe-se que os monócitos/macrófagos,os neutrófilos, as células T e as células B estão envolvidos nos mecanismos que conduzem ao aparecimento de ar (4).Estas células desempenham um papel fundamental na progressão da AR através da produção de citoquinas pró-inflamatórias, conduzindo ao desenvolvimento de um ambiente inflamatório e ao recrutamento de células imunitárias nas articulações.

no ser humano, os monócitos são uma população celular heterogénea composta por três subconjuntos distintos baseados na compressão do CD14 e do CD16 (5). TheCD14++ CD16-classical subconjunto é o mais dominante de todos os monócitos em circulação. O segundo subetexpressa os níveis de CD14 e CD16 (CD14++CD16+). É referido como monócitos intermediários. O terceiro subconjunto compreende monócitos não-clínicos que expressam baixos níveis de CD14 e altos níveis de CD16 (CD14+CD16++). O CD14++ CD16-monocyteis é o subconjunto principal, enquanto os subconjuntos CD14++ CD16+e CD14+ CD16++ ocorrem em números baixos do que CD14++ CD16− monocyte (6). Os dois subconjuntos CD14++ são, assim, reconhecidos para se expandir em várias doenças inflamatórias e sugerem desempenhar um papel significativo nos processos de doenças (7,8). Os relatórios recentes demonstraram que a proporção de subconjuntos monócitos foi deaberrant em doentes com ar (9, 10).

CD64 (FcgRI), um receptor Fc para IgG, éconsistente em macrófagos e monócitos. O CD64 é o receptor de elevada afinidade para a IgG monomérica ou Ig em complexos imunológicos que podem iniciar reacções imunológicas e inflamatórias em células competentes imunes, incluindo monócitos e metacrófagos articulados (11-13). Evidências de ambos os estudos humanos e modelos animais demonstraram que o CD64 desempenha um papel importante na patogênese da inRA (14,15). No entanto, estudos anteriores de expressão Cd64 de monócitos na AR relataram achados contraditórios, mostrando expressões aumentadas, diminuídas ou semelhantes em comparação com voluntários saudáveis (HV) (16-18). O papel do CD64 nos monócitos na patogênese da ar permanece por esclarecer. And, whether CD64 canregulate the function of monocyte subsets in RA remains to beclarified.

no presente estudo, detectámos a expressão ofCD64 em subconjuntos monocitários em doentes com ar e HV. Foi igualmente investigada a correlação entre a expressão do CD64 nos subconjuntos monocitários e a actividade da AR. Além disso, foi medida a citoquinessecção dos subconjuntos monócitos CD64+ em doentes com RA.

doentes e métodos

indivíduos

um total de 46 doentes preencheu os critérios revisedAmerican College of Rheumatology para RA (19) foram recrutados no primeiro Hospital especializado da Universidade de Nanchang. Entre eles, 5 doentes apresentaram RA de início novo (<6 meses de duração da doença) (20). Todos os doentes foram administrados medicamentos anti-reumáticos modificadores da disease (DMARDs), incluindo a terapêutica com glucocorticóides e imunossupressores. A actividade da doença de RAwas foi calculada utilizando a Pontuação da actividade da doença 28(DAS28) (21). O paciente characteristicsof este grupo são mostrados na Tabela I. além disso, o presente estudo incluiu 22 HV (feminino 81.8%, meanage de 51,2±11,6 anos), que não tinham relação com os pacientes e fez tem inflamatórios ou doenças auto-imunes. O estudo foi aprovado pelo Comité de Ética do Primeiro Hospital filiado da Universidade de Nanchang (019) e realizado em conformidade com a Declaração de Helsinki. Foi obtido o consentimento informado por escrito de todos os participantes antes de entrarem no presente estudo.

citometria de Fluxo, análise

células mononucleares de sangue Periférico (PBMCs) wereisolated do fresco do sangue periférico de doentes com ar e HV onFicoll-Paque gradiente (Sigma-Aldrich, Merck KGaA, Darmstadt,Alemanha). As moléculas de membrana dos monócitos foram imediatamente analisadas utilizando citometria de fluxo. Os seguintes anticorpos wereused: ECD-conjugado anti-CD14, PC5-conjugado anti-CD16 (BDBiosciences, San Diego, CA, EUA), PE-conjugado anti-CD163,anti-CD206, e anti-CD86, FITC conjugado anti-CD80, anti-CD40,anti-CD64, anti-HLA-DR (MIH clones; eBioscience; Thermo FisherScientific, Inc., Waltham, MA, USA). Subconjuntos monócitos identificados acima com base na sua expressão de CD14 e CD16 (5). Resumidamente, 5×105 PBMCs foram incinerados simultaneamente com 10 µl de anti-CD14 conjugado com ECD, 10µl de anti-CD16 conjugado com PC5 e anti-CD64 conjugado com PE no escuro durante 30 minutos. As células incubadas com mouseIgG conjugado PE foram utilizadas como controlos isotipos. A expressão CD64 foi analisada em cada subconjunto de monócitos usando um citómico FC 500 flow cytometer (Beckman Coulter, Inc., Brea, CA, EUA) e dados analisados com os programas de software Associados (CXP).as concentrações séricas de proteína C reactiva(CRP), imunoglobulina G (IgG), complemento 3 (C3) e complemento 4(C4) foram determinadas por métodos de nefelometria de acordo com as instruções descritas pelo fabricante (IMMUNE800; BeckmanCoulter, Inc.).a medição de rotina da sedimentação eritrocitária (ESR)no sangue e a rotina do sangue foram determinadas de acordo com as instruções descritas pelo fabricante.

a medição do auto-anticorpos

O nível do factor reumatóide (RF) foi determinado utilizando métodos de nefelometria de acordo com as instruções descritas pelo fabricante (IMMUNE800; Beckman Coulter, Inc.). Os anticorpos anti-citrulinatedprotein (ACPA) a partir de IgG séricas foram medidos utilizando kits ELISA comercialmente (Kexin, Xangai, China).

A Medição da citoquina

Human IL-10, IL-6 e IL-8 (Signalway anticorpo LLC,College Park, MD, EUA) foi medida utilizando ensaios imunoabsorventes disponíveis comercialmente, de acordo com as instruções dos fabricantes.

análise estatística

análise estatística e apresentação gráfica foram realizadas com GraphPad Prism v. 5. 0 (GraphPad Software, Inc., LaJolla, CA, USA). Além disso, o teste t do aluno foi usado onde o teste de normalidade passou; caso contrário, o Mann-Whitneytest não parametrico foi usado para analisar os dados. Da mesma forma, o método Pearson ou o método Spearman não paramétrico foi usado para correlacionaranálise. Considerou-se que P<0,05 indicava uma diferença estatisticamente significativa.

Resultado

Aumento da expressão de CD64 em themonocytes de doentes com ar

O monócitos em PBMCs foram analisados para theexpression de moléculas de membrana, incluindo CD40, CD64, CD163,CD206, HLA-DR, CD80 e CD86 por citometria de fluxo. Os dotplots representativos da população gating e as células que expressam CD64 dos RApatients e HV foram mostrados na Fig.1A. Os resultados mostraram que a expressão do CD64 nos monócitos foi significativamente elevada nos doentes com ar em comparação com o HV (P=0, 0103;Fig. 1B). Não foi observada diferença significativa na expressão de CD40, CD163, CD206, HLA-DR,CD80, CD86 em monócitos entre doentes com ar e HV (Fig. 1).proporção de cada conjunto monocytesubsector

parcelas de pontos representativas de cada subconjunto de monócitos a partir da análise da citometria de fluxo de CD14++CD16−(P1), CD14++ CD16+ (P2) e CD14+CD16++ (P3) monócitos sanguíneos de HV e ARRESHOWN na Fig. 2A. Os três monocytesubsets em monócitos totais de células do sangue periférico de patients com ar e voluntários saudáveis são apresentados na Fig. 2B. A proporção ofCD14++CD16+ monócitos em pacientes com RA wassignificantly superior em HV (P<0.0001), enquanto theproportion de CD14++CD16− andCD14+CD16++ monócitos em pacientes com RA wassignificantly menor do que no HV (P=0.0237; P=0.0044). Além disso, como mostrado na Fig. 2C, a proporção de monócitos CD14++CD16+ em CPSP foi significativamente aumentada em doentes com ar superior à registada em CV(P=0.0011), quando o CD14++CD16-andCD14+CD16++ monócitos não diferia entre os dois grupos.para determinar o perfil de expressão dos subconjuntos de monócitos CD64 nos doentes com RA e HV, utilizámos a citometria de fluxo para avaliar a expressão dos CD64 nos subconjuntos de monócitos, incluindo os CD16− monócitos CD16, CD14++CD16+ monócitos e CD16++ monócitos (Fig. 3). Os dados mostraram que, embora a frequência dos monócitos CD14++com expressão de CD14++, cd64 com expressão de CD14++CD16+e CD64 com expressão de CD14+CD16++, não diferia entre os dois grupos (Fig. 3B), a intensidade média de fluorescência(IFM) do CD64 nos monócitos CD14++, CD14++nos monócitos CD16+ e CD16++ nos monócitos e CD14+nos monócitos CD16 ++ foi significativamente alterada em doentes com ar em comparação com HV (P<0, 0001; Fig. 3C). Além disso, os resultados mostraram que a frequência dos monócitos CD14++com expressão CD14++e dos monócitos CD14++ com expressão CD14 ++ com expressão CD16+foram significativamente elevados em comparação com os monócitos CD64 com expressão CD14+CD16 ++ em ambos os HV(P<0, 0001; Fig. 3D) e RApatients (P<0, 0001; Fig. 3F).E, a freqüência de CD64-expressingCD14++CD16− monócitos foi significantlyelevated comparado com CD64-expressingCD14++CD16+ monócitos em doentes com ar(P<0.0001; Fig. 3F), mas não foram encontradas diferenças em HV (P=0, 1389; Fig. 3D). Como mostrado na Fig. 3E e G, a expressão de CD64 onCD14++CD16− monócitos andCD14++CD16+ monócitos foram significantlyelevated comparado com CD14+CD16++ monócitos inboth RA pacientes (P<0.0001) e HV (P<0.0001). Além disso, weinvestigou a correlação entre a expressão de subconjuntos de cd64 onmonócitos e as proporções de cada subconjunto de monócitos. Datashowed that the proportion of CD14++CD16-monocytes negatively correlated with the expression of CD64 onCD14++CD16− monocytes (r=0.4541, P=0.0002;Fig. 3H), enquanto que a proporção de CD14++CD16+ monócitos positivamente correlacionada com a expressão de CD64 em CD14++CD16+monócitos em doentes com ar (r=0, 4352, P=0, 0032; Fig. 3I). Mas não foi observada correlação óbvia entre a expressão dos monócitos cd64 onCD14+CD16++ e as proporções dos monócitos CD14+CD16++ (r=0.1910, P=0.2140;Fig. 3J). Não foi observada qualquer correlação óbvia entre a expressão de CD64 nos subconjuntos monocitários e a proposição de cada subconjunto monocitário em HV (dados não apresentados).

a expressão do CD64 em subsetscorrelatos monocitários com marcadores inflamatórios

os doentes com ar têm frequentemente níveis elevados de marcadores inflamatórios. Para determinar a relação entre theexpression de CD64 em monócitos subconjuntos e marcadores inflamatórios,marcadores inflamatórios, tais como VHS, PCR, glóbulos brancos (WBC),contagem de neutrófilos, a porcentagem de neutrófilos, IgG, C3 e C4, weredetermined e analisados para o seu relacionamento com o expressionof CD64 no CD14++CD16− monócitos CD14++CD16+ monócitos andCD14+CD16++ monócitos em pacientes com ar.A expressão do CD64 nos CD14++CD16−monócitos correlacionou-se positivamente com a ESR e CRP em doentes com ar(r=0, 4853, P=0, 0013, Fig. 4A; r=0, 4484, P=0, 0061, Fig. 4B), a expressão do CD64 no CD14++CD16 + monocytespositivamente correlacionada com a RPE e a PCR em doentes com ar (r0.5128,P=0, 0006, Fig. 4c; r=0,4721, P=0, 0036, Fig. 4D), the expression of CD64 on CD14+CD16++ monocytes positivelycorrelated with ESR(r=0.3336, P=0.0330, Fig. 4E), enquanto que a expressão dos monócitos CD64 onCD14+CD16++ não se correlacionava com o CRP (r=0.1356, P=0. 4297, Fig. 4F).No entanto, não foi encontrada nenhuma relação óbvia entre a expressãode CD64 em CD14++CD16− monócitos,CD14+CD16++ monócitos,CD14++CD16+ monócitos e WBC, neutrófilos, a percentagem de neutrófilos, IgG, C3, C4 (dados não apresentados).

a expressão do CD64 em subsetscorrelatos monocitários com marcadores de resposta auto-imune

os anticorpos de marcas de ar, tais como RF e ACPA,foram determinados e analisados pela sua correlação com a expressão do CD64 em subconjuntos monocitários. Como mostrado na Fig. 5, a expressão dos CD64 onCD14++CD16− monócitos e CD14++CD16 + monócitos foi significativamente aumentada em doentes com ACPA e RF positivos respectivamente(P = 0, 0460, Fig. 5A; P=0, 0035, Fig. 5. B; P=0. 0416, Fig. 5C; P=0, 0042, Fig. 5D). No entanto, nenhuma relação óbvia foi encontrada entre a expressão de monócitos CD64 onCD14+CD16++ e ACPA, RF (P=0.6718,Fig. 5e; P=0, 8128, Fig. 5F).a expressão do CD64 nos subconjuntos monocitários está relacionada com a actividade da doença de RA

os dados acima mencionados indicaram que a expressão do cd64 nos subconjuntos monocitários estava correlacionada com marcadores deinflamação e de resposta auto-imune. Assim, foi investigada a correlação entre a expressão do CD64 nos subconjuntos monócitos e a actividade da doença. Os dados mostraram que tanto a expressão de CD64 onCD14++CD16− monócitos andCD14++CD16+ monócitos foram positivelycorrelated com o DAS28 pontuação (r=0.3506, P=0.0212; r=0.3208,P=0.0360) (Fig. 6A e B), enquanto a expressão do CD64 no CD14+CD16++ monocytes não se correlacionou com a pontuação DAS28 (r=0, 2587, P=0, 0938; Fig. 6C).subsequentemente, comparámos a expressão CD64 nos subconjuntos de monócitos entre doentes com início de novo e re-visitingRA. Os dados mostraram que a expressão do CD64 nos monócitos subetestende a ser elevada em doentes com ar de início novo, mas não foi atingida uma diferença significativa (P>0, 0500; Fig. 6D).entre as três citoquinas inflamatórias séricas, os níveis de IL-6 e IL-8 foram significativamente mais elevados em doentes com ar thanin HV (P=0, 0011, Fig. 7A; P=0, 0387, Fig. 7B), não foi observada diferença significativa nos níveis de IL-10 entre doentes com ar e HV(P=0, 8994; Fig. 7C). Para determinewhether aumento dos níveis de CD64 em monócitos subconjuntos desempenhar um papel na secreção dos níveis séricos de citocinas (IL-6 e IL-8), os pacientes RA weredivided em dois grupos de acordo com sua CD64 níveis (média ofMFI) em monócitos subconjuntos: RA alta(CD64 onCD14++CD16− >39.32, CD64 onCD14++CD16+ >43.19, CD64 onCD14+CD16++ >25.87) e RAlow(CD64 no CD14++CD16− <39.32,CD64 no CD14++CD16+ <43.19, CD64 onCD14+CD16++ <25.87). Os doentes com níveis elevados de CD64 em CD14++CD16+ monocytesexibiram níveis significativamente mais elevados de IL-6 em comparação com RApatients com níveis baixos de CD64 onCD14++CD16+ monócitos (P=0, 0131; Fig. 7D). Não foi observada diferença significativa nos níveis de IL-6 entre doentes com ar com níveis elevados de CD64 em monócitos CD14++CD16− orCD14+CD16++ e níveis baixos de monócitos CD64ON CD14++CD16− orCD14+CD16++ (P>0,05; Fig. 7D). E, não foi observada diferença significativa nos níveis de IL-8 entre doentes com ar com níveis elevados de CD64 em cada subconjunto de monócitos e baixos níveis de CD64 em cada subconjunto de monócitos (P >0, 05; Fig.7E). Estes resultados indicam que o aumento dos níveis de cd64 onCD14++CD16+ monócitos em doentes com ar está associado a um aumento da secreção de IL-6.

discussão

os monócitos são uma população de células heterogéneas composta de monócitos clássicos(CD14++CD16−), monócitos intermédios(CD14++CD16+) e monócitos Não clássicos(CD14+CD16++). Os três subconjuntos de monocytes têm diferentes funções. O subconjunto clássico é rapidamente recrutado para os locais de inflamação e parece agir como células necrófagocíticas e reguladores de inflamação (22,23). Os monócitos intermediários desempenham um papel pró-inflamatório, sendo aumentados no sangue de doentes com inflamação aguda (24, 25). Os monócitos monocíticos são muitas vezes referidos como patrollingmonócitos (26). Pesquisas anteriores relataram que os monócitos desempenham um papel importante na progressão da ACR. O início e a gravidade da AR podem também dever-se à sazonalidade dos subconjuntos monocitários.

embora tenha sido notificado um aumento dos monócitos CD16+ inCD14++e uma diminuição dos monócitos CD16 do inCD14++em doentes com RAhave, o aumento dos monócitos inCD14+CD16++ permaneceu controverso(27,28). De acordo com o relatóriode vataxia Lacerte (28), Este estudo demonstra que os monócitos CD14++CD16+ e CD16++ circulantes estão aumentados, enquanto que os monócitos CD14++são diminuídos em doentes com ar. As razões para estes resultados devem-se provavelmente a diferenças na duração da doença e no tratamento contínuo.

Uma avaliação da expressão de thecharacteristic marcadores fenotípicos CD40, CD64, CD163, CD206, HLA-DR,CD80 e CD86 ajudou a caracterizar ainda mais o monócitos responsein pacientes com ar. De acordo com os resultados de outras pesquisas (16,29), descobrimos que a expressão de monócitos CD64on foi significativamente elevada em pacientes com ar em comparação com HV, sem alterações de outros marcadores entre pacientes com ar e HV.O aumento da expressão do CD64 nos monócitos em doentes com ar activo pode sugerir a progressão da doença (16), podendo também reflectir a activação dos monócitos. Embora tenha sido notificado um aumento de CD64 em subconjuntos de monócitos em doentes com ar (30), a possibilidade de correlação entre a expressão de CD64 em cada subconjunto de monócitos e a doença em doentes com ar ainda não foi investigada. Ourresults suporte observações anteriores (30) e mostram que a expressão de CD64 onCD14++CD16− monócitos andCD14++CD16+ monócitos foram significantlyelevated comparado com CD14+CD16++ monócitos inRA pacientes, e a expressão de CD64 onCD14++CD16− monócitos andCD14++CD16+ monócitos foram positivelycorrelated com o DAS28 pontuação.pouco se sabe sobre a possibilidade de correlação entre a expressão de CD64 em cada subconjunto de monócitos e a proporção de cada subconjunto de monócitos em doentes com ar. Wefound que a proporção de CD14++CD16+monócitos positivamente correlacionada com a expressão de CD64 onCD14++CD16+ monócitos em doentes com ar, whereasthe proporção de CD14++CD16− monocytesnegatively correlacionada com a expressão de CD64 onCD14++CD16− monócitos. As razões para theresults são, provavelmente devido ao facto de que a proporção ofintermediate monócitos positivamente correlacionada com o diseaseactivity de RA, enquanto a proporção de clássicos monocytesnegatively correlacionadas (27) e ourresults mostrou que a expressão de CD64 onCD14++CD16− monócitos andCD14++CD16+ monócitos foram positivelycorrelated com o DAS28 pontuação.

é bem conhecido que RA é uma doença autoimune provocada pela produção de auto-anticorpos incluindo RF,ACPA e resposta auto-imune é uma espécie de inflamação crónica contra antigénios auto-imunes. Neste estudo,os marcadores inflamatórios, DAS28, os anticorpos hallmark de ar incluindo RF e ACPA foram primeiramente determinados e analisados para a sua relação com a expressão de CD64 em subconjuntos monocitários. Nossos resultados mostraram que a expressão de CD64 em CD14++CD16− andCD14++CD16+ monócitos foram positivamente relacionados com ESR, CRP e DAS28, enquanto a expressão de CD64 onCD14+CD16++ monócitos não correlacionou com CRP e DAS28. Além disso,descobrimos que a expressão de CD64 onCD14++CD16− monócitos e CD14++CD16+ monócitos foram significativamente aumentadas em pacientes com RF positivo e ACPA, respectivamente, enquanto que não foi encontrada nenhuma relação óbvia entre a expressão de cdd64 em CD14++CD16+ monócitos e RF, ACPA.Este pode ser que (1)CD14++CD16− monócitos andCD14++CD16+ monócitos parece agir asregulators de inflamação, whereasCD14+CD16++ monócitos muitas vezes referida aspatrolling monócitos (22-26); (2)CD64 é uma alta afinidade com a ativação de receptores que podem se ligar IgG andCRP e estimular processos inflamatórios (16,31,32).

de acordo com o estudo anterior (27), mostrámos aqui que os níveis basais de IL-6 andIL-8 foram significativamente mais elevados em doentes com ar thanin HV. Além disso, observámos que os doentes com ar com elevados níveis de CD64 nos monócitos CD14++CD16+ apresentavam níveis significativamente mais elevados de IL-6 em comparação com os doentes com ar com baixos níveis de CD64 nos monócitos CD14++CD16+. Estes resultados sugeriram que os níveis de CD64 onCD14++CD16+ monócitos estão de facto ligados à criação de elevadas concentrações de citoquinas pró-inflamatórias.no entanto, existem algumas limitações no presente estudo. Em primeiro lugar, o tamanho relativamente pequeno da amostra, especialmente o exemplo de novo aparecimento de ar; estes dados podem ser confirmados em estudos de grande escala. Em segundo lugar, não demonstrámos que cada subconjunto de monócitos está directamente associado a citocinas inflamatórias em RA invitro. Em terceiro lugar, nenhum estudo de função e experimentos sobre o mecanismo do CD64 foram feitos neste estudo. Os mecanismos molecularmanismos subjacentes às funções CD64 na RA exigem ainda uma investigação mais aprofundada.

Nas conclusões, os resultados apresentados neste studydemonstrate que o sangue monócitos subconjuntos isoladas de pacientes withRA têm altos níveis de CD64 e os níveis de CD64 onCD14++CD16− andCD14++CD16+ monócitos se correlaciona com thedisease atividade de RA. Além disso, os níveis de CD64 onCD14++CD16+ monócitos estão ligados ao alto nível de secreção de citoquinas pró-inflamatórias.

agradecimentos

os autores gostariam de reconhecer a ajuda de Dr Rui Wu do Departamento de Reumatologia, o primeiro Hospital Afiliado da Universidade de Nanchang, Nanchang, Jiangxi, China.

Financiamento

O presente estudo foi apoiado pelo NationalNatural Fundação de Ciência da China (grant não. 81360459), JiangxiProvincial de Ciências Naturais da Fundação da China (grant, nº.20151BAB215031 e 20171BAB205113), a Ciência e a TechnologyProject de Saúde e Planejamento Familiar da Comissão de JiangxiProvince da China (grant não. 20165094), a Ciência e a TechnologyPlan Projeto do Departamento de Educação da Província de Jiangxi (grantno. GJ170008) e a Fundação para jovens cientistas de renome da província de Jiangxi da China (subvenção n. ° 20171BCB23087).os conjuntos de dados utilizados e / ou analisados durante o estudo em curso estão disponíveis A pedido do autor correspondente, mediante pedido razoável.

as contribuições dos autores

QL participou na concepção do estudo, realizou análises estatísticas e redigiu o manuscrito. A PCX participou na concepção do estudo e ajudou a rever o manuscrito. XLperformed flow cytometry analysis and drafted the manuscript. ZDperformed statistical analyses and drafted the manuscript. Cqperformed data acquisition of markers of autoimune response, performed statistical analyses and drafted the manuscript. A RGScarried out data acquisition of markets of inflammation, performedstatistical analyses and drafted the manuscript. A JQX realizou a aquisição de dados sobre a actividade e gravidade da doença, realizou análises estatísticas e redigiu o manuscrito. A YG realizou osexperimentos sobre a expressão das citocinas e redigiu o manuscrito. ZKH e JML conceberam o estudo, participaram de sua concepção e coordenação, e ajudaram a redigir o manuscrito. Todos os autores leram e aprovaram o manuscrito final.o estudo foi aprovado pelo Comité de Ética do Primeiro Hospital filiado da Universidade de Nanchang (019) e realizado em conformidade com a Declaração de Helsínquia. Foi obtido o consentimento escrito de todos os participantes antes de entrarem no estudo.autorização do doente para publicação Não aplicável.

interesses concorrentes

os autores declaram que não têm interesses concorrentes.

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