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Un signe numérique (#) est utilisé avec cette entrée en raison de la preuve qu’une forme de malformations caverneuses cérébrales (CCM1) est causée par une mutation hétérozygote du gène KRIT1 (604214) sur le chromosome 7q21.

Les angiomes caverneux cérébraux sont des malformations vasculaires relativement rares pouvant impliquer n’importe quelle partie du système nerveux central. Les angiomes caverneux cérébraux sont à distinguer des malformations artérioveineuses cérébrales (106070, 108010). Les MCC sont veineux et ne sont pas démontrables par artériographie; ils sont donc appelés silencieux angiographiquement.

Les hémangiomes capillaires (602089) sont classés comme distincts des malformations vasculaires en ce sens que les hémangiomes sont des lésions bénignes et hautement prolifératives impliquant une croissance localisée aberrante de l’endothélium capillaire. Les hémangiomes se développent peu de temps après la naissance. En revanche, les malformations vasculaires sont présentes dès la naissance, ont tendance à croître avec l’individu, ne régressent pas et montrent des taux normaux de renouvellement des cellules endothéliales (Mulliken et Young, 1988).

L’hétérogénéité génétique de CCM

CCM2(603284) est causée par une mutation du gène CCM2/malcavernine (607929), et CCM3 (603285) est causée par une mutation du gène PDCD10 (609118).

Des preuves suggèrent qu’un mécanisme à 2 coups impliquant des mutations germinales bialléliques et somatiques est responsable de la pathogenèse du CCM1; voir les sections PATHOGENÈSE et GÉNÉTIQUE MOLÉCULAIRE.

Certains MCC sont cliniquement silencieux, tandis que d’autres provoquent des convulsions, une hémorragie ou un déficit neurologique focal. L’identification de ces lésions est importante car l’ablation chirurgicale de nombreuses lésions est relativement facile. L’imagerie par résonance magnétique (IRM) remplace la tomographie axiale informatisée comme modalité de diagnostic de choix. Bicknell et coll. (1978) ont trouvé 3 rapports d’incidence familiale de CCM et en ont ajouté 2 d’après leur propre expérience. Dans 1 famille, une femme, 2 de ses fils et 1 des fils de son fils ont été touchés; dans la deuxième famille, une femme et sa fille ont été touchées. Les générations successives ont été touchées dans les familles rapportées par Michael et Levin (1936), Kidd et Cumings (1947) et Clark (1970). Michael et Levin (1936) ont décrit une famille suédoise dans laquelle une mère, ses 2 frères et ses 3 filles avaient plusieurs « télangiectases » du cerveau, qui étaient probablement des angiomes caverneux. Des convulsions et des crises de migraine ont été observées. L’autopsie dans un cas a démontré une calcification dans les lésions vasculaires du cerveau. Clark (1970) a décrit un angiome caverneux du cerveau chez un homme décédé en 1945 à l’âge de 27 ans et chez sa fille décédée en 1969 à l’âge de 28 ans.

Hayman et coll. (1982) ont examiné 43 parents dans 1 famille par tomodensitométrie crânienne (TCC) et ont trouvé 15 atteints d’angiomes vasculaires cérébraux. L’angiographie n’a pas permis de détecter les lésions chez 5 patients présentant un TCC positif. L’expression était variable et chez 2 individus, chacun étant le parent d’une progéniture affectée, le TCC était normal. L’angiome caverneux familial doit être inclus dans le diagnostic différentiel de tout jeune présentant une déficience cérébrovasculaire, des convulsions, des calcifications intracrâniennes ou une hémorragie. Gorlin (1985) a signalé une famille de 3 générations largement touchée.

Michels et coll. (1985) ont déclaré que 19 familles avec 77 personnes atteintes d’angiomes caverneux du système nerveux central et de la rétine ont été décrites. Ils ont décrit une famille de 3 générations établie par un garçon de 8 ans avec des convulsions et 2 lésions inexpliquées par tomodensitométrie et IRM. Sa mère a présenté un an plus tard une crise et des lésions cérébrales similaires. L’angiographie et l’examen de la vue étaient normaux. Le grand-père asymptomatique avait 5 lésions intracrâniennes à l’IRM.

Mason et coll. (1988) ont décrit des angiomes caverneux chez 10 des 22 membres d’une grande famille hispanique. Les auteurs ont fait remarquer que 2 familles avaient déjà été signalées par eux (Bicknell et al., 1978), la famille rapportée par Hayman et al. (1982), et 5 des 6 familles rapportées dans le résumé de Rigamonti et al. (1987) étaient également hispaniques.

Dobyns et al. (1987) ont décrit une famille dans laquelle 4 personnes de 3 générations présentaient de multiples malformations caverneuses (« angiomes ») du SNC et / ou de la rétine. Ils ont trouvé des rapports de 16 autres familles contenant un total de 50 cas. En excluant les probands, 68% des patients étaient symptomatiques. Les lésions vasculaires cutanées étaient une manifestation incohérente. Ils ont recommandé que tout patient présentant une malformation vasculaire, en particulier une malformation caverneuse du cerveau, de la moelle épinière ou de la rétine, soit évalué pour la possibilité de ce syndrome, qu’ils ont appelé « malformations caverneuses familiales du SNC et de la rétine » (FCMCR). Les auteurs ont également suggéré que tous les parents au premier degré devraient subir une évaluation complète si de multiples malformations vasculaires sont détectées chez le patient index ou si les antécédents familiaux sont évocateurs en raison de convulsions, de lésions vasculaires cutanées, d’une hémorragie intracrânienne reconnue ou d’une mort subite inexpliquée. Le diagnostic présymptomatique chez les parents affectés permettrait un conseil génétique et une surveillance étroite pour permettre un traitement rapide en cas de symptômes. Dobyns et coll. (1987) ont conclu qu’il existe un deuxième groupe de patients présentant des lésions cutanées multiples et des lésions incohérentes du SNC appelées angiomes neurocutanés héréditaires (106070). Les lésions vasculaires de ce groupe étaient toujours des malformations artérioveineuses et étaient souvent situées dans la moelle épinière.

Rigamonti et coll. (1988) ont examiné l’occurrence familiale, présentant des signes et des symptômes et des caractéristiques radiographiques du trouble chez 24 patients présentant des malformations caverneuses cérébrales vérifiées histologiquement. Onze patients n’avaient aucune preuve d’un trait héréditaire et avaient des antécédents familiaux négatifs. Les 13 autres patients étaient membres de 6 familles américano-mexicaines sans lien de parenté. Parmi les 64 parents du premier et du deuxième degré, 11% ont eu des crises. L’IRM a été réalisée chez 16 parents (dont 5 asymptomatiques); 14 études ont montré des malformations caverneuses et 11 études ont identifié des lésions multiples. L’IRM était beaucoup plus précise pour détecter ces lésions que la tomodensitométrie ou l’angiographie. Rigamonti et coll. (1988) ont conclu qu’une forme familiale de ce trouble est particulièrement fréquente chez les Américano-mexicains. Bicknell (1989) a décrit un angiome caverneux du tronc cérébral chez une femme hispanique de 23 ans dont la mère était décédée d’une hémorragie cérébrale. Après avoir déménagé à Baltimore du sud-ouest des États-Unis, Rigamonti (1993) a conclu qu’il n’y avait pas une fréquence inhabituelle du trouble chez les Américano-mexicains. Il a souligné que les angiomes caverneux ne sont pas des malformations artérioveineuses; ils représentent un nid d’abeilles de veines. Ils ne sont pas démontrés par artériographie et ont donc été appelés silencieux angiographiquement. L’épilepsie est le symptôme le plus fréquent; des saignements surviennent dans certains cas.

Steichen-Gersdorf et coll. (1992) ont signalé une famille dans laquelle des angiomes caverneux du cerveau ont été documentés chez 6 individus dans 5 fraternités de 4 générations d’une famille. Deux frères de la troisième génération étaient asymptomatiques mais ont montré des changements à l’IRM. Remplissage – Katz et al. (1989, 1992) ont décrit une famille d’angiomatose caverneuse dans laquelle 2 membres présentaient des défauts transversaux terminaux au niveau de l’avant-bras. Plusieurs membres de la famille avaient eu des saignements épisodiques d’angiomes caverneux du système nerveux central. Deux avaient eu des angiomes caverneux rétiniens, 1 angiome hépatique et 2 angiomes caverneux des tissus mous; les angiomes cutanés étaient fréquents. Des études de l’avant-bras chez 1 des personnes touchées ont montré une terminaison abrupte distale du radius normal et de la tête cubitale et des vaisseaux sanguins apparemment normaux. Remplissage – Katz et al. (1989, 1992) ont suggéré qu’une perturbation vasculaire aiguë en est la cause et que cela est lié au défaut fondamental de l’angiomatose caverneuse familiale. Corboy et Galetta (1989) ont décrit une famille dans laquelle le proband souffrait depuis 9 ans d’un « syndrome chiasmal aigu récurrent », diagnostiqué au début comme une névrite rétrobulbaire.

Dellemijn et Vanneste (1993) ont étudié 20 parents d’une femme de 23 ans souffrant d’angiomatose caverneuse du système nerveux central. Les études ont révélé que 4 patients supplémentaires présentaient un angiome caverneux symptomatique et 1 un angiome caverneux asymptomatique. La base des symptômes neurologiques n’avait pas été identifiée auparavant chez les patients symptomatiques. Le modèle de pedigree était compatible avec l’héritage autosomique dominant.

La tomodensitométrie et l’IRM ont conduit à une réévaluation de l’incidence de l’angiome caverneux du cerveau, y compris de son occurrence familiale. Drigo et coll. (1994) ont décrit une famille italienne avec de multiples angiomes caverneux du cerveau, parfois en association avec des angiomes hépatiques, chez 10 membres de 4 générations. Aucun symptôme neurologique n’a été détecté chez les sujets des 2 premières générations, mais des symptômes ont été détectés à l’âge adulte chez les membres de la troisième génération; 2 membres de la quatrième génération ont fait l’objet d’une observation médicale à l’âge de 2,5 ans. Les symptômes comprenaient des crises d’épilepsie partielles qui se généralisaient parfois plus tard et étaient généralement contrôlées de manière adéquate par le traitement. Aucun des patients n’était atteint d’un retard mental ou d’une restriction dans la vie quotidienne. En raison d’une hépatomégalie symptomatique et de la découverte post-mortem d’angiomes hépatiques et cérébraux multiples chez un membre de la première génération, une échographie hépatique a été réalisée chez tous les membres de la famille avec détection d’angiomes hépatiques chez les membres de la deuxième et de la troisième génération. Un angiome rétinien a été détecté chez 1 patient.

Labauge et coll. (1998) ont établi les caractéristiques cliniques et génétiques des angiomes caverneux héréditaires dans une série de 57 familles françaises. Les recherches en neuroimagerie ont confirmé la fréquence élevée des lésions multiples dans les angiomes caverneux héréditaires. Il a également montré une corrélation entre le nombre de lésions et l’âge du patient, suggérant un caractère dynamique des lésions.

Parmi 202 porteurs de la mutation KRIT1 de 64 familles, Denier et al. (2004) ont constaté que 126 avaient une MCC et que 76 étaient sans symptômes. L’âge moyen au début clinique était de 29,7 ans, 55% des patients présentant des crises généralisées et / ou partielles et 32% des hémorragies cérébrales. Le nombre de lésions était en moyenne de 4,9 en IRM pondérée T2 et de 19,8 en IRM à écho gradient. Seuls 5 porteurs de mutations asymptomatiques n’avaient pas de lésions détectables par IRM pondérée T2 et IRM à écho de gradient. Denier et coll. (2004) ont constaté que près de la moitié des porteurs de mutation âgés de 50 ans ou plus étaient exempts de symptômes, démontrant une pénétrance incomplète clinique et radiologique de la maladie.

Waters et coll. (2005) ont signalé un patient avec une MCC familiale 1 et des antécédents de MCC multiples, y compris une MCC cérébelleuse gauche aiguë hémorragique qui a été réséquée. Il avait également une lésion cutanée angiomateuse. Le patient présentait un début aigu de faiblesse et d’engourdissement bilatéraux des membres inférieurs et une incapacité à uriner pendant 36 heures. L’IRM spinale a montré une masse intramédullaire aux niveaux T11 à T12, compatible avec un angiome caverneux et un hématome. La résection chirurgicale a réussi. Waters et coll. (2005) ont souligné que les patients atteints de MCC multiples ont tendance à présenter principalement des lésions intracérébrales, mais que des malformations peuvent survenir tout au long de la neuroaxie, y compris la moelle épinière.

Dans une comparaison des caractéristiques cliniques entre les porteurs de mutations de 86 familles avec CCM1 et de 25 familles avec CCM2, Denier et al. (2006) ont observé que le nombre de lésions cérébrales à séquence gradient-écho augmentait plus rapidement avec l’âge chez les patients atteints de CCM1 que chez ceux atteints de CCM2.

Battistini et al. (2007) ont signalé 5 familles italiennes non apparentées avec CCM1. L’âge moyen au début des symptômes était de 15,9 ans (entre 4 et 36 ans). Les symptômes les plus courants étaient les convulsions (67%), les céphalées récurrentes (20%) et les hémorragies cérébrales (13 %). L’analyse génétique a permis d’identifier 5 mutations hétérozygotes différentes de KRIT1 (voir, par exemple, 604214.0009). Les familles comprenaient 33 porteurs de mutation, dont 57,6% n’avaient aucun symptôme. L’IRM cérébrale a révélé des lésions chez 82,3 % des porteurs de mutations sans symptômes.

Atteinte cutanée

Norwood et Everett (1964) ont rapporté le cas d’une femme noire de 21 ans qui, pendant la grossesse, a développé de gros hémangiomes à de nombreux sites, tels que le lobe de l’oreille et l’aisselle, et une insuffisance cardiaque en conséquence. Après l’accouchement, les hémangiomes se sont rapidement calmés. La mère de la patiente et son fils de 6 ans présentaient des hémangiomes maculaires du visage et du tronc et son frère présentait un syndrome classique de Klippel-Trenaunay-Weber (149000) du membre inférieur droit. Beers et Clark (1942) ont décrit une famille avec des hémangiomes cutanés dont la taille varie d’un millimètre à plusieurs centimètres de diamètre, chez 12 personnes en 3 générations. Metatarsus atavicus (deuxième orteil plus long que le premier orteil, voir 189200) était un trait dominant indépendant dans cette famille.

Keret et coll. (1990) ont décrit un mâle de 18 ans présentant un hémangiome caverneux scrotal gauche. Des hémangiomes cutanés ont été trouvés chez 34 parents (21 mâles et 13 femelles). Seul le proband avait une lésion génitale. La différenciation de l’hémangiome scrotal de la varicocèle a été discutée.

Les malformations capillaires-veineuses cutanées hyperkératotiques (HCCVM) sont des lésions de forme irrégulière de couleur cramoisie, dont la taille peut atteindre plusieurs centimètres. Par microscopie optique, les lésions s’étendent à la fois dans le derme et l’hypoderme et sont composées de capillaires dilatés et de canaux veineux remplis de sang. L’épiderme sus-jacent est hyperkératotique. Il a été rapporté que les MCCV étaient associés à des malformations capillaires cérébrales (MCC) (Labauge et al., 1999; Ostlere et coll., 1996). Les malformations capillaires cérébrales ressemblent aux HCCVM en ce sens que les deux sont composées de capillaires anormaux et de vaisseaux de type veineux. Dans les familles où ces lésions coexistent, tous les membres qui ont des MCCC ont également des MCCc (Eerola et al., 2000).

Lehnhardt et al. (2005) ont constaté que l’IRM avec des séquences de gradient-écho pondérées en T2 était plus sensible que l’IRM de routine avec des séquences de spin-écho pondérées en T1 et en T2 pour déterminer le nombre de lésions et l’étendue de la maladie chez les membres affectés d’une famille de 3 générations avec CCM. Un patient avec une seule lésion lors d’une IRM de routine a montré une lésion supplémentaire uniquement sur des séquences de gradient-écho, et 2 patients ont montré une plus grande étendue de la maladie uniquement sur des séquences de gradient-écho.

Pour chacun des 3 gènes CCM, Pagenstecher et al. (2009) ont montré une perte localisée complète de l’expression de la protéine KRIT1 (604214), CCM2/malcavernine ou PDCD10 (609118) selon la mutation héréditaire respective. Les cellules endothéliales normales ou réactives caverneuses mais non adjacentes de porteurs de mutations germinales connus ont montré une négativité immunohistochimique uniquement pour la protéine CCM correspondante, mais colorées positivement pour les 2 autres protéines. Des études immunohistochimiques ont démontré un mosaïcisme des cellules endothéliales sous forme de vaisseaux néoangiogènes dans les cavernes d’un patient CCM1 et un endothélium cérébral normal d’un patient CCM2 coloré positivement pour KRIT1 et CCM2 / malcavernine, respectivement. Pagenstecher et coll. (2009) ont suggéré que l’absence totale de protéine CCM dans les cellules endothéliales affectées de porteurs de mutation germinale CCM soutient un mécanisme à 2 coups pour la formation de CCM.

Maddaluno et coll. (2013) ont démontré que la perturbation spécifique endothéliale du gène KRIT1 chez la souris induit une transition endothéliale-mésenchymateuse, ce qui contribue au développement de malformations vasculaires. La transition endothéliale-mésenchymateuse dans les cellules endothéliales ablées par KRIT1 est médiée par la régulation à la hausse de la protéine morphogénétique osseuse endogène-6 (BMP6; 112266) qui, à son tour, active le facteur de croissance transformant – bêta (TGF-bêta; 190180) et la voie de signalisation BMP. Les inhibiteurs de la voie TGF-bêta et BMP ont empêché la transition endothéliale-mésenchymateuse in vitro et in vivo et ont réduit le nombre et la taille des lésions vasculaires chez les souris déficientes en KRIT1. Ainsi, l’augmentation de la signalisation TGF-bêta et BMP, et la transition endothéliale-mésenchymateuse des cellules endothéliales KRIT1-nulles, sont des événements cruciaux dans l’apparition et la progression de la malformation caverneuse cérébrale.

En utilisant un modèle de souris néonatale de la maladie CCM, Zhou et al. (2016) ont montré que l’expression des gènes cibles MEKK3 (602539) Klf2 (602016) et Klf4 (602253), ainsi que l’activité de la protéase Rho et ADAMTS, sont augmentées dans les cellules endothéliales des lésions précoces de CCM. En revanche, Zhou et al. (2016) n’ont trouvé aucune preuve de transition endothéliale-mésenchymateuse ou d’augmentation de la signalisation SMAD (par exemple, 601595) ou Wnt (voir 164820) lors de la formation précoce de CCM. La perte spécifique endothéliale de Map3k3 (Mekk3), Klf2 ou Klf4 empêche nettement la formation de lésions, inverse l’augmentation de l’activité Rho et sauve la létalité. Conformément à ces résultats chez la souris, Zhou et al. (2016) ont montré que l’expression endothéliale de KLF2 et KLF4 est augmentée dans les lésions CCM familiales et sporadiques humaines, et qu’une mutation CCM2 humaine pathogène est normalement exprimée dans les cellules HEK293, lie KRIT1 et PDCD10 de manière comparable au type sauvage, mais abroge l’interaction MEKK3 sans affecter la formation du complexe CCM. Les auteurs ont conclu que leurs études ont identifié le gain de la signalisation MEKK3 et de la fonction KLF2 / 4 comme mécanismes causaux de la pathogenèse du CCM.

Tang et coll. (2017) ont identifié TLR4 (603030) et le microbiome intestinal comme des stimulants critiques de la formation de CCM. L’activation de TLR4 par des bactéries à gram négatif ou des lipopolysaccharides a accéléré la formation de CCM, et le blocage génétique ou pharmacologique de la signalisation de TLR4 a empêché la formation de CCM chez la souris. Les polymorphismes qui augmentent l’expression du gène TLR4 ou du gène codant pour son corécepteur CD14 (158120) ont été associés à des charges de lésion CCM plus élevées chez l’homme. Les souris exemptes de germes ont été protégées de la formation de CCM, et une seule cure d’antibiotiques a modifié de façon permanente la sensibilité au CCM chez les souris. Tang et coll. (2017) ont conclu que leurs études ont identifié des rôles inattendus pour le microbiome et la signalisation immunitaire innée dans la pathogenèse d’une maladie cérébrovasculaire, ainsi que des stratégies pour son traitement.

Utilisant l’analyse de liaison et un ensemble de polymorphismes répétés en tandem courts, Dubovsky et al. (1995) ont cartographié un gène responsable de malformations caverneuses cérébrales chez une grande famille hispanique au 7q11-q22. Le score lod maximal par paire de 4,2 a été obtenu à une recombinaison nulle avec un marqueur au locus D7S804. Scores Lod supérieurs à 3.0 ont été obtenus avec 4 marqueurs supplémentaires étroitement liés au D7S804. Un haplotype du chromosome 7q de 33 cM sur la carte moyenne par sexe a été partagé par tous les individus affectés, indiquant que le gène se situe entre D7S502 et D7S479. En utilisant une approche de liaison dans 2 genres de malformations caverneuses étendues, Gunel et al. (1995) ont également lié les malformations caverneuses au 7q, plus précisément au 7q11.2-q21. L’analyse de liaison multipoint a donné un score lod maximal de 6,88 avec une recombinaison nulle avec D7S669 et a localisé le gène dans une région de 7 cM dans l’intervalle entre ELN (130160) et D7S802. Ce gène est symbolisé CCM1 pour ‘malformations caverneuses cérébrales-1.’

Marchuk et coll. (1995) ont également cartographié le gène CCM1 au 7q proximal par des méthodes de liaison. Dans 2 familles, 1 d’origine italo-américaine et 1 d’origine américano-mexicaine, ils ont trouvé un score lod maximal combiné de 3,92 à thêta = 0,0 pour le marqueur D7S479. L’analyse de l’haplotype a placé le locus entre D7S502 proximalement et D7S515 distalement, un intervalle d’environ 41 cM. La localisation chromosomique distingue ce trouble du syndrome de malformation vasculaire autosomique dominante (VMCM; 600195) dans lequel les lésions sont principalement cutanées; VMCM est due à une mutation d’un gène qui correspond à 9p21. Johnson et coll. (1995) ont affiné l’attribution des locus CCM1 à un intervalle de 4 cm entre crochets par D7S2410 et D7S689.

Gunel et coll. (1996) ont constaté que 47 membres affectés de 14 familles hispaniques américaines partageaient des allèles identiques pour jusqu’à 15 marqueurs liés au gène CCM1 dans un court segment du 7q proximal. Dix patients présentant des cas sporadiques partageaient également ces mêmes allèles, indiquant qu’ils avaient eux aussi hérité de la même mutation. Trente-trois porteurs asymptomatiques du gène de la maladie ont été identifiés, démontrant la variabilité et la dépendance à l’âge du développement des symptômes et expliquant l’apparition de cas apparemment sporadiques. Gunel et coll. (1996) ont conclu que pratiquement tous les cas de malformation caverneuse familiale et sporadique chez les Hispaniques américains d’origine mexicaine sont dus à l’héritage de la même mutation d’un ancêtre commun.

Hétérogénéité génétique

Craig et al. (1998) ont fait état d’une analyse du lien entre 20 familles caucasiennes non hispaniques et la MCC familiale. Les analyses ont montré un lien avec 2 loci autres que CCM1: CCM2 (603284) à 7p15-p13 et CCM3 (603285) à 3q25.2-q27. L’analyse multicocus a donné un score lod maximal de 14,11, avec 40% des kindreds liés au CCM1, 20% liés au CCM2 et 40% liés au CCM3, avec des preuves très significatives de lien à 3 loci. Le lien avec ces 3 loci pourrait expliquer l’héritage de CCM dans tous les genres étudiés. La pénétrance de la maladie symptomatique chez les porteurs de gènes apparents pour les genres liés à CCM1, CCM2 et CCM3 était de 88 %, 100 % et 63 %, respectivement. Ces différences ne s’expliquaient pas par les différences d’âge ou de sexe des porteurs de gènes parmi les familles, et aucun des porteurs de gènes asymptomatiques dans cette analyse n’était âgé de moins de 20 ans.

Laberge et coll. (1999) ont effectué une analyse de liaison génétique sur 36 familles françaises de CCM1 à l’aide de 8 marqueurs microsatellites cartographiés dans l’intervalle CCM1. L’analyse des mélanges a montré que 65 % de ces familles étaient liées au locus CCM1. L’analyse de l’haplotype des familles liées au CCM1 n’a montré aucune preuve d’un fort effet fondateur.

Dans 12 des 20 pedigrees atteints de malformations caverneuses cérébrales, Laberge-Le Couteulx et al. (1999) ont identifié des mutations du gène CCM1 (voir, par exemple, 604214.0001) qui se sont séparées du phénotype affecté. Ils ont suggéré que les mutations du gène CCM1 pourraient entraîner un effet négatif dominant ou une perte de fonction; ils ont favorisé la deuxième hypothèse. Les formes sporadiques d’angiomes caverneux se manifestent par des lésions uniques et les formes familiales par des lésions multiples, ce qui évoque un mécanisme à double coup de Knudson et serait compatible avec la nécessité d’une perte complète de la fonction CCM1 pour l’apparition d’angiomes caverneux. Toutes les mutations qu’ils ont rapportées prédisaient des protéines CCM1 tronquées complètement ou partiellement dépourvues de la région supposée d’interaction RAP1A.

Sahoo et coll. (1999) ont observé que 7 mutations différentes de KRIT1 avaient été identifiées dans 23 familles distinctes de CCM1. Dans 16 des 21 familles américano-mexicaines avec CCM1 analysées, Sahoo et al. (1999) ont identifié la même mutation non-sens (Q248X; 604214.0004).

Dans 1 famille dans laquelle 2 des 4 membres atteints de MCC présentaient également des malformations capillaires-veineuses cutanées hyperkératotiques, Eerola et al. (2000) ont trouvé une délétion de 1 paire de base dans le gène KRIT1 (604214.0005). Une autre nouvelle mutation de ce gène (604214.0006) a été trouvée dans une famille avec CCM uniquement.

Sahoo et coll. (2001) ont identifié plusieurs nouvelles mutations à décalage de cadre dans le gène KRIT1 chez des patients atteints de CCM1.

Dans une famille où 5 individus présentaient des angiomes caverneux rétiniens et cérébraux, Laberge-Le Couteulx et al. (2002) ont identifié une mutation hétérozygote dans le gène KRIT1/CCM1 (604214.0010).

Dans 29 familles et 5 cas sporadiques avec CCM, Davenport et al. (2001) ont identifié 10 nouvelles mutations et 1 mutation précédemment décrite dans le gène KRIT1 (voir, par exemple, 604214.0008). La fréquence élevée des mutations de perte de fonction suggérait la perte d’un mécanisme suppresseur de tumeur. Dans une étude de suivi, Verlaan et al. (2002) ont rapporté 7 nouvelles mutations supplémentaires et 1 mutation précédemment décrite dans le gène KRIT1 dans des familles avec CCM. En combinaison avec l’étude précédente, Verlaan et al. (2002) ont constaté qu’environ 47 % des familles de MCC sont porteuses de mutations KRIT1. Les auteurs ont noté que la majorité des mutations du gène KRIT1 entraînaient une altération substantielle du produit du gène, soutenant un mécanisme de perte de fonction compatible avec un gène suppresseur de tumeur.

Cave-Riant et al. (2002) ont examiné le gène KRIT1 dans 121 probands CCM non apparentés ayant au moins 1 parent affecté et / ou présentant des lésions multiples par IRM cérébrale. Cinquante-deux individus (43%) ont montré une mutation KRIT1, et 42 mutations distinctes ont été identifiées, qui ont toutes été prédites pour entraîner des codons d’arrêt prématurés. Cave-Riant et al. (2002) ont conclu que le mécanisme sous-jacent de la CCM pourrait être la désintégration de l’ARNm de KRIT1 en raison de la présence de codons d’arrêt prématurés et de l’haploinsuffisance de KRIT1.

Verlaan et coll. (2004) ont identifié une mutation pathogène du gène KRIT1 chez 4 (29%) des 14 patients non apparentés atteints de MCC sporadique et de malformations multiples. Aucun des 21 patients non apparentés avec une seule malformation n’avait de mutation KRIT1. Verlaan et coll. (2004) ont conclu que l’analyse génétique est justifiée dans les cas sporadiques de MCC avec des malformations multiples. Chez 2 patients supplémentaires sur les 14 patients sporadiques de CCM rapportés par Verlaan et al. (2004), Felbor et coll. (2007) ont utilisé une amplification de sonde multiplex dépendante de la ligature pour détecter une duplication importante et une délétion importante, respectivement, au sein du gène KRIT1. Ainsi, 6 (42%) des 14 patients sporadiques présentaient une mutation KRIT1.

Revencu et Vikkula (2006) ont passé en revue les 3 formes génétiques de malformation caverneuse cérébrale familiale identifiées à cette époque et les preuves sur la fonction perturbée. Ils ont indiqué des travaux indiquant que les gènes 3 CCM sont exprimés dans les neurones plutôt que dans les vaisseaux sanguins. L’interaction entre CCM1 et CCM2, qui était attendue sur la base de leur structure, avait été prouvée, suggérant une voie fonctionnelle commune.

Parmi 24 familles italiennes avec CCM, Liquori et al. (2008) ont identifié 5 délétions dans le gène CCM1, dont 1 délétion complète du gène.

Par des cycles répétés d’amplification, de sous-clonage et de séquençage de plusieurs clones par amplicon, Akers et al. (2009) ont identifié des mutations somatiques qui étaient autrement invisibles par séquençage direct de l’amplicon en vrac. Des mutations germinales bialléliques et somatiques ont été identifiées dans les lésions CCM des 3 formes de CCM héréditaires. Les mutations somatiques n’ont été trouvées que dans un sous-ensemble des cellules endothéliales tapissant les vaisseaux caverneux et non dans les cellules des lésions interstitielles. Bien que largement exprimés dans les différents types de cellules du cerveau, les auteurs ont également suggéré un rôle unique pour les protéines CCM dans la biologie des cellules endothéliales. Akers et coll. (2009) ont suggéré que la genèse de la lésion CCM pourrait nécessiter une perte complète de fonction pour 1 des gènes CCM.

Cau et coll. (2009) ont identifié 2 mutations différentes dans le gène KRIT1 (voir, par exemple, C329X; 604214.0011) dans 5 (71%) des 7 familles sardes atteintes de MCC. L’analyse de l’haplotype de patients de 4 des familles touchées a indiqué un effet fondateur de la mutation C329X.

Modification des polymorphismes

Tang et al. (2017) ont constaté que l’expression TLR4 et CD14 est parallèle à la charge de CCM humaine. Ils ont étudié 830 variantes génétiques de 56 gènes inflammatoires et immunitaires chez 188 patients porteurs d’une variante KRIT1 Q455X (604214.0004) et ont mesuré le fardeau des lésions CCM à l’aide de l’IRM. Après analyse statistique, les SNP dans seulement 2 gènes, TLR4 (rs10759930) et CD14 (rs778587), se sont avérés significativement associés à une augmentation du nombre de lésions CCM. Une analyse plus poussée des gènes dans les voies de signalisation TLR4-MEKK3-KLF2 / 4 a identifié des SNP supplémentaires pour TLR4 (rs10759931) et CD14 (rs778588) dans le déséquilibre de liaison avec ceux précédemment identifiés, mais aucun dans d’autres gènes de voie associés à une charge de lésion modifiée. Tang et coll. (2017) ont constaté que les SNP dans TLR4 et CD14 qui sont associés à une augmentation du nombre de lésions CCM se trouvent dans la région génomique à 5 nombres premiers de chaque gène et constituent des loci de caractères quantitatifs d’expression cis (QTL) qui régulent positivement l’expression des cellules sanguines totales de TLR4 et CD14 d’une manière dose-dépendante correspondant au nombre d’allèles de risque. Ces résultats ont été corroborés à l’aide des données du Consortium GTEx.