teksti

tässä kohdassa käytetään numeromerkkiä ( # ), koska on näyttöä siitä, että yksi aivojen kavernaalisten epämuodostumien muoto (CCM1) johtuu heterotsygoottisesta mutaatiosta krit1-geenissä (604214) kromosomissa 7q21.

kuvaus

Aivoverisuoniangioomat ovat suhteellisen harvinaisia verisuonten epämuodostumia, jotka voivat liittyä mihin tahansa keskushermoston osaan. Cernous cavernous angioomat on erotettava Cerner arteriovenous epämuodostumia (106070, 108010). CCMs ovat laskimoiden ja ei osoitettavissa arteriografia; siksi niitä kutsutaan angiografisesti Hiljainen.

Kapillaarihemangioomat (602089) luokitellaan erillisiksi verisuonten epämuodostumista siinä, että hemangiomat ovat hyvänlaatuisia, erittäin proliferatiivisia leesioita, joihin liittyy kapillaarisen endoteelin poikkeava paikallinen kasvu. Hemangiomas kehittyä pian syntymän jälkeen. Sitä vastoin verisuonten epämuodostumia esiintyy syntymästä lähtien, ne yleensä kasvavat yksilön mukana, eivät taantu ja niissä esiintyy normaalia endoteelisolujen vaihtuvuutta (Mulliken and Young, 1988).

CCM: n geneettinen heterogeenisuus

CCM2 (603284) johtuu mutaatiosta CCM2 / malcavernin geenissä (607929) ja CCM3 (603285) mutaatiosta PDCD10-geenissä (609118).

todisteet viittaavat siihen, että 2-hit-mekanismi, johon liittyy biallelisia itulinjoja ja somaattisia mutaatioita, on vastuussa CCM1: n patogeneesistä; KS.patogeneesi ja molekyyligenetiikka osiot.

kliiniset piirteet

jotkut CCMs: t ovat kliinisesti vaitonaisia, kun taas toiset aiheuttavat kohtauksia, verenvuotoa tai fokaalista neurologista vajausta. Näiden vaurioiden tunnistaminen on tärkeää, koska monien kirurginen poisto on suhteellisen helppoa. Magneettikuvaus (MK) korvaa tietokoneistetun aksiaalisen tomografian diagnostisena modaliteetti valinta. Bicknell ym. (1978) löysi 3 raporttia CCM: n familiaalisesta esiintyvyydestä ja lisäsi 2 omasta kokemuksestaan. 1 perheessä sairastui nainen, 2 Hänen pojistaan ja 1 poikansa pojista; toisessa perheessä sairastui nainen ja hänen tyttärensä. Peräkkäiset sukupolvet vaikuttivat Michael ja Levin (1936), Kidd ja Cumings (1947) ja Clark (1970) raportoimissa perheissä. Michael ja Levin (1936) kuvaili ruotsalaista perhettä, jossa äidillä, hänen 2 veljellään ja 3 tyttärellään oli useita aivojen ”telangiektaaseja”, jotka olivat todennäköisesti luolamaisia angiomatoja. Kouristuksia ja migreenikohtauksia havaittiin. Ruumiinavaus osoitti yhdessä tapauksessa kalkkeutumista aivojen verisuonissa. Clark (1970) kuvasi vuonna 1945 27-vuotiaana kuolleella miehellä ja vuonna 1969 28-vuotiaana kuolleella tyttärellään aivojen kavernoista angioomaa.

Hayman ym. (1982) tutki 43 sukulaista 1 sukulaislajissa kallon tietokonetomografialla (CCT) ja löysi 15 aivoverisuoniangioomasta kärsivää. Angiografiassa ei havaittu leesioita viidellä potilaalla, joilla oli positiivinen CCT. Ilmaisu oli vaihteleva ja 2 yksilöiden, jokainen vanhempi vaikuttaa jälkeläisen, CCT oli normaali. Familiaalinen kavernous angiooma tulee sisällyttää erotusdiagnostiikkaan kaikille nuorille, joilla on aivoverenkiertohäiriö, kouristuksia, kallonsisäisiä kalkkeutumia tai verenvuotoa. Gorlin (1985) kertoi laajasti vaikuttaneesta 3-sukupolvisesta perheestä.

Michels et al. (1985) totesi, että on kuvattu 19 perhettä, joissa on 77 henkilöä, joilla on keskushermoston ja verkkokalvon kavernaalisia angioomia. He kuvasivat 3 sukupolven perheen, joka oli varmistettu 8-vuotiaalla pojalla, jolla oli kohtauksia ja 2 selittämätöntä vauriota TT: ssä ja magneettikuvauksessa. Hänen äitinsä esitti vuotta myöhemmin sairauskohtauksen ja vastaavia aivovaurioita. Angiografia ja silmätutkimus olivat normaalit. Oireettomalla isoisällä oli magneettikuvauksessa 5 kallonsisäistä vauriota.

Mason ym. (1988) kuvattu kavernous angioomat 10 22 jäsentä Suuri latinalaisamerikkalainen perhe. Kirjoittajat kommentoivat, että 2 perheet aiemmin raportoitu niitä (Bicknell et al., 1978), perhe raportoi Hayman et al. (1982), ja 5 6 perheet raportoitu Abstrakti Rigamonti et al. 1987) olivat myös latinalaisamerikkalaisia.

Dobyns et al. (1987) kuvattu perhe, jossa 4 henkilöä 3 sukupolvesta oli useita syvä epämuodostumia (angiooma) CNS ja/tai verkkokalvon. He löysivät 16 muun perheen raportit, joissa oli yhteensä 50 tapausta. Probandeja lukuun ottamatta 68% potilaista oireili. Ihon verisuonileesiot olivat epäjohdonmukainen ilmentymä. He suosittelivat, että kaikki potilaat, joilla on verisuonten epämuodostuma, erityisesti aivo -, selkäydin-tai verkkokalvo, tutkitaan tämän oireyhtymän mahdollisuuden varalta, jota he kutsuivat nimellä ”keskushermoston ja verkkokalvon familiaaliset kavernaaliset epämuodostumat” (fcmcr). Kirjoittajat ehdottivat myös, että kaikki ensimmäisen asteen sukulaiset olisi tehtävä täydellinen arviointi, jos Useita verisuonten epämuodostumia havaitaan indeksipotilaalla tai jos suvussa on viittaavia, koska kohtauksia, ihon verisuonten vaurioita, tunnustettu kallonsisäinen verenvuoto, tai äkillinen selittämätön kuolema. Presymptomaattinen diagnoosi sairastuneilla sukulaisilla mahdollistaisi geneettisen neuvonnan ja tarkan seurannan, jotta hoito olisi nopeaa, jos oireita ilmenee. Dobyns ym. (1987) totesi, että on olemassa toinen ryhmä potilaita, joilla on useita iholeesioita ja epäjohdonmukaisia KESKUSHERMOSTOLEESIOITA, joita kutsutaan perinnölliseksi neurokutaaniseksi angioomaksi (106070). Tämän ryhmän verisuonileesiot olivat aina valtimoiden epämuodostumia ja ne sijaitsivat usein selkäytimessä.

Rigamonti et al. (1988) reviewed familial occursium, presenting signs and symptoms, and radiographic features of the disorder in 24 patients with histologically verified cernical cavernous disformations. Yhdellätoista potilaalla ei ollut näyttöä periytyvästä piirteestä, ja heillä oli negatiivinen perhehistoria. Muut 13 potilasta kuuluivat kuuteen perheeseen, jotka eivät olleet sukua meksikolais-amerikkalaiselle perheelle. 64 ensimmäisen ja toisen asteen sukulaisesta 11 prosentilla oli kohtauksia. Magneettikuvaus tehtiin 16 sukulaiselle (joista 5 oli oireettomia); 14 tutkimuksessa havaittiin syvä epämuodostuma ja 11 tutkimuksessa todettiin useita leesioita. Magneettikuvaus oli paljon tarkempi näiden vaurioiden havaitsemisessa kuin tietokonetomografia tai varjoainekuvaus. Rigamonti ym. (1988) päätteli, että tämän häiriön familiaalinen muoto on erityisen yleinen meksikolais-amerikkalaisilla. Bicknell (1989) kuvasi aivorungon kavernoottista angioomaa 23-vuotiaalla latinalaisamerikkalaisella naisella, jonka äiti oli kuollut aivoverenvuotoon. Muutettuaan Baltimoreen Yhdysvaltain lounaisosasta Rigamonti (1993) tuli siihen tulokseen, ettei epäjärjestystä esiinny epätavallisen usein meksikolais-amerikkalaisten keskuudessa. Hän korosti, että kavernous angioomat eivät ole arteriovenous epämuodostumia; ne edustavat hunajakenno suonet. Niitä ei pystytä osoittamaan arteriografialla, minkä vuoksi niitä on kutsuttu angiografisesti äänettömiksi. Epilepsia on yleisin oire; joissakin tapauksissa esiintyy verenvuotoa.

Steichen-Gersdorf ym. (1992) raportoitu perhe, jossa kavernous angioomat aivojen dokumentoitiin 6 yksilöiden 5 sibships 4 sukupolven perheen. Kaksi veljestä kolmannessa polvessa olivat oireettomia, mutta niissä näkyi magneettikuvauksissa muutoksia. Täyte-Katz ym. (1989, 1992) kuvaili perhettä, jolla oli luolamainen angiomatoosi, jossa 2 jäsenellä oli terminaalisia poikittaisvikoja keskivartalossa. Useilla perheenjäsenillä oli ollut episodista verenvuotoa keskushermoston kammioangioomista. Kahdella oli ollut verkkokalvon kavernoosinen angiooma, yhdellä maksan angiooma ja kahdella pehmytkudoksen kavernaalinen angiooma; ihon angioomia oli usein. Kyynärvarren tutkimuksissa 1: llä sairastuneista yksilöistä todettiin äkillinen lopettaminen, joka oli distaalinen normaaliin värttinäluuhun ja kyynärluuhun sekä ilmeisesti normaaleihin verisuoniin. Täyte-Katz ym. (1989, 1992) esitti, että akuutti verisuonihäiriö on syy ja että tämä liittyy familiaalisen luolamaisen angiomatoosin perusvirheeseen. Corboy and Galetta (1989) kuvaili perhettä, jossa proband oli kärsinyt 9 vuotta toistuvasta ’akuutista chiasmal-oireyhtymästä’, joka diagnosoitiin aluksi retrobulbaarineuriitiksi.

Dellemijn ja Vanneste (1993) tutkivat 20: tä 23-vuotiaan naisen sukulaista, joilla oli keskushermoston syvä angiomatoosi. Tutkimuksissa havaittiin 4 muuta potilasta, joilla oli oireinen syvä angiooma ja 1 oireeton syvä angiooma. Neurologisten oireiden perusteita ei ollut aiemmin tunnistettu oireilevilla potilailla. Sukutaulu oli autosomaalisen dominantin periytymisen mukainen.

tietokonetomografia ja magneettikuvaus johtivat aivoangiooman, myös sen familiaalisen esiintymisen, ilmaantuvuuden uudelleenarviointiin. Drigo ym. (1994) kuvaili italialaista perhettä, jolla oli useita aivoverisuoniangioomia, joskus yhdessä maksa-angioomien kanssa, 10: ssä 4 sukupolven jäsenessä. Ensimmäisen 2 sukupolven koehenkilöillä ei havaittu neurologisia oireita, mutta kolmannen sukupolven jäsenillä oireita todettiin aikuisiällä; 2 neljännen polven jäsentä joutui lääketieteelliseen tarkkailuun 2,5 vuoden iässä. Oireina oli osittaisia epileptisiä kohtauksia, jotka joskus yleistyivät myöhemmin ja joita saatiin yleensä hoidolla riittävästi hallintaan. Kukaan potilaista ei ollut kehitysvammainen tai rajoittunut arkielämässä. Koska oireisen hepatomegalian ja kuoleman jälkeen havaittiin useita maksa-ja aivoangioomia ensimmäisen sukupolven jäsenellä, tehtiin kaikille perheenjäsenille maksan ultraäänitutkimus, jossa havaittiin maksan angioomia toisen ja kolmannen sukupolven jäsenillä. Verkkokalvon angiooma todettiin yhdellä potilaalla.

Labauge et al. (1998) selvitti perinnöllisten luolaangioomien kliiniset ja geneettiset ominaisuudet 57 ranskalaisen perheen sarjassa. Neuroimaging tutkimukset vahvistivat useiden leesioiden tiheän esiintymistiheyden perinnöllisissä kavernous angioomissa. Se osoitti myös korrelaation leesioiden määrän ja potilaan iän välillä, mikä viittaa leesioiden dynaamiseen luonteeseen.

joukossa 202 KRIT1-mutaation kantajaa 64 suvusta, Denier et al. (2004) havaitsi, että 126: lla oli CCM ja 76: lla ei ollut oireita. Keski-ikä kliinisessä vaiheessa oli 29, 7 vuotta, ja 55%: lla potilaista esiintyi yleistyneitä ja/tai paikallisalkuisia kohtauksia ja 32%: lla aivoverenvuotoja. Leesioiden määrä oli keskimäärin 4, 9 T2-painotetussa magneettikuvauksessa ja 19, 8 gradienttikaiku-magneettikuvauksessa. Vain viidellä oireettomalla mutaationkantajalla ei ollut havaittavia leesioita T2-painotetussa magneettikuvauksessa ja gradienttikaiku-magneettikuvauksessa. Denier ym. (2004) havaittiin, että lähes puolet vähintään 50-vuotiaista mutaationkantajista oli oireettomia, mikä osoitti taudin kliinisen ja radiologisen puutteellisen penetraation.

Waters et al. (2005) ilmoitti potilaan familiaalinen CCM1 ja historia useita CCMs, mukaan lukien akuutisti verenvuoto vasen pikkuaivojen CCM, joka oli resektio. Hänellä oli myös angiomatoottinen ihovaurio. Potilaalla on akuutti molemminpuolinen alaraajan heikkous ja tunnottomuus sekä kyvyttömyys virtsata 36 tuntia. Selkärangan magneettikuvauksessa todettiin intramedullaarinen massa tasoilla T11-T12, mikä sopi kavernaaliseen angioomaan ja hematoomaan. Kirurginen resektio onnistui. Waters ym. (2005) korosti, että potilailla, joilla on useita CCMs yleensä on pääasiassa intracerebral leesiot, mutta että epämuodostumia voi esiintyä koko neuroaksis, mukaan lukien selkäytimen.

kliinisten ominaisuuksien vertailussa mutaationkantajien välillä 86 suvusta, joilla on CCM1, ja 25 suvusta, joilla on CCM2, Denier et al. (2006) totesi, että gradientti-echo-sekvenssin aivovaurioiden määrä kasvoi nopeammin iän myötä CCM1-potilailla kuin CCM2-potilailla.

Battistini et al. (2007) ilmoitti 5 etuyhteydetöntä italialaista perhettä CCM1: llä. Keski-ikä oireiden alkaessa oli 15, 9 vuotta (vaihteluväli 4-36 vuotta). Yleisimpiä oireita olivat kouristuskohtaukset (67%), toistuva päänsärky (20%) ja aivoverenvuoto (13%). Geneettisessä analyysissä tunnistettiin 5 erilaista heterotsygoottista KRIT1-mutaatiota (KS.esim. 604214.0009). Sukuihin kuului 33 mutaationkantajaa, joista 57,6%: lla ei ollut oireita. Aivojen magneettikuvaus paljasti vaurioita 82,3 prosentilla oireettomista mutaationkantajista.

Norwood and Everett (1964) raportoi 21-vuotiaasta mustasta naisesta, jolle kehittyi raskauden aikana suuria hemangioomia moniin kohtiin, kuten korvalehteen ja kainaloon, ja sen seurauksena sydämen vajaatoiminta. Synnytyksen jälkeen hemangiomas nopeasti laantui. Potilaan äidillä ja 6-vuotiaalla pojalla oli kasvojen ja vartalon silmänpohjan hemangioomat ja hänen veljellään klassinen Klippel-Trenaunay-Weberin oireyhtymä (149000) oikeassa alaraajassa. Beers and Clark (1942) kuvaili perheen, jonka ihon hemangioomat vaihtelevat kooltaan millimetristä useisiin senttimetreihin halkaisijaltaan, 12 henkilöä 3 sukupolvessa. Metatarsus atavicus (toinen varvas pidempi kuin ensimmäinen varvas, katso 189200) oli itsenäinen hallitseva piirre tässä suvussa.

Keret ym. (1990) kuvaili 18-vuotiasta miestä, jolla oli vasen kivespussin syvä hemangiooma. Ihon hemangiomataa löydettiin 34 sukulaiselta (21 koiraalta ja 13 naaraalta). Vain probandilla oli genitaalireaktio. Scrotal hemangiooman erilaistumisesta varikokelasta keskusteltiin.

Hyperkeratoottiset ihon kapillaari-laskimopoikkeamat (HCCVMs) ovat karmiininpunaisia, epäsäännöllisen muotoisia leesioita, joiden koko voi olla useita senttimetrejä. Valomikroskopian avulla leesiot ulottuvat sekä verinahkaan että hypodermikseen ja koostuvat laajentuneista hiussuonista ja veren täyttämistä laskimomaisista kanavista. Päällyskerros on hyperkeratoottinen. HCCVMs: n on raportoitu liittyvän aivojen hiussuoniepämuodostumiin (CCMs) (Labauge et al., 1999; Ostlere ym., 1996). Aivojen hiussuoniepämuodostumat muistuttavat Hccvm: ää siinä mielessä, että molemmat koostuvat epänormaaleista hiussuonista ja laskimoiden kaltaisista aluksista. Perheissä, joissa nämä vauriot rinnakkain, Kaikki jäsenet, joilla on HCCVMs on myös CCMs (Eerola et al., 2000).

diagnoosi

Lehnhardt et al. (2005) totesi, että T2-painotettu gradientti-echo-sekvenssit sisältävä MRI oli herkempi kuin T1-painotettu ja T2-painotettu spin-echo-sekvenssit, kun määritettiin leesioiden määrää ja taudin laajuutta 3-sukupolven perheessä, jolla oli CCM. Yhdellä potilaalla, jolla oli rutiininomaisessa magneettikuvauksessa yksi leesio, todettiin ylimääräinen leesio vain gradientti-echo-jaksoissa, ja kahdella potilaalla tauti oli suurempi vain gradientti-echo-jaksoissa.

patogeneesi

kunkin 3 CCM-geenin osalta, Pagenstecher et al. (2009) osoitti täydellistä paikallista häviämistä joko KRIT1 (604214), CCM2/malcavernin, tai pdcd10 (609118) proteiinin ilmentymistä riippuen kunkin perityn mutaation. Tunnettujen itulinjan mutaatiokantajien kavernaaliset, mutta ei vierekkäiset normaalit tai reaktiiviset endoteelisolut osoittivat immunohistokemiallista negatiivisuutta vain vastaavalle CCM-proteiinille, mutta värjäytyivät positiivisesti 2 muulle proteiinille. Immunohistokemialliset tutkimukset osoittivat ENDOTEELISOLUMOSAISMIN NEOANGIOGENEETTISINÄ aluksina CCM1-potilaan luolissa ja CCM2-potilaan normaalina aivojen endoteelina, joka värjättiin positiivisesti KRIT1: lle ja CCM2/malcaverninille. Pagenstecher ym. (2009) ehdotti, että täydellinen CCM-proteiinin puute kärsivissä endoteelisoluissa CCM: n itulinjan mutaatiokantajista tukee 2-hit-mekanismia CCM: n muodostumiselle.

Maddaluno et al. (2013) osoitti, että endoteelispesifinen krit1-geenin häiriö hiirillä indusoi endoteeli-mesenkymaalinen siirtymää, joka edistää verisuonten epämuodostumien kehittymistä. Endoteeli-mesenkymaalinen transitio KRIT1-ablatoiduissa endoteelisoluissa välittyy endogeenisen luun morfogeneettisen proteiini-6: n (BMP6; 112266) säätelyn kautta, joka puolestaan aktivoi muuntavan kasvutekijä-beetan (TGF-beeta; 190180) ja BMP-signalointireitin. TGF-beeta-ja BMP-reitin estäjät estivät endoteelista mesenkymaaliin siirtymisen sekä in vitro että In vivo ja vähensivät verisuonileesioiden määrää ja kokoa krit1-puutoksesta kärsivillä hiirillä. Siten lisääntynyt TGF-beeta-ja BMP-signalointi ja siitä johtuva krit1-null-endoteelisolujen endoteelisiirtymä ovat ratkaisevia tapahtumia aivoverenkierron epämuodostumasairauden alkamisessa ja etenemisessä.

vastasyntyneen hiirimallin käyttäminen CCM-taudin osalta, Zhou et al. (2016) osoitti, että MEKK3 (602539) kohdegeenien Klf2 (602016) ja Klf4 (602253) ilmentyminen sekä Rho ja ADAMTS-proteaasiaktiivisuus ovat lisääntyneet varhaisten CCM-leesioiden endoteelisoluissa. Sen sijaan Zhou et al. (2016) Ei löytänyt todisteita endoteeli-mesenkymaalinen siirtyminen tai lisääntynyt SMAD (esim., 601595) tai Wnt (katso 164820) signalointi aikana varhainen CCM muodostumista. Endoteelispesifinen menetys Map3k3 (Mekk3), Klf2, tai Klf4 merkittävästi estää leesion muodostumista, kääntää kasvun Rho aktiivisuus, ja pelastaa kuolleisuus. Yhdenmukainen näiden hiirillä tehtyjen havaintojen kanssa, Zhou et al. (2016) osoitti, että klf2: n ja KLF4: n endoteelinen ilmentyminen lisääntyy ihmisen familiaalisissa ja sporadisissa CCM-leesioissa ja että tautia aiheuttava ihmisen CCM2-mutaatio ilmaistaan normaalisti HEK293-soluissa, sitoo KRIT1: n ja PDCD10: n verrannollisesti villityyppiin, mutta kumoaa MEKK3: n vuorovaikutuksen vaikuttamatta CCM-kompleksin muodostumiseen. Kirjoittajat päättelivät, että heidän tutkimuksensa tunnistivat mekk3-signaloinnin ja KLF2/4-funktion vahvistumisen CCM-patogeneesin kausaalisina mekanismeina.

Tang et al. (2017) totesi TLR4: n (603030) ja suoliston mikrobiomin CCM: n muodostumisen kriittisiksi stimulanteiksi. Gramnegatiivisten bakteerien tai lipopolysakkaridin aiheuttama tlr4: n aktivaatio kiihdytti CCM: n muodostumista ja tlr4: n signaloinnin geneettinen tai farmakologinen salpaus esti CCM: n muodostumista hiirillä. Polymorfismit, jotka lisäävät tlr4-geenin tai sen coreseptoria CD14 (158120) koodaavan geenin ilmentymistä, liittyivät suurempiin CCM-leesiorasituksiin ihmisillä. Bakteerittomat hiiret suojattiin CCM: n muodostumiselta, ja yksi antibioottikuuri muutti pysyvästi CCM: n herkkyyttä hiirillä. Tang ym. (2017) totesi, että heidän tutkimuksensa tunnistivat odottamattomat roolit mikrobiomille ja synnynnäiselle immuunisignaloinnille aivoverenkiertohäiriön patogeneesissä sekä strategiat sen hoitoon.

Mapping

käyttäen linkitysanalyysiä ja joukkoa lyhyitä tandem-toistuvia polymorfismeja, Dubovsky et al. (1995) kartoitti geenin, joka on vastuussa aivojen luolamaisista epämuodostumista suuressa latinalaisamerikkalaisessa suvussa 7q11-q22: een. Suurin pairwisen lod-arvo 4, 2 saavutettiin nolla-rekombinaatiolla markkerilla kohdassa locus D7S804. Lod tekee maalin yli 3.0 saatiin neljällä lisämerkillä, jotka liittyvät läheisesti d7s804: ään. Kromosomissa 7Q oleva haplotyyppi oli sukupuolikeskiarvokartalla 33 cM kaikilla sairastuneilla yksilöillä, mikä osoittaa geenin sijoittuvan d7s502: n ja D7S479: n väliin. Käyttämällä yhteys lähestymistapa 2 laajennettu syvä epämuodostuma kindreds, Gunel et al. (1995) myös liittyy syvä epämuodostumia 7Q, erityisesti 7q11.2-q21. Monipisteyhteysanalyysi antoi maksimiarvon 6, 88 ja nolla rekombinaatiota D7S669: n kanssa ja paikansi geenin 7 cM: n alueelle ELN: n (130160) ja D7S802: n välillä. Tämä geeni on SYMBOLISOITU CCM1 ’ cernous cavernous epämuodostumia-1.”

Marchuk et al. (1995) myös kartoitti CCM1-geenin proksimaaliseen 7q: iin linkitysmenetelmillä. 2 perheessä, 1 italialais-amerikkalaista alkuperää ja 1 meksikolais-amerikkalaista alkuperää, he löysivät yhdistetyn suurimman Lod-pistemäärän 3.92 at theta = 0.0 merkillä d7s479. Haplotyyppianalyysi sijoitti lokuksen d7s502: n ja d7s515: n välille proksimaalisesti, noin 41 cM: n etäisyydeksi. Kromosomipaikka erottaa tämän häiriön autosomaalisesta dominoivasta vaskulaarisesta epämuodostumaoireyhtymästä (VMCM; 600195), jossa vauriot ovat pääasiassa ihon; VMCM johtuu mutaatiosta geenissä, joka kartoittaa 9p21. Johnson ym. (1995) tarkensi CCM1-lokuksen tehtävän 4 cM: n välein d7s2410: llä ja D7S689: llä.

Gunel ym. (1996) havaitsi, että 47 sairastunutta jäsentä 14 latinalaisamerikkalaisesta sukukunnasta jakoi identtiset alleelit jopa 15 merkkiaineen osalta, jotka liittyvät CCM1-geeniin lyhyessä proksimaalisen 7Q: n segmentissä. kymmenen satunnaistapauksista kärsivää potilasta jakoi myös nämä samat alleelit, mikä osoittaa, että hekin olivat perineet saman mutaation. Taudinkantajageenin oireettomia kantajia tunnistettiin 33, mikä osoitti oireiden kehittymisen vaihtelevuutta ja ikäriippuvuutta ja selitti ilmeisen satunnaisten tapausten ilmaantumista. Gunel ym. (1996) tuli siihen tulokseen, että lähes kaikki meksikolaistaustaisten latinalaisamerikkalaisten familiaaliset ja satunnaiset kavernaaliset epämuodostumat johtuvat saman mutaation periytymisestä yhteisestä esi-isästä.

geneettinen heterogeenisuus

Craig et al. (1998) reported analysis of connecage in 20 non-Hispanic Caucasian kindreds with familial CCM. Analyysit osoittivat yhteyden kahteen muuhun lokukseen kuin CCM1: CCM2 (603284) 7p15-p13: ssa ja CCM3 (603285) 3q25.2-q27: ssä. Multilocus-analyysi antoi suurimman lod-pistemäärän 14.11, jossa 40% suvuista liittyi CCM1: een, 20% liittyi CCM2: een ja 40% liittyi CCM3: een. Yhteys näihin 3 lokukseen voisi selittää CCM: n periytymisen kaikissa tutkituissa sukukunnissa. Oireisen taudin penetranssi CCM1: een, CCM2: een ja CCM3: een liittyvien sukujen näennäisten geeninkantajien keskuudessa oli 88%, CCM2: een 100% ja CCM3: een 63%. Erot eivät selittyneet geeninkantajien ikä-tai sukupuolieroilla perheiden välillä, eikä yksikään tässä analyysissä olleista oireettomista geeninkantajista ollut alle 20-vuotias.

Laberge ym. (1999) teki geneettisen linkitysanalyysin 36 ranskalaisesta CCM1-perheestä käyttäen 8 mikrosatelliittimerkkikartoitusta CCM1-välin sisällä. Lisäaineanalyysi osoitti, että 65% näistä perheistä liittyi CCM1-lokukseen. CCM1-yhteysperheiden haplotyyppianalyysi ei osoittanut näyttöä vahvasta perustajavaikutuksesta.

molekyyligenetiikka

12: ssa 20: stä sukutaulusta, joilla on aivoverenkiertohäiriöitä, Laberge-Le Couteulx et al. (1999) tunnistettu mutaatioita CCM1 geeni (KS., esim., 604214.0001), joka eriytyi vaikuttaa fenotyyppi. He ehdottivat, että CCM1-geenin mutaatiot voisivat johtaa dominoivaan-negatiiviseen vaikutukseen tai toiminnan menetykseen; he suosivat toista hypoteesia. Sporadisia muotoja kavernous angioomat ilmentävät ainutlaatuisia vaurioita ja familiaalinen muotoja useita vaurioita, joka herättää Knudson kaksinkertainen osuma mekanismi ja olisi yhdenmukainen tarve täydellinen menetys CCM1 toiminto ulkonäkö kavernous angioomat. Kaikki heidän raportoimansa mutaatiot ennustivat typistettyjä CCM1-proteiineja kokonaan tai osittain ilman oletettua RAP1A-vuorovaikutusaluetta.

Sahoo ym. (1999) totesi, että 23: ssa eri CCM1-perheessä oli tunnistettu 7 erilaista KRIT1-mutaatiota. Vuonna 16 21 Meksikon amerikkalainen perheet CCM1 analysoitu, Sahoo et al. (1999) tunnisti saman nonsense-mutaation (Q248X; 604214.0004).

1 perheessä, jossa kahdella CCMs: ää sairastavasta 4 jäsenestä oli myös hyperkeratoottisia ihon kapillaari-laskimoepämuodostumia, Eerola ym. (2000) löysi 1-basepair deleetion KRIT1-geenistä (604214.0005). Toinen uusi mutaatio tässä geenissä (604214.0006) löydettiin suvusta, jolla oli vain CCM.

Sahoo ym. (2001) tunnistettiin useita uusia kehyksenkohotuksen mutaatioita KRIT1-geenissä CCM1-potilailla.

perheessä, jossa 5 henkilöllä oli sekä verkkokalvon että aivojen syvä angiooma, Laberge-Le Couteulx et al. (2002) havaitsi krit1/CCM1-geenissä (604214.0010) heterotsygoottisen mutaation.

29 perheessä ja 5 yksittäistapauksessa CCM, Davenport et al. (2001) tunnistettiin 10 uutta mutaatiota ja 1 aiemmin kuvattu mutaatio KRIT1-geenissä (KS.esim. 604214.0008). Suuri taajuus menetys-of-function mutaatioita viittasi menetys tuumorisuppressorimekanismi. Seurantatutkimuksessa Verlaan ym. (2002) raportoi 7 uutta mutaatiota ja 1 aiemmin kuvattu mutaatio KRIT1-geenissä perheissä, joissa on CCM. Yhdessä aiemman tutkimuksen kanssa, Verlaan ym. (2002) havaitsi, että noin 47% CCM-perheistä kantaa KRIT1-mutaatioita. Kirjoittajat huomauttivat, että suurin osa mutaatioista KRIT1-geenissä johtaa geenituotteen huomattavaan muuttumiseen, mikä tukee tuumorisuppressorigeenin kanssa yhdenmukaista toiminnan menetysmekanismia.

Cave-Riant et al. (2002) seuloi KRIT1-geenin 121: stä toisiinsa liittymättömästä CCM-probandista, joilla on vähintään 1 sairastunut sukulainen ja/tai joilla on useita leesioita aivojen magneettikuvauksessa. 52 yksilöllä (43%) osoitettiin olevan KRIT1-mutaatio ja tunnistettiin 42 erillistä mutaatiota, joiden kaikkien ennustettiin johtavan ennenaikaisiin pysäytyskodoneihin. Cave-Riant ym. (2002) totesi, että CCM: n taustalla voi olla KRIT1 mRNA: n hajoaminen ennenaikaisten pysäytyskodonien ja KRIT1 haploinsufficiency-ilmiön vuoksi.

Verlaan ym. (2004) todettiin patogeeninen mutaatio KRIT1-geenissä 4: llä (29%) 14: stä potilaasta, joilla ei ole yhteyttä toisiinsa, joilla on sporadinen CCM ja useita epämuodostumia. Yhdelläkään 21: stä potilaasta, joilla ei ollut yhteyttä potilaaseen ja joilla oli yksi epämuodostuma, ei ollut KRIT1-mutaatiota. Verlaan ym. (2004) totesi, että geneettinen analyysi on perusteltua satunnaisissa CCM-tapauksissa, joissa on useita epämuodostumia. 2 lisäpotilaalla 14 sporadisesta CCM-potilaasta, jotka Verlaan ym. raportoivat. (2004), Felbor ym. (2007) käytti multiplex ligation-riippuvaista koettimen amplifikaatiota suuren päällekkäisyyden ja suuren deleetion havaitsemiseen KRIT1-geenin sisällä. Näin ollen 6: lla (42%) 14 sporadisesta potilaasta oli KRIT1-mutaatio.

Revencu ja Vikkula (2006) tarkastelivat tuolloin tunnistettuja kolmea perinnöllistä aivojen kavernaalista epämuodostumaa ja todisteita toiminnan häiriintymisestä. He viittasivat työhön, joka osoitti, että 3 CCM: n geenit ilmentyvät pikemminkin hermosoluissa kuin verisuonissa. CCM1: n ja CCM2: n välinen vuorovaikutus, jota odotettiin niiden rakenteen perusteella, oli todistettu, mikä viittaa yhteiseen toimintareittiin.

joukossa 24 italialaista sukua, joilla on CCM, Liquori et al. (2008) tunnistettu 5 deleetioita CCM1 geeni, mukaan lukien 1 täydellinen poisto geenin.

useiden kloonien amplikonia kohti toistuvien vahvistus -, subklonointi-ja sekvensointisyklien avulla, Akers et al. (2009) tunnistivat somaattiset mutaatiot, jotka olivat muuten näkymättömiä bulkkiamplikonin suoralla sekvensoinnilla. BIALLELISIA itulinjoja ja somaattisia mutaatioita todettiin CCM-leesioissa kaikista perityn CCMs: n kolmesta muodosta. Somaattisia mutaatioita havaittiin vain endoteelisolujen alajoukossa, joka vuoraa kavernosuonia, eikä interstitiaalileesiosoluissa. Vaikka se ilmenee laajalti aivojen eri solutyypeissä, kirjoittajat ehdottivat myös CCM-proteiineille ainutlaatuista roolia endoteelisolubiologiassa. Akers ym. (2009) ehdotti, että CCM leesion genesis voi vaatia täydellistä toiminnan menetystä 1 CCM geenien.

Cau et al. (2009) tunnistettu 2 eri mutaatioita KRIT1 geenin (KS.esim., C329X; 604214.0011) 5 (71%) 7 Sardinian perheet CCM. Haplotyyppianalyysi potilailla, jotka kuuluivat 4 sairastuneeseen perheeseen, osoitti, että c329x-mutaatiolla oli perustava vaikutus.

modifioivat polymorfismit

Tang et al. (2017) totesi, että TLR4 ja CD14 lauseke parallels ihmisen CCM taakka. He tutkivat 830 geenivarianttia 56 tulehduksellisesta ja immuuniperäisestä geenistä 188 potilaalla, joilla oli KRIT1 Q455X (604214.0004)-muunnos, ja mittasivat CCM-leesiotaakkaa magneettikuvauksella. Tilastollisen analyysin jälkeen havaittiin, että vain 2 geenissä, tlr4: ssä (rs10759930) ja CD14: ssä (rs778587), SNPs oli merkitsevästi yhteydessä lisääntyneeseen CCM-leesion määrään. Tlr4-MEKK3-KLF2/4-signalointireittien geenien lisäanalyysissä havaittiin Tlr4: n (rs10759931) ja CD14: n (rs778588) muita SNP-arvoja, jotka liittyivät aiemmin tunnistettuihin vastaavuushäiriöihin, mutta ei muissa reittigeeneissä, jotka liittyivät muuttuneeseen leesiorasitukseen. Tang ym. (2017) havaitsi, että Tlr4: n ja CD14: n SNPs: t, jotka liittyvät lisääntyneeseen CCM-leesion määrään, ovat kunkin geenin 5-prime-genomialueella ja muodostavat cis-ekspression kvantitatiivisen piirteen lokuksen (QTLs), joka säätelee positiivisesti tlr4: n ja CD14: n koko verisolujen ilmentymistä annosriippuvaisesti vastaavalla tavalla riskin alleelin numeron kanssa. Tulokset vahvistettiin GTEx-konsortion tietojen avulla.