tekst

znak liczbowy (#) jest używany z tym wpisem z powodu dowodów, że jedna z form mózgowych zniekształceń jamistych (CCM1) jest spowodowana heterozygotyczną mutacją w genie KRIT1 (604214) na chromosomie 7q21.

naczyniaki jamiste mózgu są stosunkowo rzadkimi wadami naczyniowymi, które mogą obejmować dowolną część ośrodkowego układu nerwowego. Mózgowe naczyniaki jamiste należy odróżnić od mózgowych wad tętniczo-żylnych (106070, 108010). Ccm są żylne i nie są wykazywane przez arteriografię; stąd są określane jako ciche angiograficznie.

naczyniaki kapilarne (602089) są klasyfikowane jako odrębne od wad naczyniowych, ponieważ naczyniaki są łagodnymi, silnie proliferacyjnymi zmianami obejmującymi nieprawidłowy zlokalizowany wzrost śródbłonka kapilarnego. Naczyniaki rozwijać krótko po urodzeniu. W przeciwieństwie do tego, wady naczyniowe są obecne od urodzenia, mają tendencję do wzrostu wraz z osobnikiem, nie regresują i wykazują normalne wskaźniki rotacji komórek śródbłonka (Mulliken and Young, 1988).

genetyczna heterogeniczność CCM

CCM2 (603284) jest spowodowana mutacją w genie CCM2 / malcavernin (607929), a CCM3 (603285) jest spowodowana mutacją w genie PDCD10 (609118).

dowody sugerują, że mechanizm 2-hit z udziałem biallelicznej linii zarodkowej i mutacji somatycznych jest odpowiedzialny za patogenezę CCM1; patrz sekcja patogeneza i genetyka molekularna.

niektóre ccm są ciche klinicznie, podczas gdy inne powodują drgawki, krwotok lub ogniskowy deficyt neurologiczny. Identyfikacja tych zmian jest ważna, ponieważ chirurgiczne usunięcie wielu jest stosunkowo łatwe. Obrazowanie metodą rezonansu magnetycznego (MRI) zastępuje komputerową tomografię osiową jako metodę diagnostyczną z wyboru. Bicknell et al. (1978) znaleziono 3 doniesienia o rodzinnej częstości CCM i dodano 2 z własnego doświadczenia. W 1 rodzinie ucierpiała kobieta, 2 jej synów i 1 syn jej; w drugiej rodzinie ucierpiała kobieta i jej córka. Kolejne pokolenia zostały dotknięte w rodzinach opisanych przez Michaela i Levina (1936), Kidda i Cumingsa (1947) i Clarka (1970). Michael i Levin (1936) opisali szwedzką rodzinę, w której matka, jej 2 braci i 3 córki miały wiele „teleangiektaz” mózgu, które prawdopodobnie były jamistymi naczyniakami. Obserwowano drgawki i napady migreny. Sekcja zwłok wykazała zwapnienie w naczyniowych zmianach mózgu. Clark (1970) opisał naczyniaka jamistego mózgu u mężczyzny, który zmarł w 1945 roku w wieku 27 lat i u jego córki, która zmarła w 1969 roku w wieku 28 lat.

(1982) zbadał 43 krewnych w 1 rodzinie za pomocą cranial computed tomography (CCT) i znalazł 15 chorych na naczyniaki mózgowe. Angiografia nie wykryła zmian U 5 pacjentów, u których stwierdzono CCT. Ekspresja była zmienna i U 2 osób, z których każdy był rodzicem dotkniętego potomstwa, CCT była normalna. Rodzinny naczyniak jamisty powinien być włączony do diagnostyki różnicowej każdej młodej osoby z zaburzeniami naczyń mózgowych, drgawkami, zwapnieniami wewnątrzczaszkowymi lub krwotokiem. Gorlin (1985)

Michels i in. (1985) stwierdził, że opisano 19 rodzin z 77 osobami z naczyniakami jamistymi ośrodkowego układu nerwowego i siatkówki. Opisali 3-pokoleniową rodzinę 8-letniego chłopca z napadami padaczkowymi i 2 niewyjaśnionymi zmianami na tomografii komputerowej i rezonansie magnetycznym. Rok później jego matka miała napady padaczkowe i podobne uszkodzenia mózgu. Angiografia i badanie oczu były w normie. U bezobjawowego dziadka w badaniu MRI stwierdzono 5 zmian wewnątrzczaszkowych.

(1988) opisał naczyniaki jamiste u 10 z 22 członków dużej rodziny latynoskiej. Autorzy skomentowali, że 2 rodziny wcześniej przez nich zgłoszone (Bicknell et al., 1978), the family reported by Hayman et al. (1982), oraz 5 z 6 rodzin zgłoszonych w abstrakcie przez Rigamonti et al. (1987) byli również Hiszpanami.

Dobyns i in. (1987) opisał rodzinę, w której 4 osoby z 3 pokoleń miały liczne jamiste wady rozwojowe („angiomas”) OUN i/lub siatkówki. Znaleziono raporty 16 innych rodzin zawierające w sumie 50 przypadków. Z wyjątkiem probandów, 68% pacjentów miało objawy. Zmiany naczyniowe skóry były niespójnym objawem. Zalecili, aby każdy pacjent z wadami naczyniowymi, zwłaszcza jamistymi mózgu, rdzenia kręgowego lub siatkówki, był oceniany pod kątem możliwości wystąpienia tego zespołu, który określali jako „rodzinne jamiste wady rozwojowe OUN i siatkówki” (FCMCR). Autorzy zasugerowali również, że wszyscy krewni pierwszego stopnia powinni przejść pełną ocenę, czy w pacjencie indeksowanym wykryto wiele wad naczyniowych lub czy historia rodzinna jest sugestywna z powodu drgawek, skórnych zmian naczyniowych, rozpoznanego krwotoku wewnątrzczaszkowego lub nagłej niewyjaśnionej śmierci. Preobjawowa diagnoza u dotkniętych krewnych pozwoliłaby na poradnictwo genetyczne i ścisłe monitorowanie, aby umożliwić szybkie leczenie, jeśli wystąpią objawy. Dobyns et al. (1987) stwierdził, że istnieje druga grupa pacjentów z wieloma zmianami skórnymi i niespójnymi zmianami OUN określanymi jako dziedziczny naczyniak nerwowo-skórny (106070) Zmiany naczyniowe w tej grupie były zawsze wadami tętniczo-żylnymi i często znajdowały się w rdzeniu kręgowym.

Rigamonti i in. (1988) zrecenzował występowanie rodzinne, przedstawiając oznaki i objawy oraz cechy radiograficzne zaburzenia u 24 pacjentów z histologicznie zweryfikowanymi wadami jamistymi mózgu. Jedenastu pacjentów nie miało dowodów na dziedziczność i miało negatywną historię rodzinną. Pozostałych 13 pacjentów było członkami 6 niepowiązanych rodzin meksykańsko-amerykańskich. Wśród 64 krewnych pierwszego i drugiego stopnia 11% miało napady padaczkowe. Rezonans magnetyczny wykonano u 16 krewnych (w tym u 5 bezobjawowych); w 14 badaniach stwierdzono wady jamiste, a w 11 badaniach stwierdzono liczne zmiany. MRI był o wiele dokładniejszy w wykrywaniu tych zmian niż tomografia komputerowa lub angiografia. Rigamonti i in. (1988) stwierdził, że rodzinna forma tego zaburzenia jest szczególnie częsta wśród Amerykanów meksykańskich. Bicknell (1989) opisał naczyniaka jamistego pnia mózgu u 23-letniej latynoskiej kobiety, której matka zmarła z powodu krwotoku mózgu. Po przeprowadzce do Baltimore z południowo-zachodniej części Stanów Zjednoczonych, Rigamonti (1993) stwierdził, że nie ma niezwykłej częstotliwości zaburzeń wśród Amerykanów meksykańskich. Podkreślił, że naczyniaki jamiste nie są malformacjami tętniczo-żylnymi; stanowią plaster miodu żył. Nie są one wykazywane przez arteriografię i w związku z tym określane są jako ciche angiograficznie. Padaczka jest najczęstszym objawem; w niektórych przypadkach występują krwawienia.

Steichen-Gersdorf et al. (1992) related a family in which cavernous angiomas of the brain were documented in 6 individuals in 5 sibships of 4 generations of a family. Dwaj bracia w trzecim pokoleniu byli bezobjawowi, ale wykazywali zmiany na rezonansie magnetycznym. Wypełnienie-Katz et al. (1989, 1992) opisał rodzinę z naczyniakowatością jamistą, u której 2 członków miało końcowe wady poprzeczne przedramienia środkowego. Wielu członków rodziny miało epizodyczne krwawienia z naczyniaków jamistych ośrodkowego układu nerwowego. Dwa z nich miały naczyniaki jamiste siatkówki, 1 naczyniaki wątrobowe i 2 naczyniaki jamiste tkanek miękkich; naczyniaki skórne były częste. Badania przedramienia u 1 chorych osób wykazały nagłe zakończenie dystalne do normalnego promienia i głowy łokciowej oraz pozornie normalne naczynia krwionośne. Wypełnienie-Katz et al. (1989, 1992) zasugerował, że przyczyną jest ostre zaburzenie naczyniowe i że jest to związane z podstawową wadą rodzinnej naczyniaki jamistej. Corboy i Galetta (1989) opisali rodzinę, w której proband cierpiał przez 9 lat na nawracający „ostry zespół chiasmal”, diagnozowany początkowo jako zapalenie nerwu zatoczkowego.

Dellemijn i Vanneste (1993) zbadali 20 krewnych 23-letniej kobiety z jamistą angiomatozą ośrodkowego układu nerwowego. Badania wykazały 4 dodatkowych pacjentów z objawowym naczyniakiem jamistym i 1 z bezobjawowym naczyniakiem jamistym. Podstawa objawów neurologicznych nie została wcześniej zidentyfikowana u pacjentów z objawami. Wzór rodowodu był zgodny z dziedziczeniem autosomalnym dominującym.

tomografia komputerowa i MRI doprowadziły do ponownej oceny częstości występowania naczyniaka jamistego mózgu, w tym jego rodzinnego występowania. Drigo et al. (1994) opisał włoską rodzinę z wieloma naczyniakami jamistymi mózgu, czasami w połączeniu z naczyniakami wątroby, u 10 członków z 4 pokoleń. Nie wykryto objawów neurologicznych u osób z pierwszych dwóch pokoleń, ale objawy stwierdzono w wieku dorosłym u członków trzeciego pokolenia; 2 członków czwartego pokolenia było pod obserwacją medyczną w wieku 2,5 roku. Objawy obejmowały częściowe napady padaczkowe, które czasami później ulegały uogólnieniu i były na ogół odpowiednio kontrolowane za pomocą terapii. Żaden z pacjentów nie był upośledzony umysłowo lub ograniczony w codziennym życiu. Z powodu objawowej hepatomegalii i pośmiertnego stwierdzenia wielu naczyniaków wątroby i mózgu u członka pierwszej generacji, USG wątroby przeprowadzono u wszystkich członków rodziny z wykryciem naczyniaków wątroby u członków drugiej i trzeciej generacji. Naczyniak siatkówki wykryto u 1 pacjenta.

Labauge et al. (1998) ustanowił cechy kliniczne i genetyczne dziedzicznych naczyniaków jamistych w serii 57 francuskich rodzin. Badania neuroobrazowe potwierdziły wysoką częstość występowania wielu zmian w dziedzicznych naczyniakach jamistych. Wykazano również korelację między liczbą zmian a wiekiem pacjenta, co sugeruje dynamiczny charakter zmian.

wśród 202 nosicieli mutacji KRIT1 z 64 rodzin, Denier et al. (2004) okazało się, że 126 miało CCM, a 76 było bezobjawowych. Średni wiek w momencie wystąpienia objawów klinicznych wynosił 29,7 roku, przy czym u 55% pacjentów występowały napady uogólnione i (lub) częściowe, a u 32% – krwotoki mózgowe. Średnia liczba zmian wynosiła 4,9 w badaniu MRI ważonym T2 i 19,8 w badaniu MRI z gradientowym echem. Tylko 5 bezobjawowych nosicieli mutacji nie miało wykrywalnych zmian w MRI ważonym T2 i gradientowym echu MRI. Denier et al. (2004) stwierdził, że prawie połowa nosicieli mutacji w wieku 50 lat lub więcej była wolna od objawów, wykazując kliniczną i radiologiczną niekompletną penetrację choroby.

(2005) zgłosił pacjenta z rodzinną CCM1 i historią wielu ccm, w tym ostrego krwotocznego lewego móżdżku CCM, który został wycięty. Miał też naczyniakową zmianę skórną. U pacjenta wystąpił ostry początek obustronnego osłabienia i drętwienia kończyn dolnych oraz niezdolność do oddawania moczu przez 36 godzin. Rezonans magnetyczny kręgosłupa wykazał masę śródszpikową na poziomie T11 do T12, zgodną z naczyniakiem jamistym i krwiakiem. Chirurgiczna resekcja zakończyła się sukcesem. Waters i in. (2005) podkreślił, że pacjenci z wieloma CCMs mają zwykle głównie zmiany wewnątrzmózgowe, ale wady rozwojowe mogą wystąpić w całym neuroaksji, w tym rdzenia kręgowego.

in a comparison of clinical features between mutation carriers from 86 families with CCM1 and 25 families with CCM2, Denier et al. (2006) zaobserwował, że liczba zmian mózgowych w sekwencji gradientowo-echo wzrastała szybciej wraz z wiekiem u pacjentów z CCM1 niż u pacjentów z CCM2.

Battistini et al. (2007) odnotowano 5 niepowiązanych rodzin włoskich z CCM1. Średni wiek w momencie wystąpienia objawów wynosił 15, 9 lat (zakres od 4 do 36 lat). Najczęstszymi objawami były napady padaczkowe (67%), nawracające bóle głowy (20%) i krwotok mózgowy (13%). Analiza genetyczna wykazała 5 różnych heterozygotycznych mutacji KRIT1 (patrz np. 604214.0009). Rodziny obejmowały 33 nosicieli mutacji, z których 57,6% nie miało objawów. Rezonans magnetyczny mózgu ujawnił zmiany u 82,3% nosicieli mutacji wolnych od objawów.

zaangażowanie skórne

Norwood i Everett (1964) opisali przypadek 21-letniej czarnej kobiety, która w czasie ciąży rozwinęła Duże naczyniaki w wielu miejscach, takich jak płatki uszu i pachwiny, a w rezultacie niewydolność serca. Po porodzie naczyniaki szybko ustąpiły. Matka pacjentki i 6-letni synek mieli naczyniaki plamkowe twarzy i tułowia, a jej brat miał klasyczny zespół Klippela-Trenaunaya-Webera (149000) prawej kończyny dolnej. Beers i Clark (1942) opisali rodzinę z naczyniakami skórnymi o rozmiarach od milimetra do wielu centymetrów średnicy, u 12 osób w 3 pokoleniach. Metatarsus atavicus (drugi palec dłuższy niż pierwszy palec, zob. 189200) był niezależną cechą dominującą w tej rodzinie.

Keret i in. (1990) opisał 18-letniego mężczyznę z naczyniakiem jamistym lewej moszny. U 34 krewnych (21 samców i 13 samic) stwierdzono hemangiomata skórne. Tylko proband miał uszkodzenie narządów płciowych. Omówiono różnicowanie naczyniaka moszny od żylaków powrózka nasiennego.

Hiperkeratotyczne skórne wady rozwojowe naczyń włosowatych i żylnych (HCCVMs) są szkarłatnymi, nieregularnymi zmianami, których rozmiar może sięgać kilku centymetrów. W mikroskopii świetlnej zmiany rozciągają się zarówno na skórę właściwą, jak i podskórną i składają się z rozszerzonych naczyń włosowatych i wypełnionych krwią kanałów żylnych. Pokrywający się naskórek jest hiperkeratotyczny. Stwierdzono, że HCCVMs jest związany z malformacjami naczyń włosowatych mózgu (CCMs) (Labauge i wsp., 1999; Ostlere et al., 1996). Malformacje naczyń włosowatych mózgu przypominają HCCVMs, ponieważ oba składają się z nieprawidłowych naczyń włosowatych i naczyń żylnych. W rodzinach, w których te zmiany współistnieją, wszyscy członkowie, którzy mają HCCVMs mają również CCMs (Eerola et al., 2000).

(2005) odkryli, że MRI z sekwencjami gradientowego ECHA ważonymi T2 był bardziej czuły niż rutynowe MRI z sekwencjami spin-ECHA ważonymi T1 i T2 w określaniu liczby zmian i stopnia choroby u dotkniętych członków rodziny 3-pokoleniowej z CCM. Jeden pacjent z pojedynczą zmianą w rutynowym badaniu MRI wykazał dodatkową zmianę tylko w sekwencjach gradient-echo, a 2 pacjentów wykazało większy stopień choroby tylko w sekwencjach gradient-echo.

dla każdego z 3 genów CCM, Pagenstecher et al. (2009) wykazał całkowitą miejscową utratę ekspresji białka KRIT1 (604214), CCM2/malcavernin lub PDCD10 (609118) w zależności od odpowiedniej odziedziczonej mutacji. Jamiste, ale nie przylegające do siebie normalne lub reaktywne komórki śródbłonka znanych nosicieli mutacji linii płciowej wykazywały negatywność immunohistochemiczną tylko dla odpowiedniego białka CCM, ale zabarwione pozytywnie dla 2 innych białek. Badania immunohistochemiczne wykazały mozaicyzm komórek śródbłonka jako naczynia neoangiogenne w jamach od pacjenta CCM1 i normalnego śródbłonka mózgu od pacjenta CCM2 zabarwione pozytywnie odpowiednio dla KRIT1 i CCM2 / malcavernin. Pagenstecher et al. (2009) zasugerował, że całkowity brak białka CCM w dotkniętych komórkach śródbłonka od nosicieli mutacji linii zarodkowej CCM wspiera mechanizm 2-hit dla tworzenia CCM.

Maddaluno et al. (2013) wykazał, że specyficzne dla śródbłonka zakłócenia genu KRIT1 u myszy indukują Przejście śródbłonka do mezenchymalu, co przyczynia się do rozwoju wad naczyniowych. Przejście śródbłonka do mezenchymalnego w ablowanych komórkach śródbłonka krit1 odbywa się poprzez podwyższanie endogennego białka morfogenetycznego Kości-6 (BMP6; 112266), które z kolei aktywuje transformujący czynnik wzrostu-beta (TGF-beta; 190180) i szlak sygnałowy BMP. Inhibitory szlaku TGF-beta i BMP zapobiegały przemianie śródbłonka do mezenchymalu zarówno in vitro, jak i In vivo oraz zmniejszały liczbę i rozmiar zmian naczyniowych u myszy z niedoborem KRIT1. Tak więc, zwiększona sygnalizacja TGF-beta i BMP, a w konsekwencji Przejście śródbłonka do mezenchymalnej komórek śródbłonka krit1-null, są kluczowymi wydarzeniami w początku i progresji choroby jamistej mózgu.

wykorzystując mysi model noworodkowy choroby CCM, Zhou et al. (2016) wykazały, że ekspresja MEKK3 (602539) geny docelowe Klf2 (602016) i Klf4 (602253), a także aktywność proteazy Rho i ADAMTS, są zwiększone w komórkach śródbłonka wczesnych zmian CCM. Natomiast Zhou et al. (2016) nie znaleziono dowodów na przejście śródbłonka-mezenchymalne lub zwiększenie sygnału SMAD (np. 601595) lub Wnt (patrz 164820) podczas wczesnego tworzenia CCM. Specyficzna dla śródbłonka utrata Map3k3 (Mekk3), Klf2 lub Klf4 wyraźnie zapobiega powstawaniu zmian, odwraca wzrost aktywności Rho i ratuje śmiertelność. Zgodnie z tymi odkryciami u myszy, Zhou et al. (2016) wykazał, że ekspresja śródbłonka klf2 i KLF4 jest zwiększona w ludzkich rodzinnych i sporadycznych zmianach CCM, oraz że wywołująca chorobę mutacja ludzkiego CCM2 jest zwykle wyrażana w komórkach HEK293, wiąże KRIT1 i PDCD10 porównywalnie do typu dzikiego, ale uchyla interakcję MEKK3 bez wpływu na tworzenie kompleksu CCM. Autorzy doszli do wniosku, że w ich badaniach zidentyfikowano wzmocnienie sygnalizacji MEKK3 i funkcji KLF2/4 jako przyczynowe mechanizmy patogenezy CCM.

(2017) zidentyfikował TLR4 (603030) i mikrobiom jelitowy jako krytyczne stymulanty powstawania CCM. Aktywacja TLR4 przez bakterie gram-ujemne lub lipopolisacharydy przyspieszała tworzenie CCM, a genetyczna lub farmakologiczna blokada sygnalizacji TLR4 zapobiegała tworzeniu CCM u myszy. Polimorfizmy, które zwiększają ekspresję genu TLR4 lub genu kodującego jego koreceptor CD14 (158120), były związane z większym obciążeniem zmian CCM u ludzi. Myszy wolne od zarazków były chronione przed tworzeniem CCM, a pojedynczy cykl antybiotyków trwale zmieniał wrażliwość na CCM u myszy. Tang i in. (2017) stwierdził, że ich badania zidentyfikowały nieoczekiwane role mikrobiomu i wrodzonej sygnalizacji immunologicznej w patogenezie choroby naczyń mózgowych, a także strategie jej leczenia.

z wykorzystaniem analizy powiązań i zestawu krótkich polimorfizmów powtórzeń tandemowych, Dubovsky et al. (1995) zmapował gen odpowiedzialny za mózgowe wady jamiste u dużego latynoskiego krewnego do 7q11-q22. Maksymalny parowy wynik lod wynoszący 4,2 uzyskano przy zerowej rekombinacji z markerem w locus D7S804. Lod zdobywa więcej niż 3.0 uzyskano z 4 dodatkowymi markerami ściśle powiązanymi z D7S804. Haplotyp chromosomu 7Q o długości 33 cM na mapie uśrednionej płciowo był dzielony przez wszystkie dotknięte osoby, co wskazuje, że Gen leży pomiędzy D7S502 i D7S479. Stosując podejście linkage w 2 rozszerzonych jamistych malformacji kindreds, Gunel et al. (1995) powiązał również wady jamiste z 7Q, a konkretnie 7q11.2-q21. Wielopunktowa analiza wiązania dała maksymalny wynik lod 6,88 przy zerowej rekombinacji z D7S669 i zlokalizowała Gen do 7-cM regionu w odstępie między ELN (130160) i D7S802. Gen ten jest symbolem CCM1 dla ” mózgowych wad jamistych-1.”

Marczuk i in. (1995)podobnie zmapował Gen CCM1 do proksymalnego 7Q za pomocą metod wiązania. W 2 rodzinach, 1 pochodzenia włosko-amerykańskiego i 1 pochodzenia meksykańsko-amerykańskiego, znaleziono łączny maksymalny wynik lod wynoszący 3,92 przy theta = 0,0 dla markera D7S479. Analiza haplotypu umiejscowiła locus pomiędzy d7s502 proksymalnie i d7s515 dystalnie, w odstępie około 41 cM. Lokalizacja chromosomów odróżnia to zaburzenie od autosomalnego dominującego zespołu wad naczyniowych (VMCM; 600195), w którym zmiany są głównie skórne; VMCM jest wynikiem mutacji w genie, który mapuje się do 9p21. Johnson et al. (1995) udoskonalił przypisanie locus CCM1 do 4-centymetrowego interwału oznaczonego jako D7S2410 i D7S689.

Gunel i in. (1996) odkryli, że 47 dotkniętych członków 14 latynoamerykańskich rodzin dzieliło identyczne allele dla maksymalnie 15 markerów związanych z genem CCM1 w krótkim segmencie proksymalnego 7Q. dziesięciu pacjentów ze sporadycznymi przypadkami również dzieliło te same allele, co wskazuje, że oni też odziedziczyli tę samą mutację. Zidentyfikowano trzydziestu trzech bezobjawowych nosicieli genu choroby, wykazując zmienność i zależność od wieku rozwoju objawów i wyjaśniając pojawienie się pozornie sporadycznych przypadków. Gunel i in. (1996) stwierdził, że praktycznie wszystkie przypadki rodzinnych i sporadycznych jamistych malformacji wśród Latynosów Amerykanów pochodzenia meksykańskiego są spowodowane dziedziczeniem tej samej mutacji od wspólnego przodka.

heterogeniczność genetyczna

(1998) related analysis of linkage in 20 non-Hispanic Caucasian kindreds with familial CCM. Analizy wykazały powiązanie z 2 loci innymi niż CCM1: CCM2 (603284) przy 7p15-p13 i CCM3 (603285) przy 3q25.2-q27. Analiza Multilocus przyniosła maksymalny wynik lod wynoszący 14,11, przy czym 40% rodzin powiązanych z CCM1, 20% powiązanych z CCM2 i 40% powiązanych z CCM3, z bardzo istotnymi dowodami na powiązanie z 3 loci. Powiązanie z tymi 3 loci może stanowić dziedziczenie CCM we wszystkich badanych potomkach. Penetracja choroby objawowej wśród pozornych nosicieli genów dla potomstwa związanego z CCM1, CCM2 i CCM3 wynosiła odpowiednio 88%, 100% i 63%. Różnice te nie zostały wyjaśnione różnicami w wieku lub płci nosicieli genów między rodzinami, a żaden z bezobjawowych nosicieli genów w tej analizie nie był w wieku poniżej 20 lat.

Laberge i in. (1999) przeprowadził analizę powiązań genetycznych na 36 francuskich rodzinach CCM1 przy użyciu mapowania markerów mikrosatelitowych 8 w przedziale CCM1. Analiza domieszek wykazała, że 65% tych rodzin było związanych z locus CCM1. Analiza haplotypów rodzin powiązanych z CCM1 nie wykazała żadnych dowodów na silny efekt założycielski.

W 12 z 20 rodowodów z malformacjami jamistymi mózgu, Laberge-Le Couteulx et al. (1999) zidentyfikowali mutacje w genie CCM1 (patrz np. 604214.0001), które segregowały się z dotkniętym fenotypem. Sugerowali oni, że mutacje w genie CCM1 mogą prowadzić do dominującego negatywnego efektu lub utraty funkcji; popierali drugą hipotezę. Sporadyczne formy naczyniaków jamistych manifestują się jako wyjątkowe zmiany, a formy rodzinne jako liczne zmiany, które wywołują Mechanizm podwójnego uderzenia Knudsona i byłyby zgodne z potrzebą całkowitej utraty funkcji CCM1 w celu pojawienia się naczyniaków jamistych. Wszystkie mutacje, które zgłaszali, przewidywały obcięte białka CCM1 całkowicie lub częściowo pozbawione domniemanego regionu oddziałującego z RAP1A.

(1999) zaobserwował, że 7 różnych mutacji KRIT1 zostało zidentyfikowanych w 23 różnych rodzinach CCM1. W 16 z 21 meksykańskich rodzin amerykańskich z CCM1 analizowane, Sahoo et al. (1999) zidentyfikował tę samą nonsensowną mutację (Q248X; 604214.0004).

W 1 rodzinie, w której 2 z 4 członków z CCMs miało również hiperkeratotyczne skórne wady rozwojowe naczyń włosowatych i żylnych, Eerola i in. (2000) znaleziono delecję 1-basepair w genie KRIT1 (604214.0005). Kolejna nowa mutacja w tym genie (604214.0006) została znaleziona tylko w rodzinie z CCM.

(2001) zidentyfikował kilka nowych mutacji w genie KRIT1 u pacjentów z CCM1.

w rodzinie, w której 5 osób miało zarówno naczyniaki jamiste siatkówki, jak i mózgu, Laberge-Le Couteulx et al. (2002) zidentyfikował heterozygotyczną mutację w genie KRIT1/CCM1 (604214.0010).

w 29 rodzinach i 5 sporadycznych przypadkach z CCM, Davenport et al. (2001) zidentyfikował 10 nowych mutacji i 1 wcześniej opisaną mutację w genie KRIT1 (patrz np. 604214.0008). Wysoka częstotliwość mutacji powodujących utratę funkcji sugerowała utratę mechanizmu supresorowego guza. W badaniu kontrolnym Verlaan et al. (2002) zgłosił 7 dodatkowych nowych mutacji i 1 wcześniej opisaną mutację w genie KRIT1 w rodzinach z CCM. W połączeniu z poprzednim badaniem Verlaan et al. (2002) odkryli, że około 47% rodzin CCM nosi mutacje KRIT1. Autorzy zauważyli, że większość mutacji w genie KRIT1 prowadzi do znacznej zmiany produktu genu, wspierając mechanizm utraty funkcji zgodny z genem supresorowym guza.

Cave-Riant et al. (2002) przesiewał Gen KRIT1 w 121 niepowiązanych próbkach CCM mających co najmniej 1 dotkniętych względnymi i/lub wykazujących wiele zmian w MRI mózgu. 52 osoby (43%) miały mutację KRIT1 i zidentyfikowano 42 różne mutacje, z których wszystkie przewidywano, że spowodują przedwczesne kodony stop. Cave-Riant et al. (2002) stwierdził, że podstawowym mechanizmem CCM może być rozpad mRNA KRIT1 z powodu obecności przedwczesnych kodonów stop i haploinsufficiency KRIT1.

(2004) zidentyfikował patogenną mutację w genie KRIT1 U 4 (29%) Z 14 niepowiązanych pacjentów ze sporadycznymi CCM i wielorakimi wadami rozwojowymi. Żaden z 21 niepowiązanych ze sobą pacjentów z pojedynczą wadą rozwojową nie miał mutacji KRIT1. Verlaan et al. (2004) stwierdził, że analiza genetyczna jest uzasadniona w sporadycznych przypadkach CCM z wieloma wadami rozwojowymi. U 2 dodatkowych pacjentów z 14 sporadycznych pacjentów z CCM zgłaszanych przez Verlaan i wsp. (2004), Felbor et al. (2007) zastosował amplifikację sondy zależną od ligacji multiplex w celu wykrycia odpowiednio dużego duplikacji i dużej delecji w genie KRIT1. Tak więc 6 (42%) Z 14 sporadycznych pacjentów miało mutację KRIT1.

Revencu i Vikkula (2006) dokonali przeglądu 3 form genetycznych rodzinnej malformacji jamistej mózgu zidentyfikowanych do tego czasu i dowodów na zaburzoną funkcję. Wskazywali na prace wskazujące, że geny 3 CCM są wyrażane w neuronach, a nie w naczyniach krwionośnych. Interakcja pomiędzy CCM1 i CCM2, która była oczekiwana na podstawie ich struktury, została udowodniona, sugerując wspólną funkcjonalną ścieżkę.

wśród 24 włoskich rodzin z CCM, Liquori i in. (2008) zidentyfikowano 5 z delecjami w genie CCM1, w tym 1 całkowitą delecją genu.

poprzez powtarzające się cykle amplifikacji, subklonowania i sekwencjonowania wielu klonów na amplikon, Akers et al. (2009) zidentyfikował mutacje somatyczne, które były niewidoczne przez bezpośrednie sekwencjonowanie amplikonu masowego. Bialleliczna linia germinalna i mutacje somatyczne zostały zidentyfikowane w zmianach CCM ze wszystkich 3 form odziedziczonych ccm. Mutacje somatyczne stwierdzono tylko w podgrupie komórek śródbłonka wyściełających naczynia jamiste, a nie w komórkach zmian śródmiąższowych. Chociaż szeroko wyrażona w różnych typach komórek mózgu, autorzy zasugerowali również wyjątkową rolę białek CCM w biologii komórki śródbłonka. Akers i in. (2009) zasugerował, że geneza zmiany CCM może wymagać całkowitej utraty funkcji dla 1 genów CCM.

(2009) zidentyfikował 2 różne mutacje w genie KRIT1 (patrz np. C329X; 604214.0011) w 5 (71%) Z 7 rodzin sardyńskich z CCM. Analiza haplotypu pacjentów z 4 dotkniętych rodzin wykazała efekt założycielski mutacji C329X.

modyfikowanie polimorfizmów

(2017) stwierdził, że ekspresja TLR4 i CD14 jest równoległa do ludzkiego obciążenia CCM. Zbadano 830 wariantów genetycznych 56 genów zapalnych i immunologicznych u 188 pacjentów, którzy nosili wariant KRIT1 Q455X (604214.0004) i mierzono obciążenie uszkodzeń CCM za pomocą MRI. Po analizie statystycznej stwierdzono, że SNP w tylko 2 genach, TLR4 (RS10759930) i CD14 (RS778587), są istotnie związane ze zwiększoną liczbą zmian CCM. Dalsza analiza genów w szlakach sygnałowych TLR4-MEKK3-KLF2/4 zidentyfikowała dodatkowe SNP dla TLR4 (rs10759931) i CD14 (RS778588) w nierównowadze wiązania z wcześniej zidentyfikowanymi genami, ale żaden w innych genach Szlaku, które związane są ze zmienionym obciążeniem zmian. Tang i in. (2017) stwierdził, że SNP w TLR4 i CD14, które są związane ze zwiększoną liczbą zmian CCM, znajdują się w 5-pierwszorzędowym regionie genomowym każdego genu i stanowią ekspresję CIS quantitative trait loci (QTLs), które pozytywnie regulują ekspresję pełnych komórek krwi TLR4 i CD14 w sposób zależny od dawki, odpowiadający liczbie alleli ryzyka. Wyniki te zostały potwierdzone przy użyciu danych Konsorcjum GTEx.