TEXT

un semn numeric (#) este utilizat cu această intrare din cauza dovezilor că o formă de malformații cavernoase cerebrale (CCM1) este cauzată de mutația heterozigotă a genei KRIT1 (604214) pe cromozomul 7q21.

angiomii cavernoși cerebrali sunt malformații vasculare relativ rare care pot implica orice parte a sistemului nervos central. Angiomele cavernoase cerebrale trebuie distinse de malformațiile arteriovenoase cerebrale (106070, 108010). CCM-urile sunt venoase și nu pot fi demonstrate prin arteriografie; prin urmare, ele sunt denumite silențioase angiografic.

hemangioamele capilare (602089) sunt clasificate ca distincte de malformațiile vasculare prin faptul că hemangioamele sunt leziuni benigne, foarte proliferative, care implică o creștere localizată aberantă a endoteliului capilar. Hemangioamele se dezvoltă la scurt timp după naștere. În schimb, malformațiile vasculare sunt prezente de la naștere, tind să crească odată cu individul, nu regresează și prezintă rate normale de rotație a celulelor endoteliale (Mulliken și Young, 1988).

eterogenitatea genetică a CCM

CCM2 (603284) este cauzată de mutația genei CCM2 / malcavernină (607929), iar CCM3 (603285) este cauzată de mutația genei PDCD10 (609118).

dovezile sugerează că un mecanism cu 2 lovituri care implică linia germinală bialelică și mutații somatice este responsabil pentru patogeneza CCM1; Vezi secțiunile patogeneză și Genetică Moleculară.

unele CCM sunt tăcute clinic, în timp ce altele provoacă convulsii, hemoragie sau deficit neurologic focal. Identificarea acestor leziuni este importantă deoarece îndepărtarea chirurgicală a multora este relativ ușoară. Imagistica prin rezonanță magnetică (RMN) înlocuiește tomografia axială computerizată ca modalitate de diagnosticare la alegere. Bicknell și colab. (1978) au găsit 3 rapoarte despre incidența familială a CCM și au adăugat 2 din propria experiență. În 1 familie o femeie, 2 dintre fiii ei și 1 dintre fiii fiului ei au fost afectați; în a doua familie o femeie și fiica ei au fost afectate. Generațiile succesive au fost afectate în familiile raportate de Michael și Levin (1936), Kidd și Cumings (1947) și Clark (1970). Michael și Levin (1936) au descris o familie suedeză în care o mamă, cei 2 frați și cele 3 fiice ale ei aveau mai multe telangiectaze ale creierului, care erau probabil angiomate cavernoase. Au fost observate convulsii și atacuri de migrenă. Autopsia într-un caz a demonstrat calcificarea în leziunile vasculare ale creierului. Clark (1970) a descris angiomul cavernos al creierului la un bărbat care a murit în 1945 la 27 de ani și la fiica sa care a murit în 1969 la 28 de ani.

Hayman și colab. (1982) a examinat 43 de rude din 1 rudă prin tomografie computerizată craniană (CCT) și a găsit 15 afectate cu angiom vascular cerebral. Angiografia nu a reușit să detecteze leziunile la 5 pacienți care au avut CCT pozitiv. Expresia a fost variabilă și la 2 indivizi, fiecare părinte al unui descendent afectat, CCT a fost normal. Angiomul cavernos Familial trebuie inclus în diagnosticul diferențial al oricărei persoane tinere cu insuficiență cerebrovasculară, convulsii, calcificări intracraniene sau hemoragie. Gorlin (1985) a raportat o familie de 3 generații afectată pe scară largă.

Michels și colab. (1985) a declarat că au fost descrise 19 familii cu 77 de persoane cu angioame cavernoase ale sistemului nervos central și retinei. Ei au descris o familie de 3 generații constatată printr-un băiat de 8 ani cu convulsii și 2 leziuni inexplicabile la CT și RMN. Mama sa a prezentat un an mai târziu o criză și leziuni cerebrale similare. Angiografia și examinarea ochilor au fost normale. Bunicul asimptomatic a avut 5 leziuni intracraniene la scanarea RMN.

Mason și colab. (1988) a descris angiomii cavernoși la 10 din 22 de membri ai unei mari familii hispanice. Autorii au comentat că 2 familii raportate anterior de aceștia (Bicknell și colab., 1978), familia raportată de Hayman și colab. (1982) și 5 din cele 6 familii raportate în rezumat de Rigamonti și colab. (1987) au fost și hispanici.

Dobyns și colab. (1987) a descris o familie în care 4 persoane din 3 generații au avut multiple malformații cavernoase (angiomas) ale SNC și/sau retinei. Au găsit rapoarte despre alte 16 familii care conțineau în total 50 de cazuri. Excluzând probandii, 68% dintre pacienți au fost simptomatici. Leziunile vasculare cutanate au fost o manifestare inconsistentă. Ei au recomandat ca orice pacient cu malformații vasculare, în special una cavernoasă a creierului, măduvei spinării sau retinei, să fie evaluat pentru posibilitatea apariției acestui sindrom, pe care l-au denumit malformații cavernoase familiale ale SNC și retinei (FCMCR). Autorii au sugerat, de asemenea, că toate rudele de gradul I ar trebui să fie supuse unei evaluări complete dacă sunt detectate mai multe malformații vasculare la pacientul index sau dacă istoricul familial este sugestiv din cauza convulsiilor, leziunilor vasculare cutanate, hemoragiei intracraniene recunoscute sau morții subite inexplicabile. Diagnosticul presimptomatic la rudele afectate ar permite consilierea genetică și monitorizarea atentă pentru a permite tratamentul prompt dacă apar simptome. Dobyns și colab. (1987) a concluzionat că există un al doilea grup de pacienți cu leziuni cutanate multiple și leziuni inconsistente ale SNC denumite angiom neurocutanat ereditar (106070). Leziunile vasculare din acest grup au fost întotdeauna malformații arteriovenoase și au fost adesea localizate în măduva spinării.

Rigamonti și colab. (1988) a analizat apariția familială, prezentând semne și simptome și caracteristici radiografice ale tulburării la 24 de pacienți cu malformații cavernoase cerebrale verificate histologic. Unsprezece pacienți nu au avut dovezi ale unei trăsături ereditare și au avut istorii familiale negative. Ceilalți 13 pacienți erau membri ai 6 familii Mexicano-americane fără legătură. Dintre 64 de rude de gradul I și al doilea, 11% au avut convulsii. RMN a fost efectuat la 16 rude (dintre care 5 au fost asimptomatice); 14 studii au arătat malformații cavernoase și 11 studii au identificat leziuni multiple. RMN – ul a fost mult mai precis în detectarea acestor leziuni decât tomografia computerizată sau angiografia. Rigamonti și colab. (1988) a concluzionat că o formă familială a acestei tulburări este deosebit de frecventă în rândul Mexicano-americanilor. Bicknell (1989) a descris angiomul cavernos al trunchiului cerebral la o femeie hispanică de 23 de ani a cărei mamă murise de hemoragie cerebrală. După ce s-a mutat la Baltimore din partea de sud-vest a Statelor Unite, Rigamonti (1993) a concluzionat că nu există o frecvență neobișnuită a tulburării în rândul Mexicano-americanilor. El a subliniat că angiomii cavernoși nu sunt malformații arteriovenoase, ci reprezintă un fagure de vene. Acestea nu sunt demonstrate prin arteriografie și, prin urmare, au fost denumite silențioase angiografic. Epilepsia este cel mai frecvent simptom; sângerările apar în unele cazuri.

Steichen-Gersdorf și colab. (1992) a raportat o familie în care angiomii cavernoși ai creierului au fost documentați la 6 indivizi din 5 sibships de 4 generații ale unei familii. Doi frați din a treia generație au fost asimptomatici, dar au prezentat modificări la RMN. Umplere-Katz și colab. (1989, 1992) a descris o familie cu angiomatoză cavernoasă în care 2 membri aveau defecte transversale terminale la nivelul brațului mediu. Mai mulți membri ai familiei au avut sângerări episodice din cauza angiomelor cavernoase ale sistemului nervos central. Doi au avut angiom cavernos retinian, 1 angiom hepatic și 2 angiom cavernos de țesut moale; angiomele cutanate au fost frecvente. Studiile antebrațului la 1 dintre persoanele afectate au arătat o terminare bruscă distală față de raza normală și capetele ulnare și vasele de sânge aparent normale. Umplere-Katz și colab. (1989, 1992) a sugerat că perturbarea vasculară acută este cauza și că aceasta este legată de defectul fundamental al angiomatozei cavernoase familiale. Corboy și Galetta (1989) au descris o familie în care probandul suferise timp de 9 ani de sindromul chiasmal acut recurent, diagnosticat la început ca nevrită retrobulbară. Dellemijn și Vanneste (1993) au investigat 20 de rude ale unei femei de 23 de ani cu angiomatoză cavernoasă a sistemului nervos central. Studiile au evidențiat 4 pacienți suplimentari cu angiom cavernos simptomatic și 1 cu angiom cavernos asimptomatic. Baza simptomelor neurologice nu a fost identificată anterior la pacienții simptomatici. Modelul pedigree a fost în concordanță cu moștenirea dominantă autosomală.

tomografia computerizată și RMN au condus la reevaluarea incidenței angiomului cavernos al creierului, inclusiv a apariției sale familiale. Drigo și colab. (1994) a descris o familie italiană cu angiom cavernos multiplu al creierului, uneori în asociere cu angiom hepatic, la 10 membri din 4 generații. Nu au fost detectate simptome neurologice la subiecții din primele 2 generații, dar simptomele au fost găsite la vârsta adultă la membrii celei de-a treia generații; 2 membri din a patra generație au fost sub observație medicală la vârsta de 2,5 ani. Simptomele au inclus crize epileptice parțiale, care uneori s-au generalizat ulterior și au fost, în general, controlate în mod adecvat prin terapie. Niciunul dintre pacienți nu a fost retardat mental sau restricționat în viața de zi cu zi. Din cauza hepatomegaliei simptomatice și a constatării postmortem a angiomelor hepatice și cerebrale multiple la un membru al primei generații, ultrasonografia hepatică a fost efectuată la toți membrii familiei cu detectarea angiomelor hepatice la membrii celei de-a doua și a treia generații. Angiomul retinian a fost detectat la 1 pacient.

Labauge și colab. (1998) a stabilit caracteristicile clinice și genetice ale angiomelor cavernoase ereditare într-o serie de 57 de familii franceze. Investigațiile neuroimagistice au confirmat frecvența ridicată a leziunilor multiple în angiomii cavernoși ereditari. De asemenea, a arătat o corelație între numărul de leziuni și vârsta pacientului, sugerând o natură dinamică a leziunilor.

printre 202 purtători de mutații KRIT1 din 64 de familii, Denier și colab. (2004) a constatat că 126 aveau CCM și 76 nu aveau simptome. Vârsta medie la debutul clinic a fost de 29,7 ani, 55% dintre pacienți prezentând convulsii generalizate și/sau parțiale și 32% cu hemoragii cerebrale. Numărul de leziuni a fost în medie de 4,9 pe RMN ponderat T2 și 19,8 pe RMN echo gradient. Doar 5 purtători de mutații asimptomatice nu au avut leziuni detectabile pe RMN ponderat T2 și RMN echo gradient. Denier și colab. (2004) a constatat că aproape jumătate dintre purtătorii de mutații în vârstă de 50 de ani sau mai mult nu aveau simptome, demonstrând penetrarea incompletă clinică și radiologică a bolii.

Waters și colab. (2005) a raportat un pacient cu ccm1 familial și un istoric de CCM multiple, inclusiv un CCM cerebelos stâng hemoragic acut care a fost rezecat. De asemenea, a avut o leziune cutanată angiomatoasă. Pacientul a prezentat debut acut de slăbiciune și amorțeală bilaterală a extremităților inferioare și incapacitate de a urina timp de 36 de ore. RMN-ul Spinal a arătat o masă intramedulară la nivelurile T11 până la T12, în concordanță cu un angiom cavernos și hematom. Rezecția chirurgicală a avut succes. Waters și colab. (2005) a subliniat că pacienții cu CCM multiple tind să aibă leziuni predominant intracerebrale, dar că malformațiile pot apărea pe tot parcursul neuroaxiei, inclusiv măduva spinării.

într-o comparație a caracteristicilor clinice între purtătorii de mutații din 86 de familii cu CCM1 și 25 de familii cu CCM2, Denier și colab. (2006) a observat că numărul leziunilor cerebrale de secvență gradient-ecou a crescut mai rapid odată cu vârsta la pacienții cu CCM1 decât la cei cu CCM2.

Battistini și colab. (2007) a raportat 5 familii italiene fără legătură cu CCM1. Vârsta medie la debutul simptomelor a fost de 15,9 ani (Interval 4-36). Cele mai frecvente simptome de prezentare au inclus convulsii (67%), cefalee recurentă (20%) și hemoragie cerebrală (13%). Analiza genetică a identificat 5 mutații heterozigote diferite KRIT1 (vezi, de exemplu, 604214.0009). Familiile au inclus 33 de purtători de mutații, dintre care 57,6% nu au avut simptome. RMN-ul creierului a relevat leziuni la 82,3% dintre purtătorii de mutații fără simptome. Norwood și Everett (1964) au raportat cazul unei femei negre în vârstă de 21 de ani care în timpul sarcinii a dezvoltat hemangioame mari în multe locuri, cum ar fi lobul urechii și axila și, ca urmare, insuficiență cardiacă. După naștere, hemangioamele s-au diminuat rapid. Mama pacientului și fiul în vârstă de 6 ani aveau hemangioame maculare ale feței și trunchiului, iar fratele ei avea sindromul clasic Klippel-Trenaunay-Weber (149000) al extremității inferioare drepte. Beers și Clark (1942) au descris o familie cu hemangioame cutanate cu dimensiuni cuprinse între un milimetru și mulți centimetri în diametru, la 12 persoane în 3 generații. Metatars atavicus (al doilea deget mai lung decât primul deget, vezi 189200) a fost o trăsătură dominantă independentă în această familie.

Keret și colab. (1990) a descris un bărbat de 18 ani cu hemangiom cavernos scrotal stâng. Hemangiomatele cutanate au fost găsite la 34 de rude (21 de bărbați și 13 femele). Numai probandul a avut o leziune genitală. A fost discutată diferențierea hemangiomului scrotal de varicocel.

malformațiile capilare-venoase cutanate hiperkeratotice (HCCVMs) sunt leziuni de culoare roșie, cu formă neregulată, a căror dimensiune se poate extinde la câțiva centimetri. Prin microscopie cu lumină, leziunile se extind atât în dermă, cât și în hipodermă și sunt compuse din capilare dilatate și canale venoase pline de sânge. Epiderma deasupra este hiperkeratotică. S-a raportat că hccvm-urile sunt asociate cu malformații capilare cerebrale (CCMs) (Labauge și colab., 1999; Ostlere și colab., 1996). Malformațiile capilare cerebrale seamănă cu Hccvm-urile prin faptul că ambele sunt compuse din capilare anormale și vase venoase. În familiile în care aceste leziuni coexistă, toți membrii care au HCCVMs au și CCMs (Eerola și colab., 2000).

Lehnhardt și colab. (2005) a constatat că RMN cu secvențe de ecou gradient ponderate T2 a fost mai sensibil decât RMN-ul de rutină cu secvențe de ecou spin ponderate T1 și T2 ponderate în determinarea numărului de leziuni și a extinderii bolii la membrii afectați ai unei familii de 3 generații cu CCM. Un pacient cu o singură leziune la RMN de rutină a prezentat o leziune suplimentară numai la secvențele gradient-ecou, iar 2 pacienți au prezentat o amploare mai mare a bolii numai la secvențele gradient-ecou.

pentru fiecare dintre cele 3 gene CCM, Pagenstecher și colab. (2009) a arătat pierderea completă localizată a expresiei proteinelor KRIT1 (604214), CCM2/malcavernin sau PDCD10 (609118) în funcție de mutația moștenită respectivă. Celulele endoteliale normale sau reactive cavernoase, dar nu adiacente, ale purtătorilor de mutații germinale cunoscute au prezentat negativitate imunohistochimică numai pentru proteina CCM corespunzătoare, dar colorate pozitiv pentru celelalte 2 proteine. Studiile imunohistochimice au demonstrat mozaicismul celulelor endoteliale ca vase neoangiogene în caverne de la un pacient cu CCM1 și endoteliul cerebral normal de la un pacient cu CCM2 colorat pozitiv pentru KRIT1 și, respectiv, CCM2/malcavernină. Pagenstecher și colab. (2009) a sugerat că lipsa completă a proteinei CCM în celulele endoteliale afectate de la purtătorii mutației germinale CCM susține un mecanism cu 2 lovituri pentru formarea CCM.

Maddaluno și colab. (2013) a demonstrat că întreruperea endotelială specifică a genei KRIT1 la șoareci induce tranziția endotelială-mezenchimală, ceea ce contribuie la dezvoltarea malformațiilor vasculare. Tranziția endotelială-mezenchimală în celulele endoteliale ABLATE KRIT1 este mediată de reglarea ascendentă a proteinei morfogenetice osoase endogene-6 (BMP6; 112266) care, la rândul său, activează factorul de creștere transformant-beta (TGF-beta; 190180) și calea de semnalizare BMP. Inhibitorii căii TGF-beta și BMP au prevenit tranziția endotelial-mezenchimală atât in vitro, cât și in vivo și au redus numărul și dimensiunea leziunilor vasculare la șoarecii cu deficit de KRIT1. Astfel, creșterea semnalizării TGF-beta și BMP și tranziția endotelială-mezenchimală consecventă a celulelor endoteliale KRIT1-null sunt evenimente cruciale în debutul și progresia bolii malformației cavernoase cerebrale.

folosind un model de șoarece neonatal al bolii CCM, Zhou și colab. (2016) a arătat că expresia genelor țintă MEKK3 (602539) Klf2 (602016) și Klf4 (602253), precum și activitatea proteazei Rho și ADAMTS, sunt crescute în celulele endoteliale ale leziunilor CCM timpurii. În schimb, Zhou și colab. (2016) nu a găsit nicio dovadă a tranziției endotelial-mezenchimale sau a semnalizării crescute SMAD (de exemplu, 601595) sau Wnt (vezi 164820) în timpul formării timpurii a CCM. Pierderea specifică endotelială a Map3k3 (Mekk3), Klf2 sau Klf4 previne semnificativ formarea leziunilor, inversează creșterea activității Rho și salvează letalitatea. În concordanță cu aceste constatări la șoareci, Zhou și colab. (2016) a arătat că expresia endotelială a KLF2 și KLF4 este crescută în leziunile CCM familiale și sporadice umane și că o mutație CCM2 umană cauzatoare de boală este exprimată în mod normal în celulele HEK293, leagă KRIT1 și PDCD10 comparativ cu tipul sălbatic, dar abrogă interacțiunea MEKK3 fără a afecta formarea complexului CCM. Autorii au concluzionat că studiile lor au identificat câștigul semnalizării MEKK3 și funcția KLF2/4 ca mecanisme cauzale pentru patogeneza CCM.

Tang și colab. (2017) a identificat TLR4 (603030) și microbiomul intestinal ca stimulente critice ale formării CCM. Activarea TLR4 de către bacterii gram-negative sau lipopolizaharide a accelerat formarea CCM, iar blocarea genetică sau farmacologică a semnalizării TLR4 a împiedicat formarea CCM la șoareci. Polimorfismele care cresc expresia genei TLR4 sau a genei care codifică coreceptorul CD14 (158120) au fost asociate cu sarcini mai mari ale leziunii CCM la om. Șoarecii fără germeni au fost protejați de formarea CCM, iar un singur curs de antibiotice a modificat permanent susceptibilitatea CCM la șoareci. Tang și colab. (2017) au concluzionat că studiile lor au identificat roluri neașteptate pentru microbiom și semnalizarea imună înnăscută în patogeneza unei boli cerebrovasculare, precum și strategii pentru tratamentul acesteia.

folosind analiza legăturii și un set de polimorfisme scurte repetate în tandem, Dubovsky și colab. (1995) a cartografiat o genă responsabilă de malformațiile cavernoase cerebrale într-o mare familie hispanică înrudită cu 7q11-q22. Scorul maxim Lod pereche de 4,2 a fost obținut la recombinare zero cu un marker la locus D7S804. Scorurile Lod depășesc 3.0 au fost obținute cu 4 markeri suplimentari strâns legați de D7S804. Un haplotip cromozom 7q de 33 cM pe harta medie a sexului a fost împărtășit de toți indivizii afectați, indicând faptul că gena se află între D7S502 și D7S479. Folosind o abordare de legătură în 2 kindreds malformații cavernoase extinse, Gunel și colab. (1995) a legat, de asemenea, malformațiile cavernoase de 7Q, în special 7q11.2-q21. Analiza legăturii multipunct a obținut un scor lod maxim de 6,88 cu recombinare zero cu D7S669 și a localizat gena într-o regiune de 7 cM în intervalul dintre ELN (130160) și D7S802. Această genă este simbolizată CCM1 pentru ‘ malformații cavernoase cerebrale-1.’

Marchuk și colab. (1995) a cartografiat, de asemenea, gena CCM1 la proximal 7Q prin metode de legătură. În 2 familii, 1 de origine italo-americană și 1 de origine mexicano-americană, au găsit un scor Lod maxim combinat de 3,92 la theta = 0,0 pentru markerul D7S479. Analiza haplotipului a plasat locusul între d7s502 proximal și d7s515 distal, un interval de aproximativ 41 cm. Locația cromozomială distinge această tulburare de sindromul malformației vasculare dominante autosomale (VMCM; 600195) în care leziunile sunt în principal cutanate; VMCM se datorează mutației unei gene care se mapează la 9p21. Johnson și colab. (1995) a rafinat atribuirea locusului CCM1 la un interval de 4 cM între paranteze D7S2410 și D7S689.

Gunel și colab. (1996) a constatat că 47 de membri afectați din 14 hispanici americani au împărtășit alele identice pentru până la 15 markeri legați de gena CCM1 într-un segment scurt de proximal 7Q. zece pacienți cu cazuri sporadice au împărtășit, de asemenea, aceleași alele, indicând faptul că și ei au moștenit aceeași mutație. Au fost identificați treizeci și trei de purtători asimptomatici ai genei bolii, demonstrând variabilitatea și dependența de vârstă a dezvoltării simptomelor și explicând apariția unor cazuri aparent sporadice. Gunel și colab. (1996) a concluzionat că practic toate cazurile de malformație cavernoasă familială și sporadică în rândul hispanicilor americani de origine mexicană se datorează moștenirii aceleiași mutații de la un strămoș comun.

eterogenitatea genetică

Craig și colab. (1998) a raportat analiza legăturii în 20 de neamuri caucaziene non-hispanice cu CCM familial. Analizele au arătat legătura cu 2 loci, alții decât CCM1: CCM2 (603284) la 7p15-p13 și CCM3 (603285) la 3q25.2-q27. Analiza Multilocus a obținut un scor lod maxim de 14,11, cu 40% din specii legate de CCM1, 20% legate de CCM2 și 40% legate de CCM3, cu dovezi extrem de semnificative pentru legătura cu 3 loci. Legătura cu aceste 3 loci ar putea explica moștenirea CCM în toate tipurile studiate. Penetrarea bolii simptomatice în rândul purtătorilor genici aparenți pentru speciile legate de CCM1, CCM2 și CCM3 a fost de 88%, 100% și, respectiv, 63%. Aceste diferențe nu au fost explicate prin diferențele de vârstă sau sex ale purtătorilor de gene în rândul familiilor și niciunul dintre purtătorii de gene asimptomatici din această analiză nu a fost Sub 20 de ani.

Laberge și colab. (1999) a efectuat o analiză genetică a legăturii pe 36 de familii CCM1 franceze folosind 8 markeri microsateliți cartografiați în intervalul CCM1. Analiza amestecului a arătat că 65% din aceste familii au fost legate de locusul CCM1. Analiza haplotipului familiilor legate de CCM1 nu a arătat nicio dovadă pentru un efect puternic de fondator.

în 12 din 20 de pedigree cu malformații cavernoase cerebrale, Laberge-Le Couteulx și colab. (1999) au identificat mutații în gena CCM1 (vezi, de exemplu, 604214.0001) care s-au separat de fenotipul afectat. Ei au sugerat că mutațiile genei CCM1 ar putea duce la un efect dominant-negativ sau la o pierdere a funcției; au favorizat a doua ipoteză. Formele sporadice ale angiomelor cavernoase se manifestă ca leziuni unice și forme familiale ca leziuni multiple, ceea ce evocă un mecanism Knudson cu dublă lovitură și ar fi în concordanță cu necesitatea unei pierderi complete a funcției CCM1 pentru apariția angiomelor cavernoase. Toate mutațiile pe care le-au raportat au prezis proteine ccm1 trunchiate complet sau parțial lipsite de regiunea presupusă de interacțiune RAP1A.

Sahoo și colab. (1999) a observat că 7 mutații KRIT1 diferite au fost identificate în 23 de familii CCM1 distincte. În 16 din 21 de familii mexicane americane cu CCM1 analizate, Sahoo și colab. (1999) a identificat aceeași mutație nonsens (Q248X; 604214.0004).

în 1 familie în care 2 din 4 membri cu CCMs au avut, de asemenea, malformații capilare-venoase cutanate hiperkeratotice, Eerola și colab. (2000) a găsit o ștergere 1-basepair în gena KRIT1 (604214.0005). O altă mutație nouă în această genă (604214.0006) a fost găsită într-o familie cu CCM numai.

Sahoo și colab. (2001) a identificat mai multe mutații noi în gena KRIT1 la pacienții cu CCM1.

într-o familie în care 5 indivizi au avut atât angiomi cavernoși retinieni, cât și cerebrali, Laberge-Le Couteulx și colab. (2002) a identificat o mutație heterozigotă în gena KRIT1/CCM1 (604214.0010).

în 29 de familii și 5 cazuri sporadice cu CCM, Davenport și colab. (2001) a identificat 10 mutații noi și 1 mutație descrisă anterior în gena KRIT1 (vezi, de exemplu, 604214.0008). Frecvența ridicată a mutațiilor de pierdere a funcției a sugerat pierderea unui mecanism supresor tumoral. Într-un studiu de urmărire, Verlaan și colab. (2002) au raportat 7 mutații noi suplimentare și 1 mutație descrisă anterior în gena KRIT1 în familiile cu CCM. În combinație cu studiul anterior, Verlaan și colab. (2002) a constatat că aproximativ 47% din familiile CCM poartă mutații KRIT1. Autorii au remarcat că majoritatea mutațiilor din gena KRIT1 duc la o modificare substanțială a produsului genetic, susținând un mecanism de pierdere a funcției în concordanță cu o genă supresoare tumorală.

Cave-Riant și colab. (2002) a analizat gena KRIT1 în 121 de probanzi CCM independenți care au cel puțin 1 rudă afectată și/sau care prezintă leziuni multiple la RMN cerebral. Cincizeci și doi de indivizi (43%) s-au dovedit a avea o mutație KRIT1 și au fost identificate 42 de mutații distincte, toate fiind prezise că vor duce la oprirea prematură codoni. Cave-Riant și colab. (2002) a concluzionat că mecanismul de bază al CCM poate fi descompunerea ARNm KRIT1 datorită prezenței codonilor de oprire prematură și a haploinsuficienței KRIT1.

Verlaan și colab. (2004) a identificat o mutație patogenă în gena KRIT1 la 4 (29%) din 14 pacienți independenți cu CCM sporadic și malformații multiple. Niciunul dintre cei 21 de pacienți fără legătură cu o singură malformație nu a avut o mutație KRIT1. Verlaan și colab. (2004) a concluzionat că analiza genetică este justificată în cazurile sporadice de CCM cu malformații multiple. La 2 pacienți suplimentari din cei 14 pacienți CCM sporadici raportați de Verlaan și colab. (2004), Felbor și colab. (2007) a folosit amplificarea sondei dependente de ligatura multiplexă pentru a detecta o duplicare mare și, respectiv, o ștergere mare în cadrul genei KRIT1. Astfel, 6 (42%) din cei 14 pacienți sporadici au avut o mutație KRIT1.

Revencu și Vikkula (2006) au analizat cele 3 forme genetice ale malformației cavernoase cerebrale familiale identificate la acel moment și dovezi privind funcția perturbată. Ei au indicat munca care indică faptul că cele 3 gene CCM sunt exprimate mai degrabă în neuroni decât în vasele de sânge. Interacțiunea dintre CCM1 și CCM2, care era de așteptat pe baza structurii lor, a fost dovedită, sugerând o cale funcțională comună.

printre 24 de familii italiene cu CCM, Liquori și colab. (2008) a identificat 5 cu ștergeri în gena CCM1, inclusiv 1 ștergere completă a genei.

prin cicluri repetate de amplificare, subclonare și secvențiere a mai multor clone pe amplicon, Akers și colab. (2009) au identificat mutații somatice care altfel erau invizibile prin secvențierea directă a ampliconului în vrac. Mutațiile germinale bialelice și somatice au fost identificate în leziunile CCM din toate cele 3 forme de CCM moștenite. Mutațiile somatice au fost găsite doar într-un subset al celulelor endoteliale care căptușesc vasele cavernoase și nu în celulele leziunii interstițiale. Deși exprimate pe scară largă în diferitele tipuri de celule ale creierului, autorii au sugerat, de asemenea, un rol unic pentru proteinele CCM în biologia celulelor endoteliale. Akers și colab. (2009) a sugerat că geneza leziunii CCM poate necesita pierderea completă a funcției pentru 1 dintre genele CCM.

Cau și colab. (2009) a identificat 2 mutații diferite în gena KRIT1 (vezi, de exemplu, C329X; 604214.0011) în 5 (71%) din 7 familii din Sardinia cu CCM. Analiza haplotipului pacienților din 4 familii afectate a indicat un efect fondator pentru mutația C329X.

polimorfisme modificatoare

Tang și colab. (2017) a constatat că expresia TLR4 și CD14 este paralelă cu sarcina CCM umană. Ei au studiat 830 de variante genetice a 56 de gene inflamatorii și imune la 188 de pacienți care au purtat o variantă KRIT1 Q455X (604214.0004) și au măsurat sarcina leziunii CCM folosind RMN. În urma analizei statistice, SNP-urile din doar 2 gene, TLR4 (rs10759930) și CD14 (rs778587), s-au dovedit a fi asociate semnificativ cu creșterea numărului de leziuni CCM. Analiza ulterioară a genelor în căile de semnalizare TLR4-MEKK3-KLF2/4 a identificat SNP-uri suplimentare pentru TLR4 (rs10759931) și CD14 (rs778588) în dezechilibrul de legătură cu cele identificate anterior, dar niciuna în alte gene de cale care s-au asociat cu sarcina leziunii modificate. Tang și colab. (2017) a constatat că SNP-urile din TLR4 și CD14 care sunt asociate cu un număr crescut de leziuni CCM se află în regiunea genomică 5-prime a fiecărei gene și constituie expresia CIS loci de trăsătură cantitativă (QTLs) care reglează pozitiv expresia celulelor sanguine întregi a TLR4 și CD14 într-o manieră dependentă de doză corespunzătoare numărului de alele de risc. Aceste rezultate au fost coroborate folosind datele Consorțiului GTEx.