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Se utiliza un signo numérico ( # ) con esta entrada debido a la evidencia de que una forma de malformaciones cavernosas cerebrales (CCM1) es causada por una mutación heterocigota en el gen KRIT1 (604214) en el cromosoma 7q21.

Los angiomas cavernosos cerebrales son malformaciones vasculares relativamente raras que pueden afectar a cualquier parte del sistema nervioso central. Los angiomas cavernosos cerebrales deben distinguirse de las malformaciones arteriovenosas cerebrales (106070, 108010). Las MCC son venosas y no se pueden demostrar mediante arteriografía; por lo tanto, se las conoce como angiográficamente silenciosas.

Los hemangiomas capilares (602089) se clasifican como malformaciones vasculares en el sentido de que los hemangiomas son lesiones benignas y altamente proliferativas que involucran un crecimiento localizado aberrante del endotelio capilar. Los hemangiomas se desarrollan poco después del nacimiento. Por el contrario, las malformaciones vasculares están presentes desde el nacimiento, tienden a crecer con el individuo, no retroceden y muestran tasas normales de recambio de células endoteliales (Mulliken y Young, 1988).

La heterogeneidad genética de CCM

CCM2 (603284) es causada por una mutación en el gen CCM2/malcavernina (607929), y CCM3 (603285) es causada por una mutación en el gen PDCD10 (609118).

La evidencia sugiere que un mecanismo de 2 hits que involucra la línea germinal bialélica y mutaciones somáticas es responsable de la patogénesis CCM1; consulte las secciones PATOGÉNESIS y GENÉTICA MOLECULAR.

Algunas MCC son clínicamente silenciosas, mientras que otras causan convulsiones, hemorragia o déficit neurológico focal. La identificación de estas lesiones es importante porque la extirpación quirúrgica de muchas de ellas es relativamente fácil. La resonancia magnética (RM) está reemplazando a la tomografía axial computarizada como la modalidad de diagnóstico de elección. Bicknell et al. (1978) encontraron 3 informes de incidencia familiar de MCC y agregaron 2 de su propia experiencia. En 1 familia, una mujer, 2 de sus hijos y 1 de los hijos de su hijo se vieron afectados; en la segunda familia, una mujer y su hija se vieron afectadas. Las generaciones sucesivas se vieron afectadas en las familias reportadas por Michael y Levin (1936), Kidd y Cumings (1947) y Clark (1970). Michael y Levin (1936) describieron una familia sueca en la que una madre, sus 2 hermanos y 3 hijas tenían múltiples «telangiectasas» del cerebro, que probablemente eran angiomas cavernosos. Se observaron convulsiones y ataques de migraña. La autopsia en un caso demostró calcificación en las lesiones vasculares del cerebro. Clark (1970) describió un angioma cavernoso del cerebro en un hombre que murió en 1945 a los 27 años y en su hija que murió en 1969 a los 28 años.

Hayman et al. (1982) examinaron a 43 parientes en 1 pariente por tomografía computarizada craneal (TCC) y encontraron 15 afectados con angiomas vasculares cerebrales. La angiografía no detectó lesiones en 5 pacientes con TCC positivo. La expresión fue variable y en 2 individuos, cada uno de los padres de una descendencia afectada, el TCC fue normal. El angioma cavernoso familiar debe incluirse en el diagnóstico diferencial de cualquier persona joven con deterioro cerebrovascular, convulsiones, calcificaciones intracraneales o hemorragia. Gorlin (1985) informó de una familia de 3 generaciones muy afectada.

Michels et al. (1985) afirmaron que se han descrito 19 familias con 77 personas con angiomas cavernosos del sistema nervioso central y la retina. Describieron una familia de 3 generaciones comprobada a través de un niño de 8 años con convulsiones y 2 lesiones inexplicables en TC y RMN. Su madre presentó un año más tarde una convulsión y lesiones cerebrales similares. La angiografía y el examen ocular fueron normales. El abuelo asintomático tenía 5 lesiones intracraneales en la resonancia magnética.

Mason et al. (1988) describieron angiomas cavernosos en 10 de 22 miembros de una familia hispana numerosa. Los autores comentaron que 2 familias previamente reportadas por ellos(Bicknell et al., 1978), la familia reportada por Hayman et al. (1982), y 5 de las 6 familias reportadas en resumen por Rigamonti et al. (1987) también eran hispanos.

Dobyns et al. (1987) describieron una familia en la que 4 personas de 3 generaciones tenían múltiples malformaciones cavernosas (‘angiomas’) del SNC y/o la retina. Encontraron informes de otras 16 familias que contenían un total de 50 casos. Excluyendo los probandos, el 68% de los pacientes eran sintomáticos. Las lesiones vasculares cutáneas fueron una manifestación inconsistente. Recomendaron que cualquier paciente con una malformación vascular, especialmente una cavernosa del cerebro, la médula espinal o la retina, fuera evaluado para detectar la posibilidad de este síndrome, al que denominaron «malformaciones cavernosas familiares del SNC y la retina» (FCMCR). Los autores también sugirieron que todos los familiares de primer grado deben someterse a una evaluación completa si se detectan múltiples malformaciones vasculares en el paciente índice o si los antecedentes familiares son sugestivos debido a convulsiones, lesiones vasculares cutáneas, hemorragia intracraneal reconocida o muerte súbita inexplicable. El diagnóstico presintomático en los familiares afectados permitiría el asesoramiento genético y la vigilancia estrecha para permitir el tratamiento inmediato si se presentan síntomas. Dobyns et al. (1987) llegaron a la conclusión de que hay un segundo grupo de pacientes con lesiones cutáneas múltiples y lesiones inconsistentes del SNC denominadas angioma neurocutáneo hereditario (106070). Las lesiones vasculares de este grupo fueron siempre malformaciones arteriovenosas y a menudo se localizaron en la médula espinal.

Rigamonti et al. (1988) revisaron la ocurrencia familiar, la presentación de signos y síntomas y las características radiográficas del trastorno en 24 pacientes con malformaciones cavernosas cerebrales verificadas histológicamente. Once pacientes no tenían evidencia de un rasgo hereditario y tenían antecedentes familiares negativos. Los otros 13 pacientes eran miembros de 6 familias mexicoamericanas no emparentadas. Entre 64 parientes de primer y segundo grado, el 11% tuvo convulsiones. Se realizó una resonancia magnética en 16 familiares (5 de los cuales eran asintomáticos); 14 estudios mostraron malformaciones cavernosas y 11 estudios identificaron lesiones múltiples. La RMN fue mucho más precisa para detectar estas lesiones que la tomografía computarizada o la angiografía. Rigamonti et al. (1988) concluyeron que una forma familiar de este trastorno es particularmente frecuente entre los mexicoamericanos. Bicknell (1989) describió un angioma cavernoso del tronco encefálico en una mujer hispana de 23 años cuya madre había muerto de hemorragia cerebral. Después de mudarse a Baltimore desde la parte suroeste de los Estados Unidos, Rigamonti (1993) concluyó que no hay una frecuencia inusual del trastorno entre los mexicano-estadounidenses. Enfatizó que los angiomas cavernosos no son malformaciones arteriovenosas; representan un panal de venas. No se demuestran por arteriografía y por lo tanto se han referido como angiográficamente silenciosos. La epilepsia es el síntoma más frecuente; en algunos casos se producen hemorragias.

Steichen-Gersdorf et al. (1992) reportaron una familia en la que se documentaron angiomas cavernosos del cerebro en 6 individuos en 5 grupos de 4 generaciones de una familia. Dos hermanos de la tercera generación estaban asintomáticos pero mostraron cambios en la resonancia magnética. Relleno-Katz et al. (1989, 1992) describieron una familia con angiomatosis cavernosa en la que 2 miembros tenían defectos transversales terminales en el antebrazo medio. Varios miembros de la familia habían tenido sangrado episódico de angiomas cavernosos del sistema nervioso central. Dos tenían angiomas cavernosos de retina, 1 angioma hepático y 2 angiomas cavernosos de tejido blando; los angiomas de piel eran frecuentes. Los estudios del antebrazo en 1 de los individuos afectados mostraron terminación abrupta distal al radio normal y cabezas cubital y vasos sanguíneos aparentemente normales. Relleno-Katz et al. (1989, 1992) sugirieron que la causa es la interrupción vascular aguda y que esto está relacionado con el defecto fundamental en la angiomatosis cavernosa familiar. Corboy y Galetta (1989) describieron una familia en la que el proband había sufrido durante 9 años de «síndrome quiasmal agudo» recurrente, diagnosticado al principio como neuritis retrobulbar.

Dellemijn y Vanneste (1993) investigaron a 20 familiares de una mujer de 23 años con angiomatosis cavernosa del sistema nervioso central. Los estudios revelaron 4 pacientes adicionales con angioma cavernoso sintomático y 1 con angioma cavernoso asintomático. La base de los síntomas neurológicos no se había identificado previamente en los pacientes sintomáticos. El patrón de pedigrí fue consistente con la herencia autosómica dominante.

La tomografía computarizada y la resonancia magnética llevaron a una reevaluación de la incidencia de angioma cavernoso del cerebro, incluida su ocurrencia familiar. Drigo et al. (1994) describieron una familia italiana con múltiples angiomas cavernosos del cerebro, a veces en asociación con angiomas hepáticos, en 10 miembros de 4 generaciones. No se detectaron síntomas neurológicos en sujetos de las primeras 2 generaciones, pero se encontraron síntomas en la edad adulta en miembros de la tercera generación; 2 miembros de la cuarta generación se sometieron a observación médica a los 2,5 años de edad. Los síntomas incluyeron ataques epilépticos parciales que a veces se generalizaron más tarde y generalmente se controlaron adecuadamente con terapia. Ninguno de los pacientes tenía retraso mental o restricciones en la vida diaria. Debido a la hepatomegalia sintomática y al hallazgo post mortem de múltiples angiomas hepáticos y cerebrales en un miembro de la primera generación, se realizó ecografía hepática en todos los miembros de la familia con detección de angiomas hepáticos en miembros de la segunda y tercera generación. Se detectó angioma de retina en 1 paciente.

Labauge et al. (1998) establecieron las características clínicas y genéticas de los angiomas cavernosos hereditarios en una serie de 57 familias francesas. Las investigaciones de neuroimagen confirmaron la alta frecuencia de lesiones múltiples en angiomas cavernosos hereditarios. También mostró una correlación entre el número de lesiones y la edad del paciente, lo que sugiere una naturaleza dinámica para las lesiones.

Entre 202 portadores de la mutación KRIT1 de 64 familias, Denier et al. (2004) encontraron que 126 tenían MCC y 76 no presentaban síntomas. La edad media de inicio clínico fue de 29,7 años, con un 55% de los pacientes que presentaron convulsiones generalizadas y/o parciales, y un 32% con hemorragias cerebrales. El número de lesiones promedió 4,9 en la RM ponderada en T2 y 19,8 en la RM con eco en gradiente. Solo 5 portadores de mutaciones asintomáticas no presentaron lesiones detectables en la RM ponderada en T2 ni en la RM con eco gradiente. Denier et al. (2004) encontraron que casi la mitad de los portadores de mutaciones de 50 años o más estaban libres de síntomas, lo que demostró una penetrancia incompleta clínica y radiológica de la enfermedad.

Waters et al. (2005) informaron de un paciente con MCC1 familiar y antecedentes de MCC múltiples, incluida una MCC cerebelosa izquierda aguda hemorrágica que se resecó. También tenía una lesión en la piel angiomatosa. El paciente presentó un inicio agudo de debilidad y entumecimiento bilateral de las extremidades inferiores, e incapacidad para orinar durante 36 horas. La resonancia magnética espinal mostró una masa intramedular en los niveles T11 a T12, compatible con un angioma cavernoso y un hematoma. La resección quirúrgica fue exitosa. Waters et al. (2005) enfatizaron que los pacientes con MCC múltiples tienden a tener lesiones predominantemente intracerebrales, pero que las malformaciones pueden ocurrir en todo el neuroeje, incluida la médula espinal.

En una comparación de características clínicas entre portadores de mutación de 86 familias con CCM1 y 25 familias con CCM2, Denier et al. (2006) observaron que el número de lesiones cerebrales de secuencia de eco-gradiente aumentaba más rápidamente con la edad en pacientes con MCC1 que en aquellos con MCC2.

Battistini et al. (2007) reportaron 5 familias italianas no emparentadas con CCM1. La edad media al inicio de los síntomas fue de 15,9 años (rango de 4 a 36). Los síntomas de presentación más comunes incluyeron convulsiones (67%), cefalea recurrente (20%) y hemorragia cerebral (13%). El análisis genético identificó 5 mutaciones heterocigotas diferentes en KRIT1 (ver, por ejemplo, 604214.0009). Las familias incluían 33 portadores de mutaciones, de los cuales el 57,6% no presentaban síntomas. La resonancia magnética cerebral reveló lesiones en el 82,3% de los portadores de mutaciones sin síntomas.

Compromiso cutáneo

Norwood y Everett (1964) notificaron el caso de una mujer negra de 21 años de edad que durante el embarazo presentó hemangiomas grandes en muchos sitios, como el lóbulo de la oreja y la axila, e insuficiencia cardíaca como resultado. Después del parto, los hemangiomas disminuyeron rápidamente. La madre y el hijo de 6 años de la paciente tenían hemangiomas maculares de la cara y el tronco y su hermano tenía el síndrome clásico de Klippel-Trenaunay-Weber (149000) de la extremidad inferior derecha. Beers y Clark (1942) describieron una familia con hemangiomas cutáneos de un milímetro a muchos centímetros de diámetro, en 12 personas en 3 generaciones. Metatarso atavicus (segundo dedo del pie más largo que el primer dedo del pie, véase 189200) era un rasgo dominante independiente en esta familia.

Keret et al. (1990) describieron a un varón de 18 años con hemangioma cavernoso escrotal izquierdo. Se encontraron hemangiomas cutáneos en 34 parientes (21 hombres y 13 mujeres). Sólo el probanda tenía una lesión genital. Se discutió la diferenciación del hemangioma escrotal del varicocele.

Las malformaciones cutáneas capilar-venosas hiperqueratóticas son lesiones de color carmesí, de forma irregular, cuyo tamaño puede extenderse a varios centímetros. Mediante microscopía de luz, las lesiones se extienden tanto a la dermis como a la hipodermis y se componen de capilares dilatados y canales venosos llenos de sangre. La epidermis suprayacente es hiperqueratótica. Se ha informado que las MCCC están asociadas con malformaciones capilares cerebrales (MCC) (Labauge et al., 1999; Ostlere et al., 1996). Las malformaciones capilares cerebrales se asemejan a los CMCC en el sentido de que ambos están compuestos de capilares anormales y vasos venosos. En las familias en las que coexisten estas lesiones, todos los miembros que tienen MCCCV también tienen MCC (Eerola et al., 2000).

Lehnhardt et al. (2005) encontraron que la resonancia magnética con secuencias de eco en gradiente ponderadas en T2 era más sensible que la resonancia magnética de rutina con secuencias de eco en espín ponderadas en T1 y T2 para determinar el número de lesiones y la extensión de la enfermedad en miembros afectados de una familia de 3 generaciones con MCC. Un paciente con una sola lesión en la resonancia magnética de rutina mostró una lesión adicional solo en secuencias de eco-gradiente, y 2 pacientes mostraron una mayor extensión de la enfermedad solo en secuencias de eco-gradiente.

Para cada uno de los 3 MCP genes, Pagenstecher et al. (2009) mostraron una pérdida localizada completa de la expresión proteica de KRIT1 (604214), CCM2/malcavernina o PDCD10 (609118) dependiendo de la mutación hereditaria respectiva. Las células endoteliales normales o reactivas cavernosas, pero no adyacentes, de portadores conocidos de mutaciones de la línea germinal mostraron negatividad inmunohistoquímica solo para la proteína CCM correspondiente, pero se tiñeron positivamente para las otras 2 proteínas. Los estudios inmunohistoquímicos demostraron mosaicismo de células endoteliales como vasos neoangiogénicos dentro de cavernas de un paciente con CCM1 y endotelio cerebral normal de un paciente con CCM2 teñidos positivamente para KRIT1 y CCM2/malcavernina, respectivamente. Pagenstecher et al. (2009) sugirieron que la falta completa de proteína CCM en las células endoteliales afectadas de los portadores de mutaciones de la línea germinal de CCM apoya un mecanismo de 2 hits para la formación de CCM.

Maddaluno et al. (2013) demostraron que la alteración endotelial específica del gen KRIT1 en ratones induce la transición endotelial a mesenquimal, lo que contribuye al desarrollo de malformaciones vasculares. La transición endotelial a mesenquimal en las células endoteliales abladas con KRIT1 está mediada por la regulación ascendente de la proteína morfogenética ósea endógena-6 (BMP6; 112266) que, a su vez, activa el factor de crecimiento transformador-beta (TGF-beta; 190180) y la vía de señalización BMP. Los inhibidores de la vía TGF-beta y BMP impidieron la transición endotelial a mesenquimal tanto in vitro como in vivo y redujeron el número y el tamaño de las lesiones vasculares en ratones con deficiencia de KRIT1. Por lo tanto, el aumento de la señalización de TGF-beta y BMP, y la consiguiente transición endotelial a mesenquimal de las células endoteliales nulas de KRIT1, son eventos cruciales en el inicio y la progresión de la enfermedad de malformaciones cavernosas cerebrales.

Utilizando un modelo de ratón neonatal de enfermedad por MCC, Zhou et al. (2016) mostraron que la expresión de los genes diana MEKK3 (602539) Klf2 (602016) y Klf4 (602253), así como la actividad de la proteasa Rho y ADAMTS, aumentan en las células endoteliales de lesiones de MCC tempranas. Por el contrario, Zhou et al. (2016) no encontraron evidencia de transición endotelial-mesenquimal o aumento de la señalización de SMAD (por ejemplo, 601595) o Wnt (ver 164820) durante la formación temprana de MCC. La pérdida endotelial específica de Map3k3 (Mekk3), Klf2 o Klf4 previene notablemente la formación de lesiones, revierte el aumento de la actividad Rho y rescata la letalidad. De acuerdo con estos hallazgos en ratones, Zhou et al. (2016) mostraron que la expresión endotelial de KLF2 y KLF4 aumenta en lesiones de MCC familiares y esporádicas humanas, y que una mutación de MCC2 humana causante de enfermedad se expresa normalmente en células HEK293, se une a KRIT1 y PDCD10 de forma comparable a wildtype, pero abroga la interacción MEKK3 sin afectar la formación del complejo de MCC. Los autores concluyeron que sus estudios identificaron la ganancia de señalización MEKK3 y la función KLF2/4 como mecanismos causales para la patogénesis por MCC.

Tang et al. (2017) identificaron TLR4 (603030) y el microbioma intestinal como estimulantes críticos de la formación de MCC. La activación de TLR4 por bacterias gramnegativas o lipopolisacáridos aceleró la formación de MCC, y el bloqueo genético o farmacológico de la señalización de TLR4 impidió la formación de MCC en ratones. Los polimorfismos que aumentan la expresión del gen TLR4 o del gen que codifica su correceptor CD14 (158120) se relacionaron con cargas de lesión de MCC más altas en humanos. Los ratones libres de gérmenes se protegieron de la formación de MCC, y un solo ciclo de antibióticos alteró permanentemente la susceptibilidad a la MCC en ratones. Tang et al. (2017) concluyeron que sus estudios identificaron roles inesperados para el microbioma y la señalización inmune innata en la patogénesis de una enfermedad cerebrovascular, así como estrategias para su tratamiento.

Utilizando análisis de ligamiento y un conjunto de polimorfismos de repetición en tándem cortos, Dubovsky et al. (1995) se asigna un gen responsable de las malformaciones cavernosas cerebrales en un gran Hispana afín 7q11-q22. La puntuación máxima en pares de lod de 4,2 se obtuvo a cero recombinación con un marcador en el locus D7S804. Puntuaciones de Lod superiores a 3.se obtuvieron 0 con 4 marcadores adicionales estrechamente vinculados a D7S804. Todos los individuos afectados compartieron un haplotipo del cromosoma 7q de 33 cM en el mapa promediado por sexo, lo que indica que el gen se encuentra entre D7S502 y D7S479. Utilizando un enfoque de enlace en 2 grupos de malformaciones cavernosas extendidas, Gunel et al. (1995) también vincularon malformaciones cavernosas a 7q, específicamente 7q11.2-q21. El análisis de enlace multipunto arrojó una puntuación máxima de lod de 6,88 con cero recombinación con D7S669 y localizó el gen en una región de 7 cm en el intervalo entre ELN (130160) y D7S802. Este gen se simboliza CCM1 para ‘ malformaciones cavernosas cerebrales-1.»

Marchuk et al. (1995) igualmente mapeó el gen CCM1 a 7q proximal por métodos de enlace. En 2 familias, 1 de origen italo-americano y 1 de origen mexicano-americano, encontraron una puntuación lod máxima combinada de 3,92 a theta = 0,0 para el marcador D7S479. El análisis de haplotipos situó el locus entre D7S502 proximalmente y D7S515 distalmente, un intervalo de aproximadamente 41 cm. La ubicación cromosómica distingue este trastorno del síndrome de malformación vascular autosómica dominante (CMMV; 600195), en las que las lesiones son principalmente cutáneas; la CMMV se debe a una mutación en un gen que corresponde a 9p21. Johnson et al. (1995) refinaron la asignación de locus CCM1 a un intervalo de 4 cM entre corchetes por D7S2410 y D7S689.

Gunel et al. (1996) encontraron que 47 miembros afectados de 14 parientes hispanoamericanos compartían alelos idénticos para hasta 15 marcadores vinculados al gen CCM1 en un segmento corto de 7q proximal. Diez pacientes con casos esporádicos también compartían estos mismos alelos, lo que indica que ellos también habían heredado la misma mutación. Se identificaron treinta y tres portadores asintomáticos del gen de la enfermedad, lo que demuestra la variabilidad y dependencia de la edad del desarrollo de los síntomas y explica la aparición de casos aparentemente esporádicos. Gunel et al. (1996) concluyeron que prácticamente todos los casos de malformación cavernosa familiar y esporádica entre hispanoamericanos de ascendencia mexicana se deben a la herencia de la misma mutación de un ancestro común.

Heterogeneidad genética

Craig et al. (1998) reportaron un análisis de vinculación en 20 parientes caucásicos no hispanos con MCC familiar. Los análisis mostraron vinculación con 2 loci distintos del CCM1: CCM2 (603284) en 7p15-p13, y CCM3 (603285) en 3t25.2-q27. El análisis Multilocus arrojó un puntaje máximo de lod de 14,11, con 40% de parientes vinculados a CCM1, 20% vinculados a CCM2 y 40% vinculados a CCM3, con evidencia altamente significativa de vinculación a 3 loci. La vinculación a estos 3 loci podría explicar la herencia de MCC en todos los tipos estudiados. La penetrancia de la enfermedad sintomática entre portadores de genes aparentes para parientes vinculados a CCM1, CCM2 y CCM3 fue de 88, 100 y 63%, respectivamente. Estas diferencias no se explicaron por diferencias en la edad o el sexo de los portadores de genes entre las familias, y ninguno de los portadores de genes asintomáticos en este análisis era menor de 20 años.

Laberge et al. (1999) realizó un análisis de vínculos genéticos en 36 familias francesas de CCM1 utilizando 8 marcadores de microsatélites cartografiados dentro del intervalo CCM1. El análisis de mezclas mostró que el 65% de estas familias estaban vinculadas al locus CCM1. El análisis de haplotipos de familias vinculadas a CCM1 no mostró evidencia de un fuerte efecto fundador.

En 12 de 20 pedigríes con malformaciones cavernosas cerebrales, Laberge-Le Couteulx et al. (1999) identificaron mutaciones en el gen CCM1 (ver, por ejemplo, 604214.0001) que se segregaron con el fenotipo afectado. Sugirieron que las mutaciones en el gen CCM1 podrían resultar en un efecto negativo dominante o una pérdida de función; favorecieron la segunda hipótesis. Las formas esporádicas de angiomas cavernosos se manifiestan como lesiones únicas y las formas familiares como lesiones múltiples, lo que evoca un mecanismo de doble golpe de Knudson y sería compatible con la necesidad de una pérdida completa de la función CCM1 para la aparición de angiomas cavernosos. Todas las mutaciones reportaron proteínas CCM1 truncadas predichas, total o parcialmente desprovistas de la supuesta región que interactúa con RAP1A.

Sahoo et al. (1999) observaron que se habían identificado 7 mutaciones KRIT1 diferentes en 23 familias CCM1 distintas. En 16 de 21 familias méxico-americanas con CCM1 analizadas, Sahoo et al. (1999) identificaron la misma mutación sin sentido (Q248X; 604214.0004).

En 1 familia en la que 2 de 4 miembros con MCC también tenían malformaciones capilar-venosas cutáneas hiperqueratóticas, Eerola et al. (2000) encontraron una deleción de 1-base en el gen KRIT1 (604214.0005). Otra mutación novedosa en este gen (604214.0006) se encontró en una familia con MCC solamente.

Sahoo et al. (2001) identificaron varias mutaciones novedosas de desplazamiento de marco en el gen KRIT1 en pacientes con CCM1.

En una familia en la que 5 individuos tenían angiomas cavernosos tanto de retina como cerebrales, Laberge-Le Couteulx et al. (2002) identificaron una mutación heterocigota en el gen KRIT1/CCM1 (604214.0010).

En 29 familias y 5 casos esporádicos con MCC, Davenport et al. (2001) identificaron 10 mutaciones nuevas y 1 mutación descrita previamente en el gen KRIT1 (véase, por ejemplo, 604214.0008). La alta frecuencia de mutaciones con pérdida de función indicó la pérdida de un mecanismo supresor tumoral. En un estudio de seguimiento, Verlaan et al. (2002) reportaron 7 mutaciones nuevas adicionales y 1 mutación descrita previamente en el gen KRIT1 en familias con MCC. En combinación con el estudio anterior, Verlaan et al. (2002) encontraron que aproximadamente el 47% de las familias de MCC portan mutaciones en KRIT1. Los autores observaron que la mayoría de las mutaciones en el gen KRIT1 conducen a una alteración sustancial del producto del gen, lo que respalda un mecanismo de pérdida de función compatible con un gen supresor tumoral.

Cave-Riant et al. (2002) examinaron el gen KRIT1 en 121 probandos de MCC no relacionados que tenían al menos 1 pariente afectado y/o presentaban lesiones múltiples en la resonancia magnética cerebral. Cincuenta y dos individuos (43%) mostraron una mutación en KRIT1, y se identificaron 42 mutaciones distintas, todas las cuales se predijo que resultarían en codones de parada prematuros. Cave-Riant et al. (2002) llegaron a la conclusión de que el mecanismo subyacente de la MCC puede ser la desintegración del ARNm de KRIT1 debido a la presencia de codones de parada prematuros y haploinsuficiencia de KRIT1.

Verlaan et al. (2004) identificaron una mutación patógena en el gen KRIT1 en 4 (29%) de 14 pacientes no emparentados con MCC esporádica y malformaciones múltiples. Ninguno de los 21 pacientes no emparentados con una sola malformación presentó una mutación en KRIT1. Verlaan et al. (2004) concluyeron que el análisis genético está justificado en casos esporádicos de MCC con múltiples malformaciones. En 2 pacientes adicionales de los 14 pacientes esporádicos de MCC notificados por Verlaan et al. (2004), Felbor et al. (2007) utilizaron amplificación de sonda dependiente de ligadura múltiple para detectar una gran duplicación y una gran deleción, respectivamente, dentro del gen KRIT1. Así, 6 (42%) de los 14 pacientes esporádicos tenían una mutación KRIT1.

Revencu y Vikkula (2006) revisaron las 3 formas genéticas de malformación cavernosa cerebral familiar identificadas en ese momento y la evidencia sobre la función alterada. Señalaron que el trabajo indica que los genes 3 CCM se expresan en neuronas en lugar de en vasos sanguíneos. La interacción entre CCM1 y CCM2, que se esperaba sobre la base de su estructura, había quedado demostrada, lo que indicaba una vía funcional común.

Entre 24 familias italianas con MCC, Liquori et al. (2008) identificaron 5 con deleciones en el gen CCM1, incluyendo 1 deleción completa del gen.

A través de ciclos repetidos de amplificación, subclonación y secuenciación de múltiples clones por amplicón, Akers et al. (2009) identificaron mutaciones somáticas que de otro modo eran invisibles mediante la secuenciación directa del amplicón en masa. Se identificaron mutaciones bialélicas de la línea germinal y somáticas en lesiones de MCC de las 3 formas de MCC heredadas. Las mutaciones somáticas se encontraron solo en un subconjunto de las células endoteliales que recubren los vasos cavernosos y no en las células de lesiones intersticiales. Aunque ampliamente expresado en los diferentes tipos de células del cerebro, los autores también sugirieron un papel único para las proteínas CCM en la biología de las células endoteliales. Akers et al. (2009) sugirieron que la génesis de la lesión de MCC puede requerir la pérdida completa de la función de 1 de los genes de la MCC.

Cau et al. (2009) identificaron 2 mutaciones diferentes en el gen KRIT1 (ver, por ejemplo, C329X; 604214,0011) en 5 (71%) de 7 familias sardas con MCC. El análisis de haplotipos de pacientes de 4 de las familias afectadas indicó un efecto fundador de la mutación C329X.

Polimorfismos modificadores

Tang et al. (2017) encontraron que la expresión TLR4 y CD14 es paralela a la carga de CCM humana. Estudiaron 830 variantes genéticas de 56 genes inflamatorios y relacionados con el sistema inmunitario en 188 pacientes portadores de una variante KRIT1 Q455X (604214.0004) y midieron la carga de lesiones por MCC mediante RMN. Después del análisis estadístico, se encontró que los SNPs en solo 2 genes, TLR4 (rs10759930) y CD14 (rs778587), se asociaron significativamente con un aumento del número de lesiones por MCC. Análisis adicionales de genes en las vías de señalización TLR4-MEKK3-KLF2/4 identificaron SNP adicionales para TLR4 (rs10759931) y CD14 (rs778588) en el desequilibrio de enlace con aquellos identificados previamente, pero ninguno en otros genes de vías que se relacionaron con carga de lesión alterada. Tang et al. (2017) encontraron que los SNP en TLR4 y CD14 que están asociados con un aumento del número de lesiones de MCC se encuentran en la región genómica de 5 primos de cada gen y constituyen loci de rasgos cuantitativos de expresión de cis (QTLs) que regulan positivamente la expresión de células sanguíneas enteras de TLR4 y CD14 de una manera dependiente de la dosis que corresponde con el número de alelos de riesgo. Estos resultados se corroboraron utilizando los datos del Consorcio GTEx.