TEXT

In diesem Eintrag wird ein Zahlenzeichen (#) verwendet, da nachgewiesen wird, dass eine Form von zerebralen Kavernenfehlbildungen (CCM1) durch heterozygote Mutation im KRIT1-Gen (604214) auf Chromosom 7q21 verursacht wird.

Zerebrale kavernöse Angiome sind relativ seltene Gefäßfehlbildungen, die jeden Teil des zentralen Nervensystems betreffen können. Zerebrale kavernöse Angiome sind von zerebralen arteriovenösen Fehlbildungen zu unterscheiden (106070, 108010). CCMs sind venös und durch Arteriographie nicht nachweisbar; Daher werden sie als angiographisch still bezeichnet.

Kapillare Hämangiome (602089) werden von Gefäßfehlbildungen dadurch unterschieden, dass Hämangiome gutartige, stark proliferative Läsionen sind, die ein abnormales lokalisiertes Wachstum des Kapillarendothels beinhalten. Hämangiome entwickeln sich kurz nach der Geburt. Im Gegensatz dazu sind Gefäßfehlbildungen von Geburt an vorhanden, neigen dazu, mit dem Individuum zu wachsen, bilden sich nicht zurück und zeigen normale Raten des Endothelzellumsatzes (Mulliken und Young, 1988).

Genetische Heterogenität von CCM

CCM2 (603284) wird durch Mutation im CCM2 / Malcavernin-Gen (607929) und CCM3 (603285) durch Mutation im PDCD10-Gen (609118) verursacht.

Es gibt Hinweise darauf, dass ein 2-Hit-Mechanismus mit biallelischen Keimbahn- und somatischen Mutationen für die CCM1-Pathogenese verantwortlich ist; siehe Abschnitte PATHOGENESE und MOLEKULARGENETIK.

Einige CCMs sind klinisch still, während andere Krampfanfälle, Blutungen oder fokale neurologische Defizite verursachen. Die Identifizierung dieser Läsionen ist wichtig, da die chirurgische Entfernung vieler Läsionen relativ einfach ist. Die Magnetresonanztomographie (MRT) ersetzt die computergestützte Axialtomographie als Diagnosemodalität der Wahl. Bicknell et al. (1978) fanden 3 Berichte über familiäre Inzidenz von CCM und fügten 2 aus eigener Erfahrung hinzu. In 1 Familie waren eine Frau, 2 ihrer Söhne und 1 der Söhne ihres Sohnes betroffen; In der zweiten Familie waren eine Frau und ihre Tochter betroffen. Aufeinanderfolgende Generationen waren in Familien betroffen, die von Michael und Levin (1936), Kidd und Cumings (1947) und Clark (1970) berichtet wurden. Michael und Levin (1936) beschrieben eine schwedische Familie, in der eine Mutter, ihre 2 Brüder und 3 Töchter mehrere Teleangiektasen des Gehirns hatten, die wahrscheinlich kavernöse Angiomata waren. Krämpfe und Migräneattacken wurden beobachtet. Autopsie in einem Fall zeigte Verkalkung in den vaskulären Läsionen des Gehirns. Clark (1970) beschrieb das kavernöse Angiom des Gehirns bei einem Mann, der 1945 im Alter von 27 Jahren starb, und bei seiner Tochter, die 1969 im Alter von 28 Jahren starb.

Hayman et al. (1982) untersuchten 43 Verwandte in 1 Verwandtschaft durch kraniale Computertomographie (CCT) und fanden 15 mit zerebralen vaskulären Angiomen betroffen. Die Angiographie konnte bei 5 Patienten mit positiver CCT keine Läsionen nachweisen. Die Expression war variabel und bei 2 Individuen, jeweils Eltern eines betroffenen Nachwuchses, war die CCT normal. Das familiäre kavernöse Angiom sollte in die Differentialdiagnose eines jungen Menschen mit zerebrovaskulärer Beeinträchtigung, Krampfanfällen, intrakraniellen Verkalkungen oder Blutungen einbezogen werden. Gorlin (1985) berichtete von einer stark betroffenen 3-Generationen-Familie.

Michels et al. (1985) gaben an, dass 19 Familien mit 77 Personen mit kavernösen Angiomen des Zentralnervensystems und der Netzhaut beschrieben wurden. Sie beschrieben eine Familie der 3-Generation, die durch einen 8-jährigen Jungen mit Anfällen und 2 ungeklärten Läsionen in CT und MRT festgestellt wurde. Seine Mutter präsentierte ein Jahr später einen Anfall und ähnliche Hirnläsionen. Angiographie und Augenuntersuchung waren normal. Der asymptomatische Großvater hatte 5 intrakranielle Läsionen im MRT-Scan.

Mason et al. (1988) beschrieben kavernöse Angiome bei 10 von 22 Mitgliedern einer großen hispanischen Familie. Die Autoren kommentierten, dass 2 Familien, die zuvor von ihnen berichtet wurden (Bicknell et al., 1978), die von Hayman et al. (1982) und 5 der 6 Familien, die in abstract von Rigamonti et al. (1987) waren auch Hispanic.

Dobyns et al. (1987) beschrieben eine Familie, in der 4 Personen aus 3 Generationen multiple kavernöse Fehlbildungen (‚Angiome‘) des ZNS und/oder der Netzhaut aufwiesen. Sie fanden Berichte von 16 anderen Familien mit insgesamt 50 Fällen. Ohne die Probanden waren 68% der Patienten symptomatisch. Kutane vaskuläre Läsionen waren eine inkonsistente Manifestation. Sie empfahlen, dass jeder Patient mit einer Gefäßfehlbildung, insbesondere einer kavernösen des Gehirns, des Rückenmarks oder der Netzhaut, auf die Möglichkeit dieses Syndroms untersucht wird, das sie als familiäre kavernöse Fehlbildungen des ZNS und der Netzhaut (FCMCR) bezeichneten. Die Autoren schlugen auch vor, dass alle Verwandten ersten Grades einer vollständigen Untersuchung unterzogen werden sollten, wenn beim Indexpatienten mehrere Gefäßfehlbildungen festgestellt werden oder wenn die Familienanamnese aufgrund von Anfällen, kutanen Gefäßläsionen, erkannten intrakraniellen Blutungen oder plötzlichen unerklärlichen Todesfällen aufschlussreich ist. Die präsymptomatische Diagnose bei betroffenen Angehörigen würde eine genetische Beratung und eine engmaschige Überwachung ermöglichen, um bei Auftreten von Symptomen eine sofortige Behandlung zu ermöglichen. Dobyns et al. (1987) kam zu dem Schluss, dass es eine zweite Gruppe von Patienten mit multiplen Hautläsionen und inkonsistenten ZNS-Läsionen gibt, die als hereditäres neurokutanes Angiom bezeichnet werden (106070). Die vaskulären Läsionen in dieser Gruppe waren immer arteriovenöse Fehlbildungen und befanden sich häufig im Rückenmark.

Rigamonti et al. (1988) überprüften das familiäre Auftreten, die Anzeichen und Symptome sowie die radiologischen Merkmale der Störung bei 24 Patienten mit histologisch verifizierten zerebralen kavernösen Missbildungen. Elf Patienten hatten keine Hinweise auf ein vererbbares Merkmal und hatten eine negative Familiengeschichte. Die anderen 13 Patienten waren Mitglieder von 6 unabhängigen mexikanisch-amerikanischen Familien. Unter 64 Verwandten ersten und zweiten Grades hatten 11% Anfälle. MRT wurde bei 16 Verwandten durchgeführt (von denen 5 asymptomatisch waren); 14 Studien zeigten kavernöse Missbildungen und 11 Studien identifizierten multiple Läsionen. Die MRT war bei der Erkennung dieser Läsionen weitaus genauer als die Computertomographie oder Angiographie. Rigamonti et al. (1988) kam zu dem Schluss, dass eine familiäre Form dieser Störung bei Mexikanern besonders häufig ist. Bicknell (1989) beschrieb das kavernöse Angiom des Hirnstamms bei einer 23-jährigen hispanischen Frau, deren Mutter an einer Gehirnblutung gestorben war. Nachdem Rigamonti (1993) aus dem Südwesten der Vereinigten Staaten nach Baltimore gezogen war, kam er zu dem Schluss, dass es bei Mexikanern keine ungewöhnliche Häufigkeit der Störung gibt. Er betonte, dass kavernöse Angiome keine arteriovenösen Fehlbildungen sind; Sie stellen eine Wabe von Venen dar. Sie werden nicht durch Arteriographie nachgewiesen und wurden daher als angiographisch still bezeichnet. Epilepsie ist das häufigste Symptom, in einigen Fällen treten Blutungen auf. Steichen-Gersdorf et al. (1992) berichteten über eine Familie, in der kavernöse Angiome des Gehirns bei 6 Individuen in 5 Geschwistern von 4 Generationen einer Familie dokumentiert wurden. Zwei Brüder in der dritten Generation waren asymptomatisch, zeigten aber Veränderungen im MRT. Filling-Katz et al. (1989, 1992) beschrieben eine Familie mit kavernöser Angiomatose, bei der 2 Mitglieder terminale transversale Defekte am Mittelarm hatten. Mehrere Familienmitglieder hatten episodische Blutungen aus kavernösen Angiomen des Zentralnervensystems. Zwei hatten kavernöse Angiome der Netzhaut, 1 Leberangiom und 2 kavernöse Angiome des Weichgewebes; Hautangiome waren häufig. Untersuchungen des Unterarms bei 1 der betroffenen Personen zeigten einen abrupten Abbruch distal des normalen Radius und der Ulnarköpfe und anscheinend normale Blutgefäße. Filling-Katz et al. (1989, 1992) schlugen vor, dass eine akute Gefäßstörung die Ursache ist und dass dies mit dem grundlegenden Defekt der familiären kavernösen Angiomatose zusammenhängt. Corboy und Galetta (1989) beschrieben eine Familie, in der der Proband 9 Jahre lang an einem rezidivierenden ‚akuten Chiasma-Syndrom‘ gelitten hatte, das zunächst als retrobulbäre Neuritis diagnostiziert wurde.

Dellemijn und Vanneste (1993) untersuchten 20 Verwandte einer 23-jährigen Frau mit kavernöser Angiomatose des Zentralnervensystems. Studien ergaben 4 zusätzliche Patienten mit symptomatischem kavernösem Angiom und 1 mit asymptomatischem kavernösem Angiom. Die Grundlage der neurologischen Symptome war bisher bei den symptomatischen Patienten nicht identifiziert worden. Das Stammbaummuster stimmte mit der autosomal dominanten Vererbung überein. Computertomographie und MRT führten zu einer Neubewertung der Inzidenz von kavernösen Angiomen des Gehirns einschließlich seines familiären Auftretens. Drigo et al. (1994) beschrieben eine italienische Familie mit multiplen kavernösen Angiomen des Gehirns, manchmal in Verbindung mit Leberangiomen, bei 10 Mitgliedern von 4 Generationen. Bei Probanden der ersten 2 Generationen wurden keine neurologischen Symptome festgestellt, bei Mitgliedern der dritten Generation wurden jedoch Symptome im Erwachsenenalter festgestellt; 2 Mitglieder der vierten Generation wurden im Alter von 2,5 Jahren medizinisch beobachtet. Zu den Symptomen gehörten partielle epileptische Anfälle, die sich manchmal später verallgemeinerten und im Allgemeinen durch die Therapie angemessen kontrolliert wurden. Keiner der Patienten war geistig behindert oder im täglichen Leben eingeschränkt. Aufgrund der symptomatischen Hepatomegalie und des postmortalen Befundes multipler Leber- und Hirnangiome bei einem Mitglied der ersten Generation wurde bei allen Familienmitgliedern eine Leberultraschalluntersuchung mit Nachweis von Leberangiomen bei Mitgliedern der zweiten und dritten Generation durchgeführt. Retinales Angiom wurde bei 1 Patienten nachgewiesen.

Labauge et al. (1998) etablierte die klinischen und genetischen Merkmale erblicher kavernöser Angiome in einer Reihe von 57 französischen Familien. Neuroimaging-Untersuchungen bestätigten die hohe Häufigkeit multipler Läsionen bei hereditären kavernösen Angiomen. Es zeigte sich auch eine Korrelation zwischen der Anzahl der Läsionen und dem Alter des Patienten, was auf eine dynamische Natur der Läsionen hindeutet.

Unter 202 KRIT1-Mutationsträgern aus 64 Familien haben Denier et al. (2004) fanden heraus, dass 126 CCM hatten und 76 symptomfrei waren. Das Durchschnittsalter bei klinischem Beginn betrug 29,7 Jahre, wobei 55% der Patienten generalisierte und / oder partielle Anfälle und 32% Hirnblutungen aufwiesen. Die Anzahl der Läsionen betrug durchschnittlich 4,9 bei der T2-gewichteten MRT und 19,8 bei der Gradientenecho-MRT. Nur 5 asymptomatische Mutationsträger hatten keine nachweisbaren Läsionen in der T2-gewichteten MRT und der Gradientenecho-MRT. Denier et al. (2004) fanden heraus, dass fast die Hälfte der Mutationsträger im Alter von 50 Jahren oder mehr symptomfrei war, was eine klinische und radiologische unvollständige Penetranz der Krankheit zeigte.

Waters et al. (2005) berichteten über einen Patienten mit familiärem CCM1 und einer Vorgeschichte von multiplem CCMs, einschließlich eines akut hämorrhagischen linken Kleinhirn-CCM, das reseziert wurde. Er hatte auch eine angiomatöse Hautläsion. Der Patient zeigte einen akuten Beginn der bilateralen Schwäche und Taubheit der unteren Extremitäten und die Unfähigkeit, 36 Stunden lang zu urinieren. Die spinale MRT zeigte eine intramedulläre Masse auf den Ebenen T11 bis T12, die mit einem kavernösen Angiom und Hämatom übereinstimmte. Die chirurgische Resektion war erfolgreich. Waters et al. (2005) betonten, dass Patienten mit multiplem CCMs tendenziell überwiegend intrazerebrale Läsionen aufweisen, dass jedoch Missbildungen in der gesamten Neuroaxis einschließlich des Rückenmarks auftreten können.

In einem Vergleich klinischer Merkmale zwischen Mutationsträgern aus 86 Familien mit CCM1 und 25 Familien mit CCM2 haben Denier et al. (2006) beobachteten, dass die Anzahl der zerebralen Läsionen mit Gradientenechosequenz bei Patienten mit CCM1 mit zunehmendem Alter schneller zunahm als bei Patienten mit CCM2.

Battistini et al. (2007) berichtete über 5 unabhängige italienische Familien mit CCM1. Das Durchschnittsalter bei Symptombeginn betrug 15,9 Jahre (Bereich 4 bis 36 Jahre). Die häufigsten Symptome waren Krampfanfälle (67%), wiederkehrende Kopfschmerzen (20%) und Hirnblutungen (13%). Die genetische Analyse identifizierte 5 verschiedene heterozygote KRIT1-Mutationen (siehe z. B. 604214.0009). Die Familien umfassten 33 Mutationsträger, von denen 57,6% keine Symptome aufwiesen. Die MRT des Gehirns ergab Läsionen bei 82,3% der symptomfreien Mutationsträger.

Kutane Beteiligung

Norwood und Everett (1964) berichteten über den Fall einer 21-jährigen schwarzen Frau, die während der Schwangerschaft an vielen Stellen, wie Ohrläppchen und Achselhöhle, große Hämangiome und infolgedessen Herzversagen entwickelte. Nach der Entbindung ließen die Hämangiome schnell nach. Die Mutter und der 6-jährige Sohn der Patientin hatten Makulahämangiome im Gesicht und im Rumpf und ihr Bruder hatte das klassische Klippel-Trenaunay-Weber-Syndrom (149000) der rechten unteren Extremität. Beers und Clark (1942) beschrieben eine Familie mit kutanen Hämangiomen mit einer Größe von einem Millimeter bis zu vielen Zentimetern Durchmesser bei 12 Personen in 3 Generationen. Metatarsus atavicus (zweite Zehe länger als die erste Zehe, siehe 189200) war ein unabhängiges dominantes Merkmal in dieser Familie.

Keret et al. (1990) beschrieben einen 18-jährigen Mann mit einem linken skrotalkavernösen Hämangiom. Kutane Hämangiome wurden bei 34 Verwandten (21 Männchen und 13 Weibchen) gefunden. Nur der Proband hatte eine Genitalläsion. Die Differenzierung des skrotalen Hämangioms von der Varikozele wurde diskutiert.

Hyperkeratotische kutane kapillar-venöse Missbildungen (HCCVMs) sind karminrote, unregelmäßig geformte Läsionen, deren Größe sich bis zu mehreren Zentimetern erstrecken kann. Durch Lichtmikroskopie erstrecken sich die Läsionen sowohl in die Dermis als auch in die Hypodermis und bestehen aus erweiterten Kapillaren und blutgefüllten venösen Kanälen. Die darüber liegende Epidermis ist hyperkeratotisch. Es wurde berichtet, dass HCCVMs mit zerebralen Kapillarfehlbildungen (CCMs) assoziiert sind (Labauge et al., 1999; Ostlere et al., 1996). Zerebrale Kapillarfehlbildungen ähneln HCCVMs insofern, als beide aus abnormalen Kapillaren und venösen Gefäßen bestehen. In Familien, in denen diese Läsionen koexistieren, haben alle Mitglieder, die HCCVM haben, auch CCMs (Eerola et al., 2000).

Lehnhardt et al. (2005) fanden heraus, dass die MRT mit T2-gewichteten Gradientenechosequenzen empfindlicher war als die Routine-MRT mit T1-gewichteten und T2-gewichteten Spinechosequenzen bei der Bestimmung der Läsionszahl und des Krankheitsausmaßes bei betroffenen Mitgliedern einer 3-Generationen-Familie mit CCM. Ein Patient mit einer einzigen Läsion in der Routine-MRT zeigte nur bei Gradientenechosequenzen eine zusätzliche Läsion, und 2 Patienten zeigten nur bei Gradientenechosequenzen ein größeres Krankheitsausmaß.

Für jedes der 3 CCM-Gene haben Pagenstecher et al. (2009) zeigten einen vollständigen lokalisierten Verlust der Proteinexpression von KRIT1 (604214), CCM2 / Malcavernin oder PDCD10 (609118) in Abhängigkeit von der jeweiligen vererbten Mutation. Kavernöse, aber nicht benachbarte normale oder reaktive Endothelzellen bekannter Keimbahnmutationsträger zeigten nur für das entsprechende CCM-Protein eine immunhistochemische Negativität, für die 2 anderen Proteine jedoch eine positive Färbung. Immunhistochemische Studien zeigten Endothelzellmosaik als neoangiogene Gefäße in Kavernen von einem CCM1-Patienten und normales Gehirnendothel von einem CCM2-Patienten, der positiv für KRIT1 bzw. CCM2 / Malcavernin gefärbt war. Pagenstecher et al. (2009) schlugen vor, dass der vollständige Mangel an CCM-Protein in betroffenen Endothelzellen von CCM-Keimbahnmutationsträgern einen 2-Hit-Mechanismus für die CCM-Bildung unterstützt.

Maddaluno et al. (2013) zeigten, dass eine endothelspezifische Störung des KRIT1-Gens bei Mäusen einen Endothel-zu-Mesenchym-Übergang induziert, der zur Entwicklung von Gefäßfehlbildungen beiträgt. Der Übergang von Endothel zu Mesenchym in KRIT1-ablatierten Endothelzellen wird durch die Hochregulierung des endogenen knochenmorphogenetischen Protein-6 (BMP6; 112266) vermittelt, das wiederum den transformierenden Wachstumsfaktor-Beta (TGF-beta; 190180) und den BMP-Signalweg aktiviert. Inhibitoren des TGF-Beta- und BMP-Signalwegs verhinderten sowohl in vitro als auch in vivo den Übergang von Endothel zu Mesenchym und reduzierten die Anzahl und Größe vaskulärer Läsionen bei KRIT1-defizienten Mäusen. Somit, Erhöhte TGF-Beta- und BMP-Signalgebung, und der daraus resultierende Übergang von Endothel zu Mesenchym von KRIT1-Null-Endothelzellen, sind entscheidende Ereignisse beim Auftreten und Fortschreiten der zerebralen kavernösen Missbildungskrankheit.

Unter Verwendung eines Neugeborenen-Mausmodells der CCM-Krankheit haben Zhou et al. (2016) zeigten, dass die Expression der MEKK3 (602539) -Zielgene Klf2 (602016) und Klf4 (602253) sowie die Rho- und ADAMTS-Proteaseaktivität in den Endothelzellen früher CCM-Läsionen erhöht sind. Im Gegensatz dazu haben Zhou et al. (2016) fanden keine Hinweise auf einen endothel-mesenchymalen Übergang oder eine erhöhte SMAD- (z. B. 601595) oder Wnt- (siehe 164820) Signalisierung während der frühen CCM-Bildung. Der endothelspezifische Verlust von Map3k3 (Mekk3), Klf2 oder Klf4 verhindert deutlich die Läsionsbildung, kehrt den Anstieg der Rho-Aktivität um und rettet die Letalität. In Übereinstimmung mit diesen Ergebnissen bei Mäusen, Zhou et al. (2016) zeigten, dass die endotheliale Expression von KLF2 und KLF4 in humanen familiären und sporadischen CCM-Läsionen erhöht ist und dass eine krankheitsverursachende humane CCM2-Mutation normalerweise in HEK293-Zellen exprimiert wird, bindet KRIT1 und PDCD10 vergleichbar mit Wildtyp, hebt jedoch die MEKK3-Interaktion auf, ohne die CCM-Komplexbildung zu beeinflussen. Die Autoren schlussfolgerten, dass ihre Studien eine Verstärkung der MEKK3-Signalisierung und der KLF2 / 4-Funktion als kausale Mechanismen für die CCM-Pathogenese identifizierten.

Tang et al. (2017) identifizierten TLR4 (603030) und das Darmmikrobiom als kritische Stimulanzien der CCM-Bildung. Die Aktivierung von TLR4 durch gramnegative Bakterien oder Lipopolysaccharide beschleunigte die CCM-Bildung, und eine genetische oder pharmakologische Blockade der TLR4-Signalübertragung verhinderte die CCM-Bildung bei Mäusen. Polymorphismen, die die Expression des TLR4-Gens oder des Gens, das für seinen Corezeptor CD14 (158120) kodiert, erhöhen, waren beim Menschen mit höheren CCM-Läsionsbelastungen verbunden. Keimfreie Mäuse wurden vor CCM-Bildung geschützt, und ein einziger Antibiotikakurs veränderte die CCM-Anfälligkeit bei Mäusen dauerhaft. Tang et al. (2017) kamen zu dem Schluss, dass ihre Studien unerwartete Rollen für das Mikrobiom und die angeborene Immunsignalisierung bei der Pathogenese einer zerebrovaskulären Erkrankung sowie Strategien für deren Behandlung identifizierten.

Unter Verwendung der Verknüpfungsanalyse und einer Reihe von kurzen Tandem-Wiederholungspolymorphismen haben Dubovsky et al. (1995) kartierten ein Gen, das für zerebrale kavernöse Missbildungen in einer großen hispanischen Verwandtschaft mit 7q11-q22 verantwortlich ist. Der maximale paarweise Lod-Score von 4,2 wurde bei Null-Rekombination mit einem Marker am Locus D7S804 erhalten. Lod-Werte über 3.0 wurden mit 4 zusätzlichen Markern erhalten, die eng mit D7S804 verknüpft sind. Ein Chromosom-7q-Haplotyp von 33 cm auf der geschlechtsgemittelten Karte wurde von allen betroffenen Personen geteilt, was darauf hinweist, dass das Gen zwischen D7S502 und D7S479 liegt. Unter Verwendung eines Verknüpfungsansatzes in 2 erweiterte kavernöse Missbildungsarten, Gunel et al. (1995) verknüpften auch kavernöse Missbildungen mit 7q, insbesondere 7q11.2-q21. Die Mehrpunktverknüpfungsanalyse ergab einen maximalen Lod-Score von 6,88 bei Null-Rekombination mit D7S669 und lokalisierte das Gen in einer 7-cm-Region im Intervall zwischen ELN (130160) und D7S802. Dieses Gen wird symbolisiert CCM1 für ‚zerebrale kavernöse Fehlbildungen-1.‘

Marchuk et al. (1995) kartierten ebenfalls das CCM1-Gen durch Verknüpfungsmethoden auf das proximale 7q. In 2 Familien, 1 italienisch-amerikanischer Herkunft und 1 mexikanisch-amerikanischer Herkunft, fanden sie einen kombinierten maximalen Lod-Score von 3,92 bei Theta = 0,0 für den Marker D7S479. Die Haplotypanalyse platzierte den Locus zwischen D7S502 proximal und D7S515 distal, ein Intervall von ungefähr 41 cm. Die chromosomale Lokalisation unterscheidet diese Störung vom autosomal dominanten vaskulären Malformationssyndrom (VMCM; 600195), bei denen Läsionen hauptsächlich kutan sind; VMCM ist auf eine Mutation in einem Gen zurückzuführen, das auf 9p21 abgebildet ist. In: Johnson et al. (1995) verfeinerte die CCM1-Lokuszuweisung auf ein 4-cm-Intervall in Klammern von D7S2410 und D7S689.

Gunel et al. (1996) fanden heraus, dass 47 betroffene Mitglieder von 14 hispanoamerikanischen Verwandten identische Allele für bis zu 15 Marker teilten, die mit dem CCM1-Gen in einem kurzen Segment des proximalen 7q verknüpft waren. Dreiunddreißig asymptomatische Träger des Krankheitsgens wurden identifiziert, was die Variabilität und Altersabhängigkeit der Entwicklung von Symptomen demonstriert und das Auftreten scheinbar sporadischer Fälle erklärt. In: Gunel et al. (1996) kamen zu dem Schluss, dass praktisch alle Fälle familiärer und sporadischer kavernöser Missbildungen bei Hispanoamerikanern mexikanischer Abstammung auf die Vererbung derselben Mutation von einem gemeinsamen Vorfahren zurückzuführen sind.

Genetische Heterogenität

Craig et al. (1998) berichtete Analyse der Verknüpfung in 20 nicht-hispanischen kaukasischen Verwandten mit familiärem CCM. Analysen zeigten eine Verknüpfung mit 2 anderen Loci als CCM1: CCM2 (603284) bei 7p15-p13 und CCM3 (603285) bei 3q25.2-q27. Die multifokale Analyse ergab einen maximalen Lod-Score von 14,11, wobei 40% der Kindreds mit CCM1, 20% mit CCM2 und 40% mit CCM3 verknüpft waren, mit hochsignifikanten Beweisen für die Verknüpfung mit 3 Loci. Die Verknüpfung mit diesen 3 Loci könnte die Vererbung von CCM in allen untersuchten Arten erklären. Die Penetranz der symptomatischen Erkrankung bei offensichtlichen Genträgern für mit CCM1, CCM2 und CCM3 verbundene Arten betrug 88%, 100% bzw. 63%. Diese Unterschiede wurden nicht durch Unterschiede im Alter oder Geschlecht der Genträger zwischen den Familien erklärt, und keiner der asymptomatischen Genträger in dieser Analyse war jünger als 20 Jahre.

Laberge et al. (1999) führten eine genetische Verknüpfungsanalyse an 36 französischen CCM1-Familien unter Verwendung von 8 Mikrosatellitenmarkern durch, die innerhalb des CCM1-Intervalls kartiert wurden. Die Beimischungsanalyse zeigte, dass 65% dieser Familien mit dem CCM1-Locus verbunden waren. Die Haplotypanalyse von CCM1-verknüpften Familien zeigte keine Hinweise auf einen starken Founder-Effekt.

In 12 von 20 Stammbäumen mit zerebralen kavernösen Missbildungen, Laberge-Le Couteulx et al. (1999) identifizierten Mutationen im CCM1-Gen (siehe z.B. 604214.0001), die mit dem betroffenen Phänotyp segregierten. Sie schlugen vor, dass die Mutationen im CCM1-Gen zu einem dominant-negativen Effekt oder einem Funktionsverlust führen könnten; Sie favorisierten die zweite Hypothese. Sporadische Formen von kavernösen Angiomen manifestieren sich als einzigartige Läsionen und familiäre Formen als multiple Läsionen, was einen Knudson-Doppelschlagmechanismus hervorruft und mit der Notwendigkeit eines vollständigen Verlusts der CCM1-Funktion für das Auftreten von kavernösen Angiomen vereinbar wäre. Alle Mutationen, die sie berichteten, sagten abgeschnittene CCM1-Proteine voraus, die vollständig oder teilweise frei von der mutmaßlichen RAP1A-wechselwirkenden Region waren.

Sahoo et al. (1999) beobachteten, dass 7 verschiedene KRIT1-Mutationen in 23 verschiedenen CCM1-Familien identifiziert worden waren. In 16 von 21 mexikanisch-amerikanischen Familien mit CCM1 analysiert, Sahoo et al. (1999) identifizierten die gleiche Nonsense-Mutation (Q248X; 604214.0004).

In 1 Familie, in der 2 von 4 Mitgliedern mit CCMs auch hyperkeratotische kutane kapillar-venöse Fehlbildungen aufwiesen, Eerola et al. (2000) fand eine 1-basepair Deletion im KRIT1 Gen (604214.0005). Eine weitere neuartige Mutation in diesem Gen (604214.0006) wurde nur in einer Familie mit CCM gefunden.

Sahoo et al. (2001) identifizierten mehrere neuartige Frameshift-Mutationen im KRIT1-Gen bei Patienten mit CCM1.

In einer Familie, in der 5 Personen sowohl retinale als auch zerebrale kavernöse Angiome hatten, haben Laberge-Le Couteulx et al. (2002) identifizierten eine heterozygote Mutation im KRIT1 / CCM1-Gen (604214.0010).

In 29 Familien und 5 sporadischen Fällen mit CCM haben Davenport et al. (2001) identifizierten 10 neue Mutationen und 1 zuvor beschriebene Mutation im KRIT1-Gen (siehe z.B. 604214.0008). Die hohe Häufigkeit von Funktionsverlustmutationen deutete auf den Verlust eines Tumorsuppressormechanismus hin. In einer Folgestudie haben Verlaan et al. (2002) berichteten über 7 zusätzliche neuartige Mutationen und 1 zuvor beschriebene Mutation im KRIT1-Gen in Familien mit CCM. In Kombination mit der vorherigen Studie haben Verlaan et al. (2002) fanden heraus, dass etwa 47% der CCM-Familien KRIT1-Mutationen tragen. Die Autoren stellten fest, dass die Mehrheit der Mutationen im KRIT1-Gen zu einer wesentlichen Veränderung des Genprodukts führt, was einen Funktionsverlustmechanismus unterstützt, der mit einem Tumorsuppressorgen übereinstimmt. Cave-Riant et al. (2002) untersuchten das KRIT1-Gen in 121 nicht verwandten CCM-Probanden mit mindestens 1 betroffenen Verwandten und / oder mehreren Läsionen im zerebralen MRT. Es wurde gezeigt, dass zweiundfünfzig Personen (43%) eine KRIT1-Mutation aufwiesen, und es wurden 42 verschiedene Mutationen identifiziert, von denen alle vorhergesagt wurden, dass sie zu vorzeitigen Stop-Codons führen. Cave-Riant et al. (2002) kamen zu dem Schluss, dass der zugrunde liegende Mechanismus von CCM der KRIT1-mRNA-Zerfall aufgrund des Vorhandenseins vorzeitiger Stop-Codons und KRIT1-Haploinsuffizienz sein kann.

Verlaan et al. (2004) identifizierten eine pathogene Mutation im KRIT1-Gen bei 4 (29%) von 14 nicht verwandten Patienten mit sporadischem CCM und multiplen Missbildungen. Keiner der 21 nicht verwandten Patienten mit einer einzigen Fehlbildung hatte eine KRIT1-Mutation. Verlaan et al. (2004) kam zu dem Schluss, dass eine genetische Analyse in sporadischen Fällen von CCM mit multiplen Missbildungen gerechtfertigt ist. Bei 2 weiteren Patienten der 14 sporadischen CCM-Patienten, die von Verlaan et al. (2004), Felbor et al. (2007) verwendeten multiplexligationsabhängige Sondenamplifikation, um eine große Duplikation bzw. eine große Deletion innerhalb des KRIT1-Gens nachzuweisen. So hatten 6 (42%) der 14 sporadischen Patienten eine KRIT1-Mutation.

Revencu und Vikkula (2006) überprüften die 3 genetischen Formen der familiären zerebralen kavernösen Fehlbildung, die zu dieser Zeit identifiziert wurden, und Beweise für gestörte Funktion. Sie wiesen auf Arbeiten hin, die darauf hindeuten, dass die 3 CCM-Gene eher in Neuronen als in Blutgefäßen exprimiert werden. Die Interaktion zwischen CCM1 und CCM2, die aufgrund ihrer Struktur erwartet wurde, war nachgewiesen worden, was auf einen gemeinsamen funktionellen Weg hindeutet.

Unter 24 italienischen Familien mit CCM haben Liquori et al. (2008) identifizierten 5 mit Deletionen im CCM1-Gen, einschließlich 1 vollständiger Deletion des Gens.

Durch wiederholte Zyklen der Amplifikation, Subklonierung und Sequenzierung mehrerer Klone pro Amplikon, Akers et al. (2009) identifizierten somatische Mutationen, die ansonsten durch direkte Sequenzierung des Bulk-Amplikons unsichtbar waren. Biallelische Keimbahn- und somatische Mutationen wurden in CCM-Läsionen aus allen 3 Formen des vererbten CCMs identifiziert. Die somatischen Mutationen wurden nur in einer Teilmenge der Endothelzellen gefunden, die die kavernösen Gefäße auskleiden, und nicht in interstitiellen Läsionszellen. Obwohl in den verschiedenen Zelltypen des Gehirns weit verbreitet exprimiert, schlugen die Autoren auch eine einzigartige Rolle für die CCM-Proteine in der Endothelzellbiologie vor. Akers et al. (2009) schlugen vor, dass die CCM-Läsionsgenese einen vollständigen Funktionsverlust für 1 der CCM-Gene erfordern könnte.

Cau et al. (2009) identifizierten 2 verschiedene Mutationen im KRIT1-Gen (siehe z. B. C329X; 604214.0011) in 5 (71%) von 7 sardischen Familien mit CCM. Die Haplotypanalyse von Patienten aus 4 der betroffenen Familien zeigte einen Founder-Effekt für die C329X-Mutation.

Modifizierung von Polymorphismen

Tang et al. (2017) fanden heraus, dass die TLR4- und CD14-Expression der menschlichen CCM-Belastung entspricht. Sie untersuchten 830 genetische Varianten von 56 entzündlichen und immunverwandten Genen bei 188 Patienten, die eine KRIT1 Q455X (604214.0004) -Variante trugen und die CCM-Läsionslast mittels MRT maßen. Nach statistischer Analyse wurde festgestellt, dass SNPs in nur 2 Genen, TLR4 (rs10759930) und CD14 (rs778587), signifikant mit einer erhöhten CCM-Läsionszahl assoziiert sind. Weitere Analysen von Genen in TLR4-MEKK3-KLF2 / 4-Signalwegen identifizierten zusätzliche SNPs für TLR4 (rs10759931) und CD14 (rs778588) im Verknüpfungsungleichgewicht mit den zuvor identifizierten, aber keine in anderen Signalweggenen, die mit einer veränderten Läsionslast assoziiert waren. Tang et al. (2017) fanden heraus, dass die SNPs in TLR4 und CD14, die mit einer erhöhten CCM-Läsionszahl assoziiert sind, in der 5-Primzahl-Genomregion jedes Gens liegen und quantitative Merkmalsloci (QTLs) der CIS-Expression darstellen, die die Expression von TLR4 und CD14 in Vollblutzellen positiv regulieren dosisabhängig entsprechend der Risikoallelzahl. Diese Ergebnisse wurden anhand der Daten des GTEx-Konsortiums bestätigt.