TEXT

ett taltecken (#) används med denna post på grund av bevis för att en form av cerebrala cavernösa missbildningar (CCM1) orsakas av heterozygot mutation i KRIT1-genen (604214) på kromosom 7q21.

cerebrala cavernösa angiom är relativt sällsynta vaskulära missbildningar som kan involvera någon del av centrala nervsystemet. Cerebrala cavernösa angiom ska särskiljas från cerebrala arteriovenösa missbildningar (106070, 108010). CCMs är venösa och inte påvisbara av arteriografi; därför kallas de angiografiskt tysta.

Kapillärhemangiom (602089) klassificeras som distinkt från vaskulära missbildningar genom att hemangiom är godartade, mycket proliferativa lesioner som involverar avvikande lokal tillväxt av kapillärendotel. Hemangiom utvecklas strax efter födseln. Däremot är vaskulära missbildningar närvarande från födseln, tenderar att växa med individen, inte regressera och visa normala hastigheter för endotelcellomsättning (Mulliken och Young, 1988).

genetisk heterogenitet av CCM

CCM2 (603284) orsakas av mutation i ccm2/malcaverningenen (607929) och CCM3 (603285) orsakas av mutation i pdcd10-genen (609118).

bevis tyder på att en 2-träffmekanism som involverar biallelisk germlin och somatiska mutationer är ansvarig för ccm1-patogenes; se avsnitt om patogenes och molekylär genetik.

vissa CCM är kliniskt tysta, medan andra orsakar anfall, blödning eller fokalt neurologiskt underskott. Identifiering av dessa lesioner är viktigt eftersom kirurgiskt avlägsnande av många är relativt lätt. Magnetic resonance imaging (MRI) ersätter datoriserad axiell tomografi som den diagnostiska modaliteten av valet. Bicknell et al. (1978) hittade 3 rapporter om familjär förekomst av CCM och lade till 2 från sin egen erfarenhet. I 1-familjen drabbades en kvinna, 2 av hennes söner och 1 av hennes sons söner; i den andra familjen drabbades en kvinna och hennes dotter. Efterföljande generationer påverkades i familjer rapporterade av Michael och Levin (1936), Kidd och Cumings (1947) och Clark (1970). Michael och Levin (1936) beskrev en svensk familj där en mor, hennes 2 bröder och 3 döttrar hade flera ’telangiektaser’ i hjärnan, som sannolikt var kavernösa angiomata. Konvulsioner och migränattacker observerades. Obduktion i ett fall visade förkalkning i hjärnans vaskulära lesioner. Clark (1970) beskrev hjärnans kavernösa angiom hos en man som dog 1945 vid 27 års ålder och i sin dotter som dog 1969 vid 28 års ålder.

Hayman et al. (1982) undersökte 43 släktingar i 1 släkt med kranial computertomografi (CCT) och fann 15 drabbade med cerebrala vaskulära angiom. Angiografi misslyckades med att upptäcka lesioner hos 5 patienter som hade positiv CCT. Uttrycket var variabelt och hos 2 individer, var och en förälder till en drabbad avkomma, var CCT normal. Familjärt Kavernöst angiom bör inkluderas i differentialdiagnosen hos alla ungdomar med cerebrovaskulär försämring, kramper, intrakraniella förkalkningar eller blödning. Gorlin (1985) rapporterade en omfattande drabbad 3-generationsfamilj.

Michels et al. (1985) uppgav att 19 familjer med 77 personer med cavernösa angiom i centrala nervsystemet och näthinnan har beskrivits. De beskrev en 3-generationsfamilj som fastställdes genom en 8-årig pojke med anfall och 2 oförklarliga skador på CT och Mr. Hans mor presenterade ett år senare med ett anfall och liknande hjärnskador. Angiografi och ögonundersökning var normala. Den asymptomatiska farfar hade 5 intrakraniella lesioner vid MR-skanning.

Mason et al. (1988) beskrev cavernösa angiom i 10 av 22 medlemmar av en stor spansktalande familj. Författarna kommenterade att 2 familjer som tidigare rapporterats av dem (Bicknell et al., 1978), rapporterade familjen av Hayman et al. (1982) och 5 av de 6 familjerna rapporterade i abstrakt av Rigamonti et al. (1987) var också spansktalande.

Dobyns et al. (1987) beskrev en familj där 4 personer från 3 generationer hade flera kavernösa missbildningar (’angiom’) i CNS och/eller näthinnan. De hittade rapporter om 16 andra familjer som innehöll totalt 50 fall. Exklusive probanderna var 68% av patienterna symptomatiska. Kutana vaskulära lesioner var en inkonsekvent manifestation. De rekommenderade att alla patienter med en vaskulär missbildning, särskilt en kavernös i hjärnan, ryggmärgen eller näthinnan, utvärderas för möjligheten till detta syndrom, som de kallade ’familjära kavernösa missbildningar av CNS och näthinnan’ (FCMCR). Författarna föreslog också att alla släktingar i första graden skulle genomgå en fullständig utvärdering om flera vaskulära missbildningar upptäcks i indexpatienten eller om familjehistoriken är suggestiv på grund av anfall, kutana vaskulära lesioner, erkänd intrakraniell blödning eller plötslig oförklarlig död. Presymptomatisk diagnos hos drabbade släktingar skulle tillåta genetisk rådgivning och noggrann övervakning för att möjliggöra snabb behandling om symtom uppstår. Dobyns et al. (1987) drog slutsatsen att det finns en andra grupp patienter med flera kutana lesioner och inkonsekventa CNS-lesioner som kallas ärftligt neurokutant angiom (106070). De vaskulära lesionerna i denna grupp var alltid arteriovenösa missbildningar och var ofta belägna i ryggmärgen.

Rigamonti et al. (1988) granskade familjär förekomst, presentera tecken och symtom och radiografiska egenskaper hos sjukdomen hos 24 patienter med histologiskt verifierade cerebrala cavernösa missbildningar. Elva patienter hade inga bevis på ett ärftligt drag och hade negativa familjehistorier. De andra 13 patienterna var medlemmar i 6 orelaterade mexikansk-amerikanska familjer. Bland 64 släktingar i första och andra graden hade 11% anfall. Mr utfördes hos 16 släktingar (varav 5 var asymptomatiska); 14 studier visade cavernösa missbildningar och 11 studier identifierade flera lesioner. Mr var mycket mer exakt vid detektering av dessa lesioner än datoriserad tomografi eller angiografi. Rigamonti et al. (1988) drog slutsatsen att en familjär form av denna sjukdom är särskilt frekvent bland mexikansk-amerikaner. Bicknell (1989) beskrev hjärnstammens kavernösa angiom i en 23-årig spansktalande kvinna vars mor hade dött av hjärnblödning. Efter att ha flyttat till Baltimore från den sydvästra delen av USA drog Rigamonti (1993) slutsatsen att det inte finns en ovanlig frekvens av sjukdomen bland mexikansk-amerikaner. Han betonade att kavernösa angiom inte är arteriovenösa missbildningar; de representerar en bikaka av vener. De demonstreras inte av arteriografi och har därför kallats angiografiskt tyst. Epilepsi är det vanligaste symptomet; blödningar förekommer i vissa fall.

Steichen-Gersdorf et al. (1992) rapporterade en familj där hjärnans cavernösa angiom dokumenterades hos 6 individer i 5 sibships av 4 generationer av en familj. Två bröder i tredje generationen var asymptomatiska men visade förändringar på Mr. Fyllning-Katz et al. (1989, 1992) beskrev en familj med cavernös angiomatos där 2 medlemmar hade terminala tvärgående defekter vid midforearm. Flera familjemedlemmar hade haft episodisk blödning från cavernösa angiom i centrala nervsystemet. Två hade haft retinala kavernösa angiom, 1 leverangiom och 2 kavernösa angiom i mjukvävnad; hudangiom var frekventa. Studier av underarmen hos 1 av de drabbade individerna visade abrupt avslutning distalt till normal radie och ulnar huvuden och uppenbarligen normala blodkärl. Fyllning-Katz et al. (1989, 1992) föreslog att akut vaskulär störning är orsaken och att detta är relaterat till den grundläggande defekten i familjär cavernös angiomatos. Corboy och Galetta (1989) beskrev en familj där proband hade lidit i 9 år av återkommande ’akut chiasmal syndrom’, diagnostiserad först som retrobulbar neurit.

Dellemijn och Vanneste (1993) undersökte 20 släktingar till en 23-årig kvinna med cavernös angiomatos i centrala nervsystemet. Studier avslöjade ytterligare 4 patienter med symptomatiskt cavernöst angiom och 1 med asymptomatiskt cavernöst angiom. Grunden för de neurologiska symtomen hade inte tidigare identifierats hos de symptomatiska patienterna. Stamtavlemönstret överensstämde med autosomalt dominerande arv.

datortomografi och Mr ledde till omvärdering av förekomsten av cavernös angiom i hjärnan inklusive dess familjära förekomst. Drigo et al. (1994) beskrev en italiensk familj med flera cavernösa angiom i hjärnan, ibland i samband med leverangiom, i 10 medlemmar av 4 generationer. Inga neurologiska symtom upptäcktes hos personer från de första 2 generationerna men symtom hittades i vuxen ålder hos medlemmar i tredje generationen; 2 fjärde generationens medlemmar kom under medicinsk observation vid 2,5 års ålder. Symtomen inkluderade partiella epileptiska anfall som ibland generaliserades senare och i allmänhet kontrollerades tillräckligt med terapi. Ingen av patienterna var psykiskt retarderade eller begränsade i det dagliga livet. På grund av symtomatisk hepatomegali och postmortemfynd av flera lever-och hjärnangiom hos en medlem av den första generationen utfördes lever ultraljud i alla familjemedlemmar med detektering av leverangiom hos medlemmar i andra och tredje generationen. Retinal angiom detekterades hos 1 patient.

Labauge et al. (1998) etablerade de kliniska och genetiska egenskaperna hos ärftliga cavernösa angiom i en serie av 57 franska familjer. Neuroimaging-undersökningar bekräftade den höga frekvensen av flera lesioner i ärftliga cavernösa angiom. Det visade också en korrelation mellan antalet lesioner och patientens ålder, vilket tyder på en dynamisk natur för lesionerna.

bland 202 KRIT1 mutationsbärare från 64 familjer, Denier et al. (2004) fann att 126 hade CCM och 76 var symptomfria. Medelåldern vid klinisk debut var 29,7 år, med 55% av patienterna med generaliserade och/eller partiella anfall och 32% Med hjärnblödningar. Antalet lesioner var i genomsnitt 4,9 på T2-viktad MR och 19,8 på gradient echo Mr. Endast 5 asymptomatiska mutationsbärare hade inga detekterbara lesioner på T2-viktad MR och gradient echo Mr. Denier et al. (2004) fann att nästan hälften av mutationsbärare i åldern 50 år eller mer var symptomfria, vilket visade klinisk och radiologisk ofullständig penetrering av sjukdomen.

Waters et al. (2005) rapporterade en patient med familjär CCM1 och en historia av flera CCMs, inklusive en akut hemorragisk vänster cerebellär CCM som resekterades. Han hade också en angiomatös hudskada. Patienten uppvisade akut början av bilateral svaghet och domningar i nedre extremiteterna och oförmåga att urinera i 36 timmar. Spinal MR visade en intramedullär massa vid nivåerna T11 till T12, i överensstämmelse med ett cavernöst angiom och hematom. Kirurgisk resektion var framgångsrik. Waters et al. (2005) betonade att patienter med flera CCMs tenderar att ha övervägande intracerebrala lesioner, men att missbildningar kan uppstå i hela neuroaxis, inklusive ryggmärgen.

i en jämförelse av kliniska egenskaper mellan mutationsbärare från 86 familjer med CCM1 och 25 familjer med CCM2, Denier et al. (2006) observerade att antalet gradient-eko sekvens cerebrala lesioner ökade snabbare med ålder hos patienter med CCM1 än hos de med CCM2.

Battistini et al. (2007) rapporterade 5 orelaterade italienska familjer med CCM1. Medelåldern vid symtomdebut var 15,9 år (intervall 4 till 36). De vanligaste presenterande symtomen inkluderade anfall (67%), återkommande huvudvärk (20%) och hjärnblödning (13%). Genetisk analys identifierade 5 olika heterozygota KRIT1-mutationer (se t.ex. 604214.0009). Familjerna inkluderade 33 mutationsbärare, varav 57,6% inte hade några symtom. Hjärnan MRI avslöjade lesioner i 82,3% av symptomfria mutationsbärare.

kutan involvering

Norwood och Everett (1964) rapporterade fallet med en 21-årig svart kvinna som under graviditeten utvecklade stora hemangiom på många platser, såsom öron och axilla, och hjärtsvikt som ett resultat. Efter leverans sjönk hemangiomerna snabbt. Patientens mor och 6-åriga son hade makulära hemangiom i ansiktet och stammen och hennes bror hade klassiskt Klippel-Trenaunay-Weber-syndrom (149000) i höger nedre extremitet. Beers och Clark (1942) beskrev en familj med kutana hemangiom som sträcker sig i storlek från en millimeter till många centimeter i diameter, hos 12 personer i 3 generationer. Metatarsus atavicus (andra tån längre än första tån, se 189200) var ett oberoende dominerande drag i denna familj.

Keret et al. (1990) beskrev en 18-årig man med vänster scrotal cavernös hemangiom. Kutan hemangiomata hittades hos 34 släktingar (21 män och 13 kvinnor). Endast proband hade en könsskada. Differentieringen av scrotal hemangiom från varicocele diskuterades.

hyperkeratotiska kutana kapillärvenösa missbildningar (HCCVMs) är crimsonfärgade, oregelbundet formade lesioner, vars storlek kan sträcka sig till flera centimeter. Genom ljusmikroskopi sträcker sig lesionerna in i både dermis och hypodermis och består av dilaterade kapillärer och blodfyllda venösa kanaler. Den överliggande epidermis är hyperkeratotisk. HCCVMs har rapporterats vara associerade med cerebrala kapillära missbildningar (CCMS) (Labauge et al., 1999; Ostlere et al., 1996). Cerebrala kapillärmissbildningar liknar Hccvm genom att båda består av onormala kapillärer och venliknande kärl. I familjer där dessa lesioner samexisterar har alla medlemmar som har HCCVMs också CCMs (Eerola et al., 2000).

Lehnhardt et al. (2005) fann att MR med T2-viktade gradient-eko-sekvenser var känsligare än rutinmässig Mr med T1-viktade och T2-viktade spin-eko-sekvenser vid bestämning av lesionsnummer och sjukdomsgrad hos drabbade medlemmar i en 3-generationsfamilj med CCM. En patient med en enda lesion på rutinmässig MR visade en ytterligare lesion endast på gradient-eko-sekvenser, och 2 patienter visade större sjukdomsgrad endast på gradient-eko-sekvenser.

För var och en av de 3 CCM-generna, Pagenstecher et al. (2009) visade fullständig lokal förlust av antingen KRIT1 (604214), CCM2/malcavernin eller pdcd10 (609118) proteinuttryck beroende på respektive ärftlig mutation. Cavernösa men inte intilliggande normala eller reaktiva endotelceller av kända bärare av bakteriemutation visade immunhistokemisk negativitet endast för motsvarande CCM-protein, men färgades positivt för de 2 andra proteinerna. Immunohistokemiska studier visade endotelcellsmosaicism som neoangiogena kärl i grottor från en ccm1-patient och normalt hjärnadotel från en ccm2-patient färgad positivt för KRIT1 respektive CCM2/malcavernin. Pagenstecher et al. (2009) föreslog att fullständig brist på CCM-protein i drabbade endotelceller från CCM-bakteriemutationsbärare stöder en 2-träffmekanism för CCM-bildning.

Maddaluno et al. (2013) visade att endotelspecifik störning av KRIT1-genen hos möss inducerar endotel-till-mesenkymal övergång, vilket bidrar till utvecklingen av vaskulära missbildningar. Endotel-till-mesenkymal övergång i KRIT1-ablaterade endotelceller medieras av uppreglering av endogent benmorfogenetiskt protein-6 (BMP6; 112266) som i sin tur aktiverar den transformerande tillväxtfaktorn-beta (TGF-beta; 190180) och BMP-signalvägen. Hämmare av TGF-beta-och BMP-vägen förhindrade endotel-till-mesenkymal övergång både in vitro och in vivo och minskade antalet och storleken på vaskulära lesioner hos KRIT1-bristfälliga möss. Således är ökad TGF-beta-och BMP-signalering och den därmed följande endotel-till-mesenkymala övergången av KRIT1-null endotelceller avgörande händelser i början och utvecklingen av cerebral cavernös missbildningssjukdom.

med hjälp av en neonatal musmodell av CCM-sjukdom, Zhou et al. (2016) visade att uttryck av MEKK3 (602539) målgenerna Klf2 (602016) och Klf4 (602253), såväl som Rho-och ADAMTS-proteasaktivitet, ökas i endotelcellerna i tidiga CCM-lesioner. Däremot, Zhou et al. (2016) fann inga bevis för endotel-mesenkymal övergång eller ökad SMAD (t.ex. 601595) eller Wnt (se 164820) signalering under tidig CCM-bildning. Endotelspecifik förlust av Map3k3 (Mekk3), Klf2 eller Klf4 förhindrar markant lesionsbildning, reverserar ökningen av Rho-aktivitet och räddar dödlighet. I överensstämmelse med dessa fynd hos möss, Zhou et al. (2016) visade att endoteluttryck av KLF2 och KLF4 ökas i humana familjära och sporadiska CCM-lesioner, och att en sjukdomsframkallande human CCM2-mutation normalt uttrycks i HEK293-celler, binder KRIT1 och PDCD10 jämförbart med vildtyp, men upphäver MEKK3-interaktionen utan att påverka CCM-komplex bildning. Författarna drog slutsatsen att deras studier identifierade förstärkning av MEKK3-signalering och KLF2/4-funktion som kausala mekanismer för CCM-patogenes.

Tang et al. (2017) identifierade TLR4 (603030) och tarmmikrobiomen som kritiska stimulanser av CCM-bildning. Aktivering av TLR4 med gramnegativa bakterier eller lipopolysackaridaccelererad CCM-bildning, och genetisk eller farmakologisk blockad av TLR4-signalering förhindrade CCM-bildning hos möss. Polymorfismer som ökar uttrycket av TLR4-genen eller genen som kodar för dess coreceptor CD14 (158120) var associerade med högre CCM-lesionsbördor hos människor. Bakteriefria möss skyddades från CCM-bildning, och en enda kurs av antibiotika förändrade permanent CCM-mottaglighet hos möss. Tang et al. (2017) drog slutsatsen att deras studier identifierade oväntade roller för mikrobiomet och medfödd immunsignalering i patogenesen av en cerebrovaskulär sjukdom, liksom strategier för dess behandling.

med hjälp av kopplingsanalys och en uppsättning korta tandemupprepningspolymorfismer, Dubovsky et al. (1995) kartlade en gen som är ansvarig för cerebrala cavernösa missbildningar hos en stor spansktalande släkting till 7q11-q22. Den maximala parvisa lod-poängen på 4,2 erhölls vid nollrekombination med en markör vid locus D7S804. Lod poäng över 3.0 erhölls med 4 ytterligare markörer nära kopplade till D7S804. En kromosom 7q haplotyp av 33 cM på den könsmedelvärdeskartan delades av alla drabbade individer, vilket indikerar att genen ligger mellan D7S502 och D7S479. Med hjälp av en koppling tillvägagångssätt i 2 utökade mullrande missbildning kindreds, Gunel et al. (1995) kopplade också cavernösa missbildningar till 7q, specifikt 7q11.2-q21. Multipunktlänkningsanalys gav en maximal lod-poäng på 6,88 med nollrekombination med D7S669 och lokaliserade genen till en 7 cM-region i intervallet mellan ELN (130160) och D7S802. Denna gen symboliseras CCM1 för ’ cerebrala cavernösa missbildningar-1.’

Marchuk et al. (1995) kartlade också ccm1-genen till proximal 7q genom kopplingsmetoder. I 2 familjer, 1 av italiensk-amerikanskt ursprung och 1 av mexikansk-amerikanskt ursprung, fann de en kombinerad maximal lod-poäng på 3,92 vid theta = 0,0 för markör D7S479. Haplotypanalys placerade platsen mellan d7s502 proximalt och D7S515 distalt, ett intervall på cirka 41 cM. Den kromosomala platsen skiljer denna störning från det autosomala dominerande vaskulära missbildningssyndromet (VMCM; 600195) där lesioner främst är kutana; VMCM beror på mutation i en gen som kartlägger till 9p21. Johnson et al. (1995) förfinade ccm1 locus-uppdraget till ett 4 cM intervall parentes av D7S2410 och D7S689.

Gunel et al. (1996) fann att 47 drabbade medlemmar av 14 spansktalande amerikanska kindreds delade identiska alleler för upp till 15 markörer kopplade till ccm1-genen i ett kort segment av proximal 7q. tio patienter med sporadiska fall delade också samma alleler, vilket indikerar att de också hade ärvt samma mutation. Trettiotre asymptomatiska bärare av sjukdomsgenen identifierades, vilket visar variationen och åldersberoende av utvecklingen av symtom och förklarar utseendet av uppenbarligen sporadiska fall. Gunel et al. (1996) drog slutsatsen att praktiskt taget alla fall av familjär och sporadisk kavernös missbildning bland latinamerikanska amerikaner av mexikansk härkomst beror på arvet av samma mutation från en gemensam förfader.

genetisk heterogenitet

Craig et al. (1998) rapporterade analys av koppling i 20 icke-spansktalande kaukasiska släktingar med familjär CCM. Analyser visade koppling till 2 andra loci än CCM1: CCM2 (603284) vid 7p15-p13 och CCM3 (603285) vid 3q25.2-q27. Multilocus-analys gav en maximal lod-poäng på 14,11, med 40% av släkten kopplade till CCM1, 20% kopplade till CCM2 och 40% kopplade till CCM3, med mycket signifikanta bevis för koppling till 3 loci. Koppling till dessa 3 loci kunde redogöra för arv av CCM i alla studerade släkter. Penetrationen av symtomatisk sjukdom bland uppenbara genbärare för släkten kopplade till CCM1, CCM2 och CCM3 var 88%, 100% respektive 63%. Dessa skillnader förklarades inte av skillnader i ålder eller kön hos genbärare bland familjer, och ingen av de asymptomatiska genbärarna i denna analys var under 20 år.

Laberge et al. (1999) genomförde en genetisk kopplingsanalys på 36 franska ccm1-familjer med 8 mikrosatellitmarkörer kartläggning inom ccm1-intervallet. Blandningsanalys visade att 65% av dessa familjer var kopplade till ccm1-lokusen. Haplotypanalys av ccm1-länkade familjer visade inga bevis för en stark grundareffekt.

i 12 av 20 stamtavlor med cerebrala kavernösa missbildningar, Laberge-Le Couteulx et al. (1999) identifierade mutationer i ccm1-genen (se t.ex. 604214.0001) som segregerades med den drabbade fenotypen. De föreslog att mutationerna i ccm1-genen kan resultera i en dominerande negativ effekt eller en funktionsförlust; de gynnade den andra hypotesen. Sporadiska former av cavernösa angiom manifesterar sig som unika lesioner och familjära former som flera lesioner, vilket framkallar en Knudson-dubbelslagmekanism och skulle överensstämma med behovet av en fullständig förlust av ccm1-funktion för utseendet av cavernösa angiom. Alla mutationer de rapporterade förutspådde trunkerade ccm1-proteiner helt eller delvis utan den förmodade RAP1A-interagerande regionen.

Sahoo et al. (1999) observerade att 7 olika KRIT1-mutationer hade identifierats i 23 distinkta ccm1-familjer. I 16 av 21 mexikanska amerikanska familjer med ccm1 analyseras, Sahoo et al. (1999) identifierade samma nonsensmutation (Q248X; 604214.0004).

i 1 familj där 2 av 4 medlemmar med CCMs också hade hyperkeratotiska kutana kapillärvenösa missbildningar, Eerola et al. (2000) hittade en 1-basepair-radering i KRIT1-genen (604214.0005). En annan ny mutation i denna gen (604214.0006) hittades i en familj med endast CCM.

Sahoo et al. (2001) identifierade flera nya frameshiftmutationer i KRIT1-genen hos patienter med CCM1.

i en familj där 5 individer hade både retinala och cerebrala cavernösa angiom, Laberge-Le Couteulx et al. (2002) identifierade en heterozygot mutation i KRIT1/CCM1-genen (604214.0010).

i 29 familjer och 5 sporadiska fall med CCM, Davenport et al. (2001) identifierade 10 nya mutationer och 1 tidigare beskriven mutation i KRIT1-genen (se t.ex. 604214.0008). Den höga frekvensen av förlust av funktionsmutationer föreslog förlust av en tumörsuppressormekanism. I en uppföljningsstudie, Verlaan et al. (2002) rapporterade 7 ytterligare nya mutationer och 1 tidigare beskriven mutation i KRIT1-genen i familjer med CCM. I kombination med den tidigare studien, Verlaan et al. (2002) fann att cirka 47% av CCM-familjerna bär KRIT1-mutationer. Författarna noterade att majoriteten av mutationerna i KRIT1-genen leder till en väsentlig förändring av genprodukten, som stöder en funktionsförlustmekanism som överensstämmer med en tumörsuppressorgen.

Cave-Riant et al. (2002) screenade KRIT1-genen i 121 orelaterade CCM-proband som har minst 1 påverkad relativ och/eller visar flera lesioner på cerebral Mr. Femtiotvå individer (43%) visade sig ha en KRIT1-mutation och 42 distinkta mutationer identifierades, som alla förutspåddes resultera i för tidiga stoppkodoner. Cave-Riant et al. (2002) drog slutsatsen att den underliggande mekanismen för CCM kan vara KRIT1 mRNA-förfall på grund av förekomsten av för tidiga stoppkodoner och KRIT1 haploinsufficiency.

Verlaan et al. (2004) identifierade en patogen mutation i KRIT1-genen hos 4 (29%) av 14 orelaterade patienter med sporadisk CCM och flera missbildningar. Ingen av 21 orelaterade patienter med en enda missbildning hade en KRIT1-mutation. Verlaan et al. (2004) drog slutsatsen att genetisk analys är motiverad i sporadiska fall av CCM med flera missbildningar. I 2 ytterligare patienter av de 14 sporadiska CCM-patienterna rapporterade av Verlaan et al. (2004), Felbor et al. (2007) använde multiplex ligationsberoende sondförstärkning för att detektera en stor duplicering respektive en stor deletion inom KRIT1-genen. Således hade 6 (42%) av de 14 sporadiska patienterna en KRIT1-mutation.

Revencu och Vikkula (2006) granskade de 3 genetiska formerna av familjär cerebral cavernös missbildning identifierad till den tiden och bevis på störd funktion. De pekade på arbete som indikerar att 3 CCM-generna uttrycks i neuroner snarare än i blodkärl. Interaktionen mellan CCM1 och CCM2, som förväntades på grundval av deras struktur, hade bevisats, vilket tyder på en gemensam funktionell väg.

bland 24 italienska familjer med CCM, Liquori et al. (2008) identifierade 5 med deletioner i ccm1-genen, inklusive 1 fullständig deletion av genen. genom upprepade cykler av amplifiering, subkloning och sekvensering av flera kloner per amplicon, Akers et al. (2009) identifierade somatiska mutationer som annars var osynliga genom direkt sekvensering av bulkamplikonen. Biallelic germline och somatiska mutationer identifierades i CCM-lesioner från alla 3 former av ärftliga CCMs. De somatiska mutationerna hittades endast i en delmängd av endotelcellerna som fodrar de cavernösa kärlen och inte i interstitiella lesionsceller. Även om de uttrycks i de olika celltyperna i hjärnan, föreslog författarna också en unik roll för CCM-proteinerna i endotelcellbiologi. Akers et al. (2009) föreslog att CCM lesion genesis kan kräva fullständig funktionsförlust för 1 av CCM-generna.

Cau et al. (2009) identifierade 2 olika mutationer i KRIT1-genen (se t.ex. C329X; 604214.0011) hos 5 (71%) av 7 Sardiska familjer med CCM. Haplotypanalys av patienter från 4 av de drabbade familjerna indikerade en grundareffekt för c329x-mutationen.

modifiera polymorfismer

Tang et al. (2017) fann att TLR4 och CD14-uttryck är parallella med mänsklig CCM-börda. De studerade 830 genetiska varianter av 56 inflammatoriska och immunrelaterade gener hos 188 patienter som bar en KRIT1 Q455X (604214.0004) variant och uppmätt CCM-lesionsbörda med Mr. Efter statistisk analys befanns SNP i endast 2 gener, TLR4 (rs10759930) och CD14 (rs778587), vara signifikant associerade med ökat CCM-lesionsnummer. Ytterligare analys av gener i TLR4-MEKK3-KLF2/4 signalvägar identifierade ytterligare SNP för TLR4 (rs10759931) och CD14 (rs778588) i kopplingsvikt med de som tidigare identifierats, men ingen i andra väggener som är associerade med förändrad lesionsbörda. Tang et al. (2017) fann att SNP: erna i TLR4 och CD14 som är associerade med ökat CCM-lesionsnummer ligger i den 5-primära genomiska regionen för varje gen och utgör cis-uttryck kvantitativt drag loci (QTLs) som positivt reglerar helblodcelluttryck av TLR4 och CD14 på ett dosberoende sätt som motsvarar riskallelnummer. Dessa resultat bekräftades med hjälp av Gtex-Konsortiedata.