abstrakt och introduktion

Abstrakt

H. L. är en 25-årig kvinna, gravida 2 para 1-0-0-0 antagen till födelseenheten vid 38 och 6/7 veckors graviditet för induktion av arbetskraft på grund av en obstetrisk historia av en tidigare intrauterin fosterdöd (iufd) på sikt. Den tidigare graviditeten inträffade 5 år före denna graviditet, och etiologin för IUFD bestämdes inte. Den nuvarande graviditeten var okomplicerad. Moderns serum alfa-fetoprotein och graviditetsdiabetes screening var normala. Seriella sonogram och de varannan vecka icke-stresstester (NST) som först utfördes vid 32 veckors graviditet visade inga avvikelser. Den cervikala undersökningen vid antagning var 1 cm dilaterad, 50% utplånad, medium konsistens och bakre, -3 station, vertexpresentation, motsvarande en biskop poäng på 3, med membran intakta. NST som genomfördes vid antagning var reaktiv och hon hade ingen signifikant livmoderaktivitet. Efter informerat samtycke och samråd mellan barnmorska och behandlande förlossningsläkare inleddes planen att administrera 25 mcg misoprostol (Cytotec) per vagina, var 4: e timme, i upp till 6 doser. H. L. började känna milda sammandragningar efter att ha fått sin tredje dos misoprostol; emellertid förblev hennes livmoderhalsundersökning oförändrad. En rutinförändring hos de inpatient obstetriska leverantörerna resulterade i en förändring från fortsatt vaginal misoprostol till användning av vaginal 10 mg dinoprostone (Cervidil) för livmoderhalsmognad. Denna förändring av medicinska induktionsmedel baserades på den inkommande barnmorskans tro och erfarenhet att dinoprostone är ett bättre mognadsmedel och det faktum att det inte hade skett någon livmoderhalsförändring efter 3 doser misoprostol. Två timmar efter införandet av dinoprostenen hade H. L. en period av tachysystol. Dinoprostenen avlägsnades från slidan, syre via ansiktsmask startades och 0,25 mg terbutalin gavs subkutant. Efter 6 timmars vila och observation var livmoderhalsundersökningen 2 cm dilaterad, 70% utplånad, -2 station. En oxytocininfusion startades vid 1 millienhet per minut och ökades till maximalt 2 millienheter per minut med adekvata livmoderkontraktioner. Efter ytterligare 2 timmar var H. L. s livmoderhalsundersökning 2 till 3 cm dilaterad, 70% utplånad, -1 station, med utbuktande membran. Membran bröts artificiellt vid denna tidpunkt och vätskan noterades vara klar. Efter en och en halv timme av intensiva, frekventa sammandragningar begärde H. L. en epidural. En livmoderhalsundersökning avslöjade att arbetet hade utvecklats till 6 till 7 cm, 100% utplånat och 0 station. Tjugo minuter senare—tillfälligt, samtidigt som anestesiologens ankomst-satt H. L. upp och började spontana tryckinsatser. Hon undersöktes och befanns vara fullständigt utvidgad. Efter en 6-minuters andra etappen av arbetskraft, en 7 lb, 2 oz hane föddes spontant och utan svårighet, med en lös nuchal sladd, och Apgar poäng av 9 och 9, vid 1 och 5 minuter, respektive. Placentan levererades spontant och grovt intakt efter en 7-minuters tredje fas av arbetet. Det fanns inga lacerationer eller överdriven livmoderblödning. Postpartum-och neonatalperioderna utvecklades väl.

Inledning

det finns en mängd olika mödrar och fosterförhållanden där fördelarna med födelse uppväger riskerna för fortsatt graviditet för antingen mor eller foster som accepteras indikationer för induktion av arbetskraft. Cirka 22% av kvinnorna genomgår induktion av arbetskraft varje år i USA. Misslyckad arbetsinduktion är sannolikt när livmoderhalsen är ogynnsam. Även om det inte finns någon konsensus om en exakt Bishop-poäng som indikerar ett behov av livmoderhalsmognad, anses i allmänhet en poäng på < 6 vara för låg för att framgångsrikt endast använda oxytocininfusion för induktion (Tabell 1). Prostaglandinpreparat som mognar livmoderhalsen har visat sig vara fördelaktigt när livmoderhalsen är ogynnsam för framgångsrik induktion med oxytocininfusion.

många Cochrane-recensioner har utvärderat minst 10 olika medicinska metoder för livmoderhalsmognad för induktion av arbetskraft. Den här artikeln granskar två vanliga farmakologiska livmoderhalsmognningsmedel i sjukhusinställningen: intravaginal misoprostol (Cytotec) och intravaginal dinoprostone (Cervidil).

prostaglandiner har använts för cervikal mogning sedan 1960-talet. de fungerar genom att öka submukosal vattenhalten i livmoderhalsen, vilket resulterar i upplösning av kollagenbuntarna. Dinoprostone är godkänt av US Food and Drug Administration (FDA) och är en E2-prostaglandininsats med fördröjd frisättning som placeras i slidan och lämnas på plats i upp till 12 timmar. Den vanliga dosen är 10 mg per vagina, till ett genomsnittligt grossistpris på US $218.94. Misoprostol (Cytotec) är en prostaglandin E1-analog, för närvarande godkänd av FDA för behandling och förebyggande av magsår hos vuxna. Misoprostol används off-label för att inducera sammandragningar för att evakuera livmodern under första trimestern medicinska aborter och inducera arbete för en intrauterin fosterdöd (IUFD). Det används också off-label för behandling av postpartumblödning och livmoderhalsmognad. Nya studier har visat att 25 mcg vaginalt var 4: e timme för livmoderhalsmognad är en säker dosering.

det finns utbredd kontrovers och missförstånd bland kliniker kring säkerhet, effekt och preferens vid användning av misoprostol och dinoprostone för livmoderhalsmognad. En kliniker kan svära med en viss metod, medan en kollega vägrar att använda den på grund av dess kostnad, risk/nytta profil, tid eller personlig erfarenhet. Kliniska ledningsbeslut varierar inte bara från sjukhus till sjukhus, utan även bland leverantörer inom samma miljö, vilket anges i det kliniska fallet här. Ledningsbeslut baseras på ett stort antal faktorer, inklusive institutionellt protokoll, leverantörspreferens, patientpreferens, potentiella risker och biverkningar, kostnad, FDA-godkännande och läkemedelstillgänglighet; och inte nödvändigtvis styrd av Evidensbaserad praxis. Till exempel väljer vissa obstetriska leverantörer att använda misoprostol off-label eftersom det är stabilt vid rumstemperatur och billigt. En 100-mcg tablett kostar i genomsnitt $1.06, vilket gör en enda 25-mcg dos $0.26. Den här artikeln granskar de tillgängliga bevisen för dessa två agenter för att bättre hjälpa leverantörer att fatta bevisbaserade beslut när de inducerar arbetskraft.

Dinoprostone (Cervidil)

enligt Wing och Gaffaney har dinoprostone varit det valfria medlet för preinduction cervikal mogning i flera decennier. Dinoprostone är dock både dyrt och kräver kylförvaring, vilket kan göra användningen svår i många inställningar. Lokalt administrerad dinoprostone finns för närvarande i tre former. Prepidil gel innehåller 0,5 mg dinoprosten i 2,5 mL gel för intracervikal administrering och kan upprepas var 6 till 12 timmar upp till tre doser under en 24-timmarsperiod om det behövs. Prostin E2 är ett vaginalt suppositorium innehållande 20 mg dinoprosten, infogat med 3 – till 5-timmars intervall tills aborten är klar och är indicerat för evakuering av livmodern med missad abort eller IUFD, förebyggande avbrytande av graviditet och hantering av godartad hyditaform mol. Dinoprostone med kontrollerad frisättning (Cervidil) finns som en 10 mg vaginal insats med fördröjd frisättning som frisätter en dos dinoprosten med en hastighet av 0,3 mg per timme i 24 timmar. Fördelarna med denna form av dinoprosten är att den är lätt att applicera och kan avlägsnas snabbt vid livmoderhyperstimulering. Denna artikel diskuterar endast den kontrollerade frisättningsformen, Cervidil, eftersom detta var den metod som användes för att ta hand om H. L.

en 2005-granskning av Rath och en 2003 Cochrane-granskning fann båda dinoprostone vara mycket effektiv som en cervikal ripener (Tabell 2). Cochrane-granskningen av vaginalt prostaglandin vid termin för induktion av arbetskraft inkluderade 2 försök med totalt 384 kvinnor som jämförde vaginalt prostaglandin E2 med placebo med avseende på misslyckande med att uppnå vaginal leverans och fann en signifikant minskning av misslyckandet med att uppnå vaginal leverans på 24 timmar hos kvinnorna som var i prostaglandinarmarna i försöken. Elva studier med totalt 1265 kvinnor visade en minskning av behovet av oxytocinförstoring med vaginalt prostaglandin E2 jämfört med placebo.

Raths metaanalys inkluderade tre placebokontrollerade studier med kontrollerad frisättning dinoprostone som inkluderade totalt 485 kvinnor. Liksom i Cochrane-analysen fann denna analys en högre grad av livmoderhalsmognad, kortare intervall till vaginal leverans, mindre användning av oxytocin och övergripande behandlingsframgång i dinoprostone-gruppen med kontrollerad frisättning. Det fanns inga signifikanta skillnader i kejsarsnitt eller neonatala resultat mellan kvinnor som inducerades i dinoprosten (Cervidil) – gruppen och de som inte genomgick någon behandling i någon metaanalys.

den mest signifikanta negativa effekten av dinoprostone (Cervidil) användning är livmoder hyperstimulering, med en förekomst av 5% till 10% över förekomsten hos kvinnor som inte fick detta medel, vilket är jämförbart med andra livmoderhalsmogna formuleringar, inklusive intracervikal prostaglandingel och misoprostol. En Cochrane-granskning från 2003 av vaginalt prostaglandin för induktion av arbetskraft vid termen fann en ökad hyperstimulering med förändringar i fostrets hjärtfrekvens hos kvinnor som fick prostaglandin E2 med fördröjd frisättning (7,5% mot 0,0%; relativ risk = 10,87; 95% konfidensintervall , 2.69-43, 92) jämfört med kvinnor som inte fick prostaglandin. En nyligen systematisk granskning påpekar emellertid att livmoderhyperstimulering och fostrets hjärtfrekvensavvikelser löstes inom 15 minuter efter avlägsnande av insatsen och resulterade inte i en ökning av kejsarsnitt på grund av fosterbesvär eller andra negativa neonatala resultat. Det finns en teoretisk risk för livmoderbrott hos kvinnor med tidigare livmoderärr; dinoprostone (Cervidil) ska användas med försiktighet hos en patient med tidigare livmoderkirurgi.

anekdotiskt har kliniker funnit skillnader i effekten av dinoprostone på olika kvinnor; vissa kvinnor behöver flera doser för livmoderhalsförändring, medan andra upplever hyperstimulering eller föder gjorde det inom några timmar efter en initial dos. Dessa skillnader har tillskrivits många faktorer. Inkonsekvenser i styrkan mellan satser har noterats, där en hel sats kan verka ineffektiv för att producera livmoderhalsförändring medan nästa sats fungerar som förväntat. Leverantörspreferenser i insättningsteknik kan också ha effekt. Till exempel finns det variationer i leverantörspreferens för strängplacering. Vissa leverantörer föredrar att linda strängen runt insatsen, medan andra lämnar den lös i den bakre vagina. Vissa leverantörer föredrar att fukta insatsen före placering med vatten eller sterilt vatten, och andra har aldrig hört talas om denna praxis och ifrågasätter varför detta kan göras. En annan möjlig skyldige är felaktig lagring. Eftersom dinoprostone måste förvaras i kylskåp vid en temperatur mellan -4 F och 14 F (-20 C till -10 C) och borta från ljus och fukt, kan eventuella förändringar i dessa förhållanden påverka läkemedlets stabilitet. Korrekt hantering under frakt och mottagning av läkemedlet från läkemedelsförsörjningsföretaget—liksom tiden för kylning mellan hämtning och insättning—kan variera och påverka dess stabilitet i okänd grad. En sista aspekt att tänka på är kvinnans paritet. Många leverantörer har tillskrivit minskad tid från insättning till leverans och ökad sannolikhet för hyperstimulering till ökad paritet, och kvinnor som behöver > 1 dos är oftare än inte primiparösa. För närvarande finns det inga publicerade studier om dessa skillnader i resultat.

Misoprostol (Cytotec)

Misoprostol (Cytotec), en syntetisk prostaglandin E1-analog, är godkänd av FDA och marknadsförs för behandling och förebyggande av sår som härrör från icke-steroida antiinflammatoriska läkemedel (NSAID) användning. Det finns i 100 – och 200-mcg tabletter. Misoprostol är också en effektiv uterotonisk och cervikal ripener, men har inte godkänts för denna användning i USA eller utomlands. FDA reviderade sin märkning för misoprostol i April 2002 från ”kontraindicerat under graviditet” till ”kontraindicerat under graviditet för behandling och förebyggande av NSAID-inducerade sår.”Den nya FDA-märkningen gjorde det möjligt att ta itu med tre frågor: 1) den erkände obstetrisk användning av misoprostol vid arbetsinduktion; 2) skapade ett nytt avsnitt om märkning för obstetrisk användning och säkerhetsinformation; 3) och lämnade information om ytterligare riskfaktorer för livmoderbrott. FDA-märkningen garanterar emellertid inte säkerheten eller effekten av misoprostol för obstetrisk användning och anger inte doserings-eller doseringsintervall.

kontrovers om användningen av misoprostol under graviditeten granskades i en artikel från 2003 av Goldberg och Wing i denna tidskrift. Författarna diskuterade reaktionen och kontroversen som härrörde från ett brev som tillverkats av tillverkaren om att produkten inte skulle användas till gravida kvinnor, med hänvisning till livmoderbrott och fosterdöd, vilket ledde till att misoprostol avlägsnades från många sjukhusformulärer. Ett svar från American College of Obstetricians and Gynecologists (ACOG) följde snart att bekräfta sitt stöd för dess användning, med bevis på dess framgångsrika användning i lämpliga doser för livmoderhalsmognad. Även om svaret var snabbt, finns det fortfarande många utövare som tvivlar på säkerheten hos misoprostol, och om än i mindre utsträckning idag fortsätter kontroversen.

de allvarligaste biverkningarna av misoprostol är livmodertakysystol och livmoderbrott. Uterinbrott var en källa till stor oro på grund av tidiga anekdotiska rapporter, kliniska serier och en för tidigt avslutad klinisk prövning. Mycket av den tidiga användningen av misoprostol för livmoderhalsmognad inkluderade stora doser eftersom inga studier eller protokoll fanns om säker dosering. Det fanns en ökad frekvens av livmoderbrott med användning av misoprostol jämfört med dinoprosten hos kvinnor med tidigare kejsarsnitt.

den kliniska prövningen, utförd av Wing et al, var en studie av misoprostol för livmoderhalsmognad hos kvinnor med en tidigare kejsarsnitt och ingen efterföljande vaginal födelse efter kejsarsnitt. Protokollet, som jämförde vaginal misoprostol med intravenös oxytocinadministration, inkluderade en dos av 25 mcg var 6: e timme upp till 4 doser. Försöket stoppades efter att den nionde och trettioåttonde kvinnan upplevde livmoderärrstörning efter två respektive tre doser misoprostol. Båda kvinnorna hade odokumenterade typer av livmoderinsnitt. Båda fallen resulterade i framväxande kejsarsnitt av livskraftiga spädbarn. Användning av misoprostol hos kvinnor med tidigare livmoderkirurgi rekommenderas inte och har fått ett d-betyg av United States Preventative Services Task Force (USPSTF).

Misoprostol introducerades först i obstetrisk användning 1987. Mer än 45 randomiserade studier bestående av cirka 5400 kvinnor har funnit att vaginal misoprostol är effektivare än oxytocin eller vaginal prostaglandin E2 vid vaginal leverans inom 24 timmar. En Cochrane-granskning av fem studier med totalt 339 kvinnor som jämförde misoprostol (Cytotec) med placebo (tabell 3) fann en signifikant ökning av cervikal favörbarhet 12 till 24 timmar efter administrering tillsammans med en signifikant ökning av framgångsrik vaginal leverans på 24 timmar i gruppen som fick misoprostol. En systematisk genomgång av 44 studier av misoprostol för livmoderhalsmognad och arbetsinduktion bestående av 5735 kvinnor fann en signifikant minskning av tiden från administrering till leverans när misoprostol jämfördes med olika jämförelsegrupper, inklusive andra prostaglandiner, oxytocin, placebo, Foley-kateter, extra amniotisk saltlösning eller ricinusolja (tabell 3). Det fanns inga signifikanta skillnader i kejsarsnitt eller neonatala resultat mellan kvinnor som inducerades med misoprostol (Cytotec) och alla jämförelsegrupper.

Cochrane review inkluderade också 25 studier som jämförde vaginal misoprostol med vaginal dinoproston för livmoderhalsmognad och fann att misoprostol (Cytotec) är effektivare än vaginal dinoprostone (Cervidil; Tabell 4), med signifikanta fynd inklusive minskad användning av oxytocinförstoring, en minskning av misslyckandet med att uppnå vaginal leverans på 24 timmar och minskad användning av epidural analgesi. Det finns ingen signifikant skillnad i kejsarsnitt mellan misoprostol (Cytotec) och dinoprosten (Cervidil).

uterin hyperstimulering är totalt sett vanligare när misoprostol används för arbetsinduktion jämfört med dinoprosten, med en ökad frekvens av livmoderhyperstimulering med fostrets hjärtfrekvensförändringar (RR = 2,04; 95% CI, 1,49-2,80). Det finns emellertid ingen skillnad i moderns sjuklighet, neonatala resultat eller kejsarsnitt som orsakas av fostrets hjärtfrekvensförändringar. Hyperstimulering är sannolikt ett dosberoende fenomen, och i studier med 25 mcg dosering av misoprostol var 4: e timme liknar hyperstimuleringsgraden de hos kvinnor som induceras med dinoprostone.

studieprotokoll för misoprostolinduktion varierar och har inkluderat doser från 25-till 50 – mcg tablettsegment och 100-till 300-mcg preparat med fördröjd frisättning; vaginala, orala, sublinguala och buckala vägar, titrering och avsmalnande doser och frekvens mellan 3 och 6 timmar. 1999 ACOG-riktlinjerna för arbetsinduktion rekommenderar 25 mcg misoprostol införd i den bakre fornixen i slidan var 3 till 6 timmar. Dessa riktlinjer stöds av USPSTF med en A-grade nivå av bevis. En ny publikation av USPSTF om induktion av arbetsstater: ”I ökande effektivitetsordning följs långsam dos oxytocin av snabbdos oxytocin; PGE2 verkar effektivare än oxytocin; och misoprostol är effektivare än PGE2.”I analysen utförd av USPSTF var misoprostol det mest effektiva medlet för induktion, utan skillnad i hyperstimulering eller tachysystol. Eftersom tabletterna inte är tillgängliga i 25 mcg styrka är förmågan att administrera en exakt dos mycket viktig. Konsistensen i doseringen bibehålls bäst genom att skära och väga tablettfragmenten av apotekaren.