TEXTO

Um sinal de número (#) é usado com esta entrada, devido a evidência de que uma forma de cerebral malformações cavernosas (CCM1) é causada por mutação heterozigótica no KRIT1 gene (604214) no cromossomo 7q21.

Cerebral angiomas cavernosos são relativamente raras malformações vasculares que podem envolver qualquer parte do sistema nervoso central. Angiomas cavernosos cerebrais devem ser distinguidos das malformações arteriovenosas cerebrais (106070, 108010). As ccm são venosas e não demonstráveis pela arteriografia; portanto, elas são referidas como angiograficamente silenciosas.

hemangiomas capilares (602089) são classificados como distintos das malformações vasculares, na medida em que os hemangiomas são lesões benignas e altamente proliferativas envolvendo crescimento localizado aberrante do endotélio capilar. Os Hemangiomas desenvolvem-se pouco depois do nascimento. Em contraste, as malformações vasculares estão presentes desde o nascimento, tendem a crescer com o indivíduo, não regredem, e mostram taxas normais de rotatividade celular endotelial (Mulliken e Young, 1988).

a Heterogeneidade Genética da CCM

CCM2 (603284) é causada por mutação no CCM2/malcavernin gene (607929), e CCM3 (603285) é causada por mutação no PDCD10 gene (609118).

evidência sugere que um mecanismo de 2 hit envolvendo mutações somáticas e germânicas bialélicas é responsável pela patogênese CCM1; ver seções de patogênese e Genética MOLECULAR.

algumas CMC são clinicamente silenciosas, enquanto outras causam convulsões, hemorragias ou déficit neurológico focal. A identificação destas lesões é importante porque a remoção cirúrgica de muitas é relativamente fácil. A ressonância magnética (MRI) está substituindo a tomografia axial computadorizada como a modalidade de diagnóstico de escolha. Bicknell et al. (1978) encontrou 3 relatórios de incidência familiar de CCM e adicionou 2 de sua própria experiência. Em 1 família uma mulher, dois de seus filhos, e um dos filhos de seu filho foram afetados; na segunda família uma mulher e sua filha foram afetados. Gerações sucessivas foram afetadas em famílias relatadas por Michael e Levin (1936), Kidd e Cumings (1947), e Clark (1970). Michael e Levin (1936) descreveram uma família sueca na qual uma mãe, seus 2 irmãos e 3 filhas tinham múltiplas “telangiectases” do cérebro, que eram provavelmente angiomata cavernosa. Foram observadas convulsões e crises de enxaqueca. A autópsia de um caso demonstrou calcificação nas lesões vasculares do cérebro. Clark (1970) descreveu o angioma cavernoso do cérebro em um homem que morreu em 1945, aos 27 anos, e em sua filha que morreu em 1969, aos 28 anos. Hayman et al. (1982) examined 43 relatives in 1 kindred by cranial computed tomography (CCT) and found 15 affected with cerebral vascular angiomas. A angiografia não detectou lesões em 5 doentes com TCC positiva. A expressão era variável e em 2 indivíduos, cada um dos progenitores de uma prole afetada, a CCT era normal. Angioma cavernoso familiar deve ser incluído no diagnóstico diferencial de qualquer jovem com insuficiência cerebrovascular, convulsões, calcificações intracranianas, ou hemorragia. Gorlin (1985) relatou uma família de 3 gerações extensivamente afetada. Michels et al. (1985) afirmou que 19 famílias com 77 pessoas com angiomas cavernosos do sistema nervoso central e retina foram descritas. Eles descreveram uma família de 3 gerações apurada através de um rapaz de 8 anos com convulsões e 2 lesões inexplicáveis na TC e RM. Sua mãe apresentou um ano depois uma convulsão e lesões cerebrais similares. Angiografia e exame aos olhos estavam normais. O avô assintomático teve 5 lesões intracranianas na ressonância magnética.Mason et al. (1988) described cavernous angiomas in 10 of 22 members of a large Hispanic family. Os autores comentaram que 2 famílias anteriormente relatadas por eles (Bicknell et al., 1978), a família relatada por Hayman et al. (1982), e 5 das 6 famílias relatadas em resumo por Rigamonti et al. (1987) também eram hispânicos.

Dobyns et al. (1987) described a family in which 4 persons from 3 generations had multiple cavernous malformações (‘angiomas’) of the CNS and/or retina. Eles encontraram relatos de outras 16 famílias contendo um total de 50 casos. Excluindo os probands, 68% dos pacientes eram sintomáticos. As lesões vasculares cutâneas foram uma manifestação inconsistente. Recomendaram que qualquer doente com malformações vasculares, especialmente uma cavernosa do cérebro, medula espinhal ou retina, seja avaliado quanto à possibilidade desta síndrome, a que se referem como “malformações cavernosas familiares do SNC e retina” (FCMCR). Os autores também sugeriram que todos os parentes de primeiro grau devem ser submetidos a uma avaliação completa se várias malformações vasculares são detectadas no paciente índice ou se a história familiar é sugestiva por causa de convulsões, lesões vasculares cutâneas, hemorragia intracraniana reconhecida, ou morte súbita inexplicável. O diagnóstico pré-assintomático em parentes afetados permitiria aconselhamento genético e monitoramento próximo para permitir o tratamento imediato se os sintomas ocorrerem. Dobyns et al. (1987) concluiu que existe um segundo grupo de doentes com lesões cutâneas múltiplas e lesões inconsistentes no SNC referidas como angioma neurocutâneo hereditário (106070). As lesões vasculares neste grupo foram sempre malformações arteriovenosas e foram frequentemente localizadas na medula espinhal. Rigamonti et al. (1988) reviu a ocorrência familiar, apresentando sinais e sintomas, e características radiográficas da doença em 24 doentes com malformações cerebrais cavernosas verificadas histologicamente. Onze pacientes não tinham nenhuma evidência de uma característica hereditária e tinham histórico familiar negativo. Os outros 13 pacientes eram membros de 6 famílias Mexicano-Americanas não relacionadas. Entre 64 parentes de primeiro e segundo grau, 11% tiveram convulsões. A IRM foi realizada em 16 familiares (5 dos quais assintomáticos); 14 estudos revelaram malformações cavernosas e 11 estudos identificaram lesões múltiplas. A ressonância magnética foi muito mais precisa na detecção destas lesões do que a tomografia computadorizada ou a angiografia. Rigamonti et al. (1988) concluiu que uma forma familiar desta desordem é particularmente frequente entre mexicanos-americanos. Bicknell (1989) descreveu o angioma cavernoso do tronco cerebral em uma mulher hispânica de 23 anos cuja mãe tinha morrido de hemorragia cerebral. Depois de se mudar para Baltimore a partir da parte sudoeste dos Estados Unidos, Rigamonti (1993) concluiu que não há uma frequência incomum da desordem entre mexicanos-americanos. Ele enfatizou que angiomas cavernosos não são malformações arteriovenosas; eles representam um favo de mel de veias. Eles não são demonstrados pela arteriografia e, portanto, foram referidos como angiograficamente silenciosos. A epilepsia é o sintoma mais frequente; as hemorragias ocorrem em alguns casos. Steichen-Gersdorf et al. (1992) reported a family in which cavernous angiomas of the brain were documented in 6 individuals in 5 sibships of 4 generations of a family. Dois irmãos da terceira geração foram assintomáticos, mas mostraram alterações na ressonância magnética. Filling-Katz et al. (1989, 1992) described a family with cavernous angiomatosis in which 2 members had terminal transverse defects at the midforearm. Vários membros da família tinham tido hemorragia episódica de angiomas cavernosos do sistema nervoso central. Dois tinham tido angiomas cavernosos da retina, 1 angioma hepático e 2 angiomas cavernosos do tecido mole; angiomas da pele eram frequentes. Estudos do antebraço em 1 dos indivíduos afectados mostraram uma terminação abrupta distal ao raio normal e cabeças ulnar e vasos sanguíneos aparentemente normais. Filling-Katz et al. (1989, 1992) sugeriram que a aguda vascular interrupção é a causa e que isto está relacionado com o vício fundamental no familiar cavernoso angiomatose. Corboy e Galetta (1989) descreveram uma família na qual o proband havia sofrido por 9 anos de “síndrome aguda de chiasmal” recorrente, diagnosticada inicialmente como retrobulbar neurite. Dellemijn e Vanneste (1993) investigaram 20 parentes de uma mulher de 23 anos com angiomatose cavernosa do sistema nervoso central. Os estudos revelaram 4 doentes adicionais com angioma cavernoso sintomático e 1 com angioma cavernoso assintomático. A base dos sintomas neurológicos não tinha sido previamente identificada nos doentes sintomáticos. O padrão pedigree era consistente com a herança autossómica dominante. a tomografia computadorizada e a ressonância magnética levaram à reavaliação da incidência de angioma cavernoso do cérebro, incluindo a sua ocorrência familiar. Drigo et al. (1994) descreveu uma família italiana com múltiplos angiomas cavernosos do cérebro, às vezes em associação com angiomas hepáticos, em 10 membros de 4 gerações. Não foram detectados sintomas neurológicos em indivíduos das primeiras 2 gerações, mas foram encontrados sintomas em idade adulta em membros da terceira geração; 2 membros da quarta geração foram submetidos a observação médica aos 2, 5 anos de idade. Os sintomas incluíram ataques epilépticos parciais que por vezes se generalizaram mais tarde e foram geralmente controlados adequadamente pela terapêutica. Nenhum dos pacientes era atrasado mental ou restrito na vida diária. Devido à hepatomegalia sintomática e à descoberta pós-morte de angiomas hepáticos e cerebrais múltiplos num membro da primeira geração, a ultra-sonografia hepática foi realizada em todos os membros da família com detecção de angiomas hepáticos em membros da segunda e terceira geração. Angioma da retina foi detectado em 1 doente. Labauge et al. (1998) estabeleceu as características clínicas e genéticas de angiomas cavernosos hereditários em uma série de 57 famílias francesas. Investigações de neuroimagem confirmaram a alta frequência de lesões múltiplas em angiomas cavernosos hereditários. Mostrou também uma correlação entre o número de lesões e a idade do paciente, sugerindo uma natureza dinâmica para as lesões. entre 202 Portadores de mutações KRIT1 de 64 famílias, Denier et al. (2004) apurou-se que 126 tinham MCC e 76 não apresentavam sintomas. A Idade Média no início clínico foi de 29,7 anos, com 55% dos pacientes apresentando crises generalizadas e / ou parciais, e 32% com hemorragias cerebrais. O número de lesões foi, em média, de 4, 9 na IRM ponderada pelo T2 e de 19, 8 na IRM com gradiente eco. Apenas 5 Portadores de mutação assintomática não apresentaram lesões detectáveis na IRM ponderada pelo T2 e na IRM com gradiente de eco. Denier et al. (2004) constatou que quase metade dos portadores de mutação com 50 anos ou mais não apresentavam sintomas, demonstrando uma penetração clínica e radiológica incompleta da doença. águas et al. (2005) reported a patient with familial CCM1 and a history of multiple CCMs, including an agudely hemorrágic left cerebellar CCM that was resected. Ele também tinha uma lesão na pele angiomatosa. O doente apresentou início agudo de fraqueza e dormência da extremidade inferior bilateral e incapacidade de urinar durante 36 horas. A RM à coluna mostrou uma massa intramedular nos níveis T11 a T12, consistente com um angioma cavernoso e hematoma. A ressecção cirúrgica foi bem sucedida. Waters et al. (2005) enfatizou que os doentes com CMC múltiplos tendem a ter predominantemente lesões intracerebrais, mas que podem ocorrer malformações ao longo da neuroaxia, incluindo a medula espinhal. numa comparação de características clínicas entre portadores de mutações de 86 famílias com CCM1 e 25 famílias com CCM2, Denier et al. (2006) observed that the number of gradient-echo sequence cerebral lesões increased more rapidly with age in patients with CCM1 than in those with CCM2. Battistini et al. (2007) reported 5 unrelated Italian families with CCM1. A Idade Média no início dos sintomas foi de 15, 9 anos (intervalo 4 a 36). Os sintomas mais comuns incluíam convulsões (67%), dor de cabeça recorrente (20%) e hemorragia cerebral (13%). A análise genética identificou 5 mutações heterozigóticas do KRIT1 (ver, por exemplo, 604214.0009). As famílias incluíam 33 Portadores de mutações, 57,6% dos quais não apresentavam sintomas. A RM cerebral revelou lesões em 82, 3% dos portadores de mutações sem sintomas.

envolvimento cutâneo

Norwood and Everett (1964) reported the case of a 21-year-old black female who during pregnancy developed large hemangiomas at many sites, such as earlobe and axilla, and heart failure as a result. Após o parto, os hemangiomas rapidamente diminuíram. A mãe da paciente e o filho de 6 anos de idade tinham hemangiomas maculares da face e do tronco e seu irmão tinha clássica síndrome de Klippel-Trenaunay-Weber (149000) da extremidade inferior direita. Beers and Clark (1942) described a family with cutaneous hemangiomas ranging in size from a milímetro to many centimeters in diameter, in 12 persons in 3 generations. Metatarso atavicus (segundo dedo do pé mais longo do que o primeiro dedo do pé, ver 189200) foi uma característica dominante independente nesta família. Keret et al. (1990) described an 18-year-old male with left scrotal cavernous hemangioma. Hemangiomata cutânea foi encontrada em 34 parentes (21 homens e 13 mulheres). Só a sonda tinha uma lesão genital. A diferenciação do hemangioma escrotal do varicocele foi discutida.

hiperqueratótico malformações cutâneas Capilares-venosas (HCCVMs) são lesões de cor carmesim, de forma irregular, cujo tamanho pode estender-se a vários centímetros. Por microscopia de luz, As lesões estendem-se tanto na derme como na hipodérmica e são compostas por capilares dilatados e canais venosos cheios de sangue. A epiderme é hiperqueratótica. Foram notificados casos de malformações Capilares cerebrais (CCMs) (Labauge et al., 1999; Ostlere et al., 1996). As malformações Capilares cerebrais assemelham-se a HCCVMs, na medida em que ambos são compostos por capilares anormais e vasos venosos. Nas famílias em que estas lesões coexistem, todos os membros que têm Hccvm também têm CCM (Eerola et al., 2000).

Lehnhardt et al. (2005) found that MRI with T2-weighted gradient-echo sequences was more sensitive than routine MRI with T1-weighted and T2-weighted spin-echo sequences in determining lesion number and disease extension in affected members of a 3-generation family with CCM. Um doente com uma única lesão na ressonância magnética de rotina mostrou uma lesão adicional apenas nas sequências de gradiente-eco, e 2 doentes mostraram uma maior extensão da doença apenas nas sequências de gradiente-eco.

para cada um dos 3 genes CCM, Pagenstecher et al. (2009) mostrou perda total localizada da expressão proteica KRIT1 (604214), CCM2/malcavernin, ou PDCD10 (609118) dependendo da respectiva mutação hereditária. Células endoteliais cavernosas, mas não adjacentes, de células endoteliais normais ou reactivas de portadores de mutações germinais conhecidos apresentavam negatividade imunohistoquímica apenas para a proteína CCM correspondente, mas manchada positivamente para as outras duas proteínas. Estudos imunohistoquímicos demonstraram o mosaicismo das células endoteliais como vasos neoangiogênicos dentro de cavernas de um paciente CCM1 e endotélio cerebral normal de um paciente CCM2 marcado positivamente para KRIT1 e CCM2/malcavernin, respectivamente. Pagenstecher et al. (2009) suggested that complete lack of CCM protein in affected endothelial cells from CCM germline mutation carriers supports a 2-hit mechanism for CCM formation. Maddaluno et al. (2013) demonstrated that endothelial-specific disruption of the KRIT1 gene in mice induces endothelial-to-mesenchymal transition, which contributes to the development of vascular malformações. A transição endotelial para mesenquimal nas células endoteliais abladas do KRIT1 é mediada pela regulação da proteína endógena morfogenética óssea-6 (BMP6; 112266) que, por sua vez, activa o factor de crescimento-beta (TGF-beta; 190180) e a via de sinalização BMP. Os inibidores da via TGF-beta e BMP impediram a transição endotelial para mesenquimal, tanto in vitro como in vivo, e reduziram o número e o tamanho de lesões vasculares em ratinhos com deficiência em KRIT1. Assim, o aumento da sinalização TGF-beta e BMP, e a consequente transição endotelial-para-mesenquimal das células endoteliais nulas do KRIT1, são acontecimentos cruciais no início e progressão da doença de malformação cavernosa cerebral.

usando um modelo de ratinho neonatal da doença de CCM, Zhou et al. (2016) mostrou que a expressão dos genes-alvo do MEKK3 (602539) Klf2 (602016) e Klf4 (602253), bem como a actividade da protease do Rho e do ADAMTS, são aumentadas nas células endoteliais das lesões iniciais do CCM. Em contraste, Zhou et al. (2016) não encontrou evidências de transição endotelial-mesenquimal ou aumento da SMAD (por exemplo, 601595) ou Wnt (ver 164820) sinalizando durante a formação inicial da CCM. A perda específica da endotelial de Map3k3 (Mekk3), Klf2, ou Klf4 previne marcadamente a formação da lesão, reverte o aumento da atividade da Rho, e resgata a letalidade. Consistente com estes resultados em ratos, Zhou et al. (2016) mostrou que a expressão endotelial do KLF2 e do KLF4 é aumentada em lesões CCM familiares e esporádicas humanas, e que uma mutação CCM2 humana causadora de doenças é normalmente expressa em células HEK293, liga-se o KRIT1 e o PDCD10 de forma comparável ao tipo selvagem, mas revoga a interacção do MEKK3 sem afectar a formação do complexo CCM. Os autores concluíram que seus estudos identificaram o ganho de sinalização MEKK3 e KLF2/4 como mecanismos causais para a patogênese CCM.

Tang et al. (2017) identified TLR4 (603030) and the gut microbiome as critical stimulants of CCM formation. A activação do TLR4 por bactérias gram-negativas ou formação CCM acelerada de lipopolissacáridos, e o bloqueio genético ou farmacológico da sinalização TLR4 impediram a formação CCM em ratinhos. Polimorfismos que aumentam a expressão do gene TLR4 ou do gene que codifica o seu coreptor CD14 (158120) foram associados a maiores cargas de lesão CCM em seres humanos. Ratinhos sem germes foram protegidos da formação CCM, e um único ciclo de antibióticos alterou permanentemente a susceptibilidade CCM em ratinhos. Tang et al. (2017) concluiu que seus estudos identificaram papéis inesperados para o microbioma e sinalização imune inata na patogênese de uma doença cerebrovascular, bem como estratégias para o seu tratamento.

Usando análise de ligação e um conjunto de polimorfismos repetitivos curtos em tandem, Dubovsky et al. (1995) mapped a gene responsible for cerebral cavernous malformações in a large Hispanic kindred to 7q11-q22. A pontuação máxima de 4, 2 na escala emparelhada de lod foi obtida com recombinação zero com um marcador em locus D7S804. A pontuação do Lod é superior a 3.0 foram obtidos com 4 marcadores adicionais estreitamente ligados a D7S804. Um haplótipo do cromossoma 7q de 33 cM no mapa médio do sexo foi compartilhado por todos os indivíduos afetados, indicando que o gene está entre D7S502 e D7S479. Usando uma abordagem de ligação em 2 kindreds de malformação cavernosa estendida, Gunel et al. (1995) also linked cavernous malformações to 7q, specifically 7q11.2-q21. A análise de ligações multipontos rendeu uma pontuação máxima de lod de 6,88 com recombinação zero com D7S669 e localizou o gene para uma região de 7 cM no intervalo entre ELN (130160) e D7S802. Este gene é simbolizado CCM1 para ‘ malformações cavernosas cerebrais-1. Marchuk et al. (1995) also mapped the CCM1 gene to proximal 7q by linkage methods. Em 2 famílias, 1 de origem ítalo-americana e 1 de origem Mexicano-Americana, encontraram uma pontuação máxima combinada de lod de 3,92 na teta = 0,0 para o marcador D7S479. Haplotype analysis placed the locus between D7S502 proximally and D7S515 distally, an interval of approximately 41 cM. A localização cromossómica distingue esta doença da síndrome de malformação vascular dominante autossómica (VMCM).; 600195), em que as lesões são principalmente cutâneas; VMCM é devido a mutação num gene que mapeia para 9p21. Johnson et al. (1995) refined the CCM1 locus assignment to a 4-cM interval bracketed by D7S2410 and D7S689. Gunel et al. (1996) constatou que 47 membros afetados, de 14 de Hispano-Americana tribos compartilhada alelos idênticos para até 15 marcadores ligados ao CCM1 gene em um curto segmento proximal 7q. Dez pacientes, com casos esporádicos, também compartilhado por esses mesmos alelos, indicando que eles também tinham herdado a mesma mutação. Trinta e três portadores assintomáticos do gene da doença foram identificados, demonstrando a variabilidade e dependência etária do desenvolvimento de sintomas e explicando o aparecimento de casos aparentemente esporádicos. Gunel et al. (1996) concluiu que virtualmente todos os casos de malformação cavernosa esporádica e familiar entre hispânicos americanos de ascendência mexicana são devido à herança da mesma mutação de um ancestral comum. heterogeneidade genética Craig et al. (1998) reported analysis of linkage in 20 non-Hispanic Caucasian kindreds with familial CCM. Análises mostraram ligação a 2 loci diferentes do CCM1: CCM2 (603284) a 7p15-p13, e CCM3 (603285) a 3q25.2-q27. A análise Multilocus rendeu uma pontuação máxima de lod de 14.11, com 40% das famílias ligadas à CCM1, 20% ligadas à CCM2 e 40% ligadas à CCM3, com evidências altamente significativas de ligação a 3 loci. A ligação a estes 3 loci pode explicar a herança de CCM em todos os parentes estudados. A penetração da doença sintomática entre os portadores aparentes de genes das famílias ligadas à CCM1, CCM2 e CCM3 foi de 88%, 100% e 63%, respectivamente. Estas diferenças não foram explicadas por diferenças na idade ou sexo dos portadores de genes entre as famílias, e nenhum dos portadores de genes assintomáticos nesta análise foi menor de 20 anos de idade.

Laberge et al. (1999) conducted a genetic linkage analysis on 36 French CCM1 families using 8 microsatellite markers mapping within the CCM1 interval. A análise de mistura mostrou que 65% dessas famílias estavam ligadas ao locus CCM1. A análise do haplótipo de famílias ligadas ao CCM1 não mostrou qualquer evidência para um forte efeito fundador.

em 12 de 20 genealogias com malformações cavernosas cerebrais, Laberge-Le Couteulx et al. (1999) identified mutations in the CCM1 gene (see, e.g., 604214.0001) that segregated with the affected phenotype. Eles sugeriram que as mutações no gene CCM1 poderiam resultar em um efeito dominante-negativo ou uma perda de função; eles favoreceram a segunda hipótese. As formas esporádicas de angiomas cavernosos manifestam-se como lesões únicas e formas familiares como lesões múltiplas, o que evoca um mecanismo de duplo acerto Knudson e seria consistente com a necessidade de uma perda completa da função CCM1 para o aparecimento de angiomas cavernosos. Todas as mutações relataram proteínas ccm1 truncadas previstas, total ou parcialmente desprovidas da região de interacção putativa RAP1A. Sahoo et al. (1999) observed that 7 different KRIT1 mutations had been identified in 23 distinct CCM1 families. Em 16 de 21 famílias mexicanas americanas com CCM1 analisadas, Sahoo et al. (1999) identified the same nonsense mutation (Q248X; 604214.0004).

em 1 família na qual 2 de 4 membros com MCC também apresentaram malformações cutâneas hiperqueratóticas dos capilares venosos, Eerola e outros. (2000) found a 1-basepair deletion in the KRIT1 gene (604214.0005). Outra nova mutação neste gene (604214.0006) foi encontrada em uma família com apenas CCM. Sahoo et al. (2001) identified several novel frameshift mutations in the KRIT1 gene in patients with CCM1.

numa família em que 5 indivíduos tinham angiomas cavernosos retinianos e cerebrais, Laberge-Le Couteulx et al. (2002) identified a heterozygous mutation in the KRIT1/CCM1 gene (604214.0010).

em 29 famílias e 5 casos esporádicos com CCM, Davenport et al. (2001) identificou 10 mutações novas e 1 mutação anteriormente descrita no gene KRIT1 (ver, por exemplo, 604214.0008). A alta frequência de mutações de perda de função sugeria perda de um mecanismo supressor de tumor. Num estudo de acompanhamento, Verlaan et al. (2002) relatou 7 novas mutações adicionais e 1 mutação anteriormente descrita no gene KRIT1 em famílias com MCC. Em associação com o estudo anterior, Verlaan et al. (2002) descobriu que aproximadamente 47% das famílias CCM possuem mutações KRIT1. Os autores observaram que a maioria das mutações no gene KRIT1 levam a uma alteração substancial do produto genético, suportando um mecanismo de perda de função consistente com um gene supressor de tumor.

Cave-Riant et al. (2002) screened the KRIT1 gene in 121 unrelated CCM probands having at least 1 affected relative and/or showing multiple lesions on cerebral MRI. Cinquenta e dois indivíduos (43%) mostraram ter uma mutação KRIT1, e 42 mutações distintas foram identificadas, todas as quais foram previstas para resultar em Códices de paragem prematura. Cave-Riant et al. (2002) concluiu que o mecanismo subjacente da MCC pode ser a deterioração do mRNA do KRIT1 devido à presença de codões de paragem prematura e haploinsuficiência do KRIT1. Verlaan et al. (2004) identified a pathogenic mutation in the KRIT1 gene in 4 (29%) of 14 unrelated patients with sporadic CCM and multiple malformações. Nenhum dos 21 doentes não relacionados com uma única malformação teve uma mutação KRIT1. Verlaan et al. (2004) concluiu que a análise genética se justifica em casos esporádicos de MCC com malformações múltiplas. Em 2 doentes adicionais dos 14 doentes esporádicos com MCC notificados por Verlaan et al. (2004), Felbor et al. (2007) used multiplex ligation-dependent probe amplification to detect a large duplication and a large deletion, respectively, within the KRIT1 gene. Assim, 6 (42%) dos 14 doentes esporádicos tiveram uma mutação KRIT1.

Revencu and Vikkula (2006) reviewed the 3 genetic forms of familial cerebral cavernous malformation identified to that time and evidence on disturbed function. Eles apontaram para o trabalho indicando que os 3 genes CCM são expressos em neurônios e não em vasos sanguíneos. A interação entre CCM1 e CCM2, que era esperada com base em sua estrutura, tinha sido comprovada, sugerindo uma via funcional comum.

entre 24 famílias italianas com CCM, Liquori et al. (2008) identificou 5 com supressões no gene CCM1, incluindo 1 eliminação completa do gene.

através de ciclos repetidos de amplificação, subclonamento e sequenciação de múltiplos clones por amplicon, Akers et al. (2009) identified somatic mutations that were otherwise invisible by direct sequencing of the bulk amplicon. Mutações somáticas e germinas bialélicas foram identificadas em lesões CCM de todas as 3 formas de MCC herdadas. As mutações somáticas foram encontradas apenas num subconjunto das células endoteliais que cobrem os vasos cavernosos e não em células de lesão intersticial. Embora amplamente expressados nos diferentes tipos celulares do cérebro, os autores também sugeriram um papel único para as proteínas CCM na biologia celular endotelial. Akers et al. (2009) suggested that CCM lesion genesis may require complete loss of function for 1 of the CCM genes.

Cau et al. (2009) identificou 2 mutações diferentes no gene KRIT1 (ver, por exemplo, C329X; 604214.0011) em 5 (71%) de 7 famílias sardas com CCM. A análise do haplótipo de doentes de 4 das famílias afectadas indicou um efeito fundador para a mutação C329X. polimorfismos modificadores

Tang et al. (2017) found that TLR4 and CD14 expression parallels human CCM burden. Eles estudaram 830 variantes genéticas de 56 genes inflamatórios e imunes relacionados em 188 doentes que carregaram uma variante KRIT1 Q455X (604214.0004) e mediram a carga da lesão CCM utilizando MRI. Após análise estatística, a SNPs em apenas 2 genes, TLR4 (rs10759930) e CD14 (rs778587), foram encontrados para ser significativamente associados com o aumento do número de lesões CCM. Análise adicional de genes em vias sinalizadoras TLR4-MEKK3-KLF2/4 identificou SNPs adicionais para TLR4 (rs10759931) e CD14 (rs778588) em desequilíbrio de ligação com aqueles previamente identificados, mas nenhum em outros genes de vias que associaram com carga de lesão alterada. Tang et al. (2017) concluiu que os SNPs TLR4 e CD14 que estão associados com o aumento da CCM lesão número 5-primeiro-genômica região de cada gene e constituem cis expressão loci de características quantitativas (QTLs) que positivamente regular de sangue total de células expressão de TLR4 e CD14 em uma maneira dose dependente correspondente com risco alelo número. Estes resultados foram corroborados com os dados do Consórcio GTEx.