tekst

bij deze entry wordt een getallenteken (#) gebruikt vanwege het bewijs dat één vorm van cerebrale caverneuze malformaties (CCM1) wordt veroorzaakt door heterozygote mutatie in het KRIT1-gen (604214) op chromosoom 7q21.

cerebrale caverneuze angiomen zijn relatief zeldzame vasculaire misvormingen die enig deel van het centrale zenuwstelsel kunnen omvatten. Cerebrale caverneuze angiomen moeten worden onderscheiden van cerebrale arterioveneuze misvormingen (106070, 108010). Ccm ‘ s zijn veneus en niet aantoonbaar door arteriografie; vandaar worden zij bedoeld als angiografisch stil.

capillaire hemangiomen (602089) zijn geclassificeerd als verschillend van vasculaire misvormingen in die zin dat hemangiomen goedaardige, zeer proliferatieve laesies zijn met afwijkende gelokaliseerde groei van capillair endotheel. Hemangiomen ontwikkelen zich kort na de geboorte. In tegenstelling, zijn de vasculaire misvormingen aanwezig vanaf geboorte, neigen om met het individu te groeien, regresseren niet, en tonen normale tarieven van endothelial celomzet (Mulliken and Young, 1988).

genetische heterogeniteit van CCM

CCM2 (603284) wordt veroorzaakt door mutatie in het ccm2 / malcavernine-gen (607929) en CCM3 (603285) wordt veroorzaakt door mutatie in het pdcd10-gen (609118).

bewijs suggereert dat een 2-hit mechanisme met biallelische germline en somatische mutaties verantwoordelijk is voor ccm1 pathogenese; zie de secties pathogenese en moleculaire genetica.

sommige ccm ‘ s zijn klinisch stil, terwijl andere aanvallen, bloedingen of focaal neurologisch deficit veroorzaken. Identificatie van deze laesies is belangrijk omdat chirurgische verwijdering van veel is relatief eenvoudig. Magnetic resonance imaging (MRI) vervangt geautomatiseerde axiale tomografie als de diagnostische modaliteit van keuze. Bicknell et al. (1978) vond 3 meldingen van familiale incidentie van CCM en voegde 2 uit hun eigen ervaring. In 1 gezin werden een vrouw, 2 van haar zonen en 1 van de zonen van haar zoon getroffen; in de tweede familie werden een vrouw en haar dochter getroffen. Opeenvolgende generaties werden beïnvloed in families die werden gerapporteerd door Michael and Levin (1936), Kidd and Cumings (1947) en Clark (1970). Michael en Levin (1936) beschreven een Zweedse familie waarin een moeder, haar 2 broers en 3 dochters meerdere ’telangiectases’ van de hersenen hadden, die waarschijnlijk caverneus angiomata waren. Convulsies en migraine-aanvallen werden waargenomen. Autopsie in één geval toonde calcificatie aan in de vasculaire laesies van de hersenen. Clark (1970) beschreef caverneus angioom van de hersenen bij een man die stierf in 1945 op 27-jarige leeftijd en bij zijn dochter die stierf in 1969 op 28-jarige leeftijd.

Hayman et al. (1982) onderzocht 43 familieleden in 1 verwante door cranial computed tomography (CCT) en vond 15 beïnvloed met cerebrale vasculaire angiomen. Angiografie kon geen laesies detecteren bij 5 patiënten met een positief CCT. De expressie was variabel en bij 2 individuen, elk de ouder van een getroffen nageslacht, was de CCT normaal. Familiaal cavernous angioom dient te worden opgenomen in de differentiële diagnose van elke jongere met cerebrovasculaire stoornis, epileptische aanvallen, intracraniale calcificaties of bloeding. Gorlin (1985) rapporteerde een uitgebreid getroffen 3-generatie familie.

Michels et al. (1985) verklaarde dat 19 families met 77 personen met caverneuze angiomen van het centrale zenuwstelsel en het netvlies zijn beschreven. Ze beschreven een familie van 3 generaties, vastgesteld door een 8-jarige jongen met aanvallen en 2 onverklaarbare laesies op CT en MRI. Zijn moeder presenteerde een jaar later met een aanval en soortgelijke hersenletsels. Angiografie en oogonderzoek waren normaal. De asymptomatische grootvader had 5 intracraniale laesies op een MRI-scan.

Mason et al. (1988) beschreven caverneus angiomen in 10 van de 22 leden van een grote Spaanse familie. De auteurs merkte op dat 2 families eerder gemeld door hen (Bicknell et al., 1978), de familie gemeld door Hayman et al. (1982), en 5 van de 6 families in abstract gerapporteerd door Rigamonti et al. (1987)waren ook Spaans.

Dobyns et al. (1987) beschreef een familie waarin 4 personen van 3 generaties meerdere caverneuze misvormingen (‘angiomen’) van het CZS en/of netvlies hadden. Ze vonden rapporten van 16 andere families met in totaal 50 gevallen. Exclusief de probands was 68% van de patiënten symptomatisch. Cutane vasculaire laesies waren een inconsistente manifestatie. Zij adviseerden dat elke patiënt met een vasculaire misvorming, in het bijzonder een caverneus van de hersenen, het ruggenmerg of het netvlies, wordt geëvalueerd op de mogelijkheid van dit syndroom, dat zij ‘familiale caverneuze misvormingen van het CZS en het netvlies’ (FCMCR) noemden. De auteurs stelden ook voor dat alle eerstegraads familieleden een volledige evaluatie moeten ondergaan als meerdere vasculaire misvormingen worden gedetecteerd in de indexpatiënt of als de familiegeschiedenis suggestief is vanwege aanvallen, cutane vasculaire laesies, erkende intracraniale bloeding of plotselinge onverklaarbare dood. Presymptomatische diagnose bij aangetaste familieleden zou genetische counseling en nauwgezette monitoring mogelijk maken om onmiddellijke behandeling mogelijk te maken als symptomen optreden. Dobyns et al. (1987) concludeerde dat er een tweede groep patiënten met meerdere cutane laesies en inconsistente CNS laesies aangeduid als erfelijk neurocutaan angioom (106070). De vasculaire laesies in deze groep waren altijd arterioveneuze misvormingen en bevonden zich vaak in het ruggenmerg.

Rigamonti et al. (1988) beoordeeld familiaal voorkomen, presenteren van tekenen en symptomen, en radiografische kenmerken van de aandoening bij 24 patiënten met histologisch geverifieerde cerebrale caverneuze misvormingen. Elf patiënten hadden geen bewijs van een erfelijke eigenschap en hadden een negatieve familiegeschiedenis. De overige 13 patiënten waren lid van 6 niet-verwante Mexicaans-Amerikaanse families. Van de 64 eerstegraads-en tweedegraads familieleden had 11% epileptische aanvallen. MRI werd uitgevoerd bij 16 familieleden (5 van hen waren asymptomatisch); 14 onderzoeken toonden caverneuze misvormingen en 11 onderzoeken identificeerden meerdere laesies. MRI was veel nauwkeuriger in het opsporen van deze laesies dan geautomatiseerde tomografie of angiografie. Rigamonti et al. (1988) concludeerde dat een familiale vorm van deze aandoening is bijzonder frequent onder Mexicaans-Amerikanen. Bicknell (1989) beschreef caverneus angioom van de hersenstam bij een 23-jarige Spaanse vrouw wiens moeder was overleden aan hersenbloeding. Nadat hij vanuit het zuidwesten van de Verenigde Staten naar Baltimore verhuisde, concludeerde Rigamonti (1993) dat er geen ongewone frequentie van de stoornis is onder Mexicaans-Amerikanen. Hij benadrukte dat caverneuze angiomen geen arterioveneuze misvormingen zijn; ze vertegenwoordigen een honingraat van aders. Ze worden niet aangetoond door arteriografie en daarom zijn bedoeld als angiografisch stil. Epilepsie is het meest voorkomende symptoom; bloedingen komen in sommige gevallen voor.

Steichen-Gersdorf et al. (1992) rapporteerde een familie waarin caverneus angiomen van de hersenen werden gedocumenteerd in 6 individuen in 5 sibships van 4 generaties van een familie. Twee broers in de derde generatie waren asymptomatisch, maar vertoonden veranderingen op MRI. Filling-Katz et al. (1989, 1992) beschreef een familie met caverneuze angiomatose waarin 2 leden terminale transversale defecten hadden aan de midforarm. Meerdere familieleden hadden episodische bloedingen van caverneuze angiomen van het centrale zenuwstelsel. Twee ervan hadden retinale caverneuze angiomen, 1 hepatisch angioom en 2 caverneuze angiomen van weke delen; huidangiomen kwamen vaak voor. Studies van de onderarm bij 1 van de getroffen individuen toonde abrupte beëindiging distale naar de normale radius en ulnaire hoofden en blijkbaar normale bloedvaten. Filling-Katz et al. (1989, 1992) suggereerde dat acute vasculaire verstoring de oorzaak is en dat dit gerelateerd is aan het fundamentele defect in familiale caverneuze angiomatose. Corboy en Galetta (1989) beschreven een familie waarin de proband gedurende 9 jaar had geleden aan recidiverend ‘acuut chiasmaalsyndroom’, aanvankelijk gediagnosticeerd als retrobulbar neuritis. Dellemijn en Vanneste (1993) onderzochten 20 familieleden van een 23-jarige vrouw met caverneuze angiomatose van het centrale zenuwstelsel. Studies toonden 4 extra patiënten aan met symptomatisch cavernous angioom en 1 met asymptomatisch cavernous angioom. De basis van de neurologische symptomen was niet eerder vastgesteld bij de symptomatische patiënten. Het stamboompatroon kwam overeen met autosomaal dominante overerving.

computertomografie en MRI leidden tot een herbeoordeling van de incidentie van caverneus angioom van de hersenen, inclusief het familiale voorkomen ervan. Drigo et al. (1994) beschreef een Italiaanse familie met meerdere caverneuze angiomen van de hersenen, soms in combinatie met leverangiomen, in 10 leden van 4 generaties. Er werden geen neurologische symptomen gedetecteerd bij proefpersonen uit de eerste 2 generaties, maar symptomen werden gevonden in volwassen leeftijd bij leden van de derde generatie; 2 leden van de vierde generatie kwamen onder medische observatie op de leeftijd van 2,5 jaar. De symptomen omvatten partiële epileptische aanvallen, die soms later gegeneraliseerd werden en in het algemeen adequaat onder controle werden gehouden door de behandeling. Geen van de patiënten was mentaal gehandicapt of beperkt in het dagelijks leven. Vanwege symptomatische hepatomegalie en postmortem bevinding van meerdere lever en hersenen angiomen in een lid van de eerste generatie, lever echografie werd uitgevoerd in alle leden van de familie met detectie van lever angiomen in leden van de tweede en derde generatie. Retinale angioom werd waargenomen bij 1 patiënt.

Labauge et al. (1998) de klinische en genetische kenmerken van erfelijke caverneuze angiomen in een reeks van 57 Franse families vastgesteld. Neuroimaging onderzoeken bevestigden de hoge frequentie van meerdere laesies in erfelijke caverneuze angiomen. Het toonde ook een correlatie tussen het aantal letsels en de leeftijd van de patiënt, die een dynamische aard voor de letsels suggereren.

onder 202 krit1-mutatiedragers uit 64 families, Denier et al. (2004) vond dat 126 ccm hadden en 76 symptoomvrij waren. De gemiddelde leeftijd bij het begin van de klinische fase was 29,7 jaar, waarbij 55% van de patiënten zich vertoonde met gegeneraliseerde en/of partiële aanvallen en 32% met hersenbloedingen. Het aantal laesies bedroeg gemiddeld 4,9 op T2-gewogen MRI en 19,8 op gradiënt echo MRI. Slechts 5 asymptomatische mutatiedragers hadden geen detecteerbare laesies op T2-gewogen MRI en gradiënt echo MRI. Denier et al. (2004) bleek dat bijna de helft van de mutatiedragers van 50 jaar of ouder symptoomvrij waren, waaruit klinische en radiologische onvolledige penetrantie van de ziekte bleek.

Waters et al. (2005) meldde een patiënt met familiaire ccm1 en een voorgeschiedenis van meerdere ccm ‘ s, waaronder een acuut hemorragische linker cerebellaire CCM die werd verwijderd. Hij had ook een angiomateuze huidlaesie. De patiënt vertoonde een acuut begin van bilaterale zwakte en gevoelloosheid van de onderste ledematen, en onvermogen om 36 uur te plassen. Spinale MRI toonde een intramedullaire massa op niveaus T11 tot T12, consistent met een caverneus angioom en hematoom. Chirurgische resectie was succesvol. Waters et al. (2005) benadrukt dat patiënten met meerdere ccm ‘ s hebben de neiging om voornamelijk intracerebrale laesies, maar dat misvormingen kunnen optreden in de neuroaxis, met inbegrip van het ruggenmerg.

in een vergelijking van klinische kenmerken tussen mutatiedragers uit 86 families met CCM1 en 25 families met CCM2, Denier et al. (2006) waargenomen dat het aantal gradiënt-echo sequentie cerebrale laesies nam sneller met de leeftijd bij patiënten met CCM1 dan in die met CCM2.

Battistini et al. (2007) rapporteerde 5 onafhankelijke Italiaanse families met CCM1. De gemiddelde leeftijd bij aanvang van de symptomen was 15,9 jaar (spreiding 4 tot 36). De meest voorkomende symptomen waren epileptische aanvallen( 67%), terugkerende hoofdpijn (20%) en hersenbloeding (13%). Genetische analyse identificeerde 5 verschillende heterozygote krit1 mutaties (zie bijvoorbeeld 604214.0009). De families omvatten 33 mutatiedragers, van wie 57,6% geen symptomen had. MRI in de hersenen onthulde laesies bij 82,3% van de symptoomvrije mutatiedragers. Norwood en Everett (1964) rapporteerden het geval van een 21-jarige zwarte vrouw die tijdens de zwangerschap grote hemangiomen ontwikkelde op vele plaatsen, zoals oorlel en oksel, en hartfalen als gevolg daarvan. Na de bevalling verdwenen de hemangiomen snel. De moeder van de patiënt en de 6-jarige zoon hadden maculaire hemangiomen van het gezicht en de romp en haar broer had het klassieke Klippel-Trenaunay-Weber-syndroom (149000) van de rechter onderste extremiteit. Beers and Clark (1942) beschreef een familie met cutane hemangiomen variërend in grootte van een millimeter tot vele centimeters in diameter, in 12 personen in 3 generaties. Metatarsus atavicus (tweede teen langer dan de eerste teen, zie 189200) was een onafhankelijke dominante eigenschap in deze familie.

Keret et al. (1990) beschreven een 18-jarige man met linker scrotum caverneus hemangioom. Cutane hemangiomata werden gevonden bij 34 verwanten (21 mannetjes en 13 vrouwtjes). Alleen de proband had een genitale laesie. De differentiatie van scrotum hemangioom van varicocele werd besproken.

hyperkeratotische cutane capillaire-veneuze malformaties (Hccvm ‘ s) zijn karmozijnkleurige, onregelmatig gevormde laesies, waarvan de grootte enkele centimeters kan bedragen. Door lichtmicroscopie, strekken de letsels zich uit in zowel dermis als hypodermis en zijn samengesteld uit verwijde haarvaten en bloed-gevulde veneus-achtige kanalen. De opperhuid is hyperkeratotisch. Van hccvm ’s is gemeld dat ze geassocieerd zijn met cerebrale capillaire malformaties (ccm’ s) (Labauge et al., 1999; Ostlere et al., 1996). Cerebrale capillaire misvormingen lijken op HCCVMs in die beide zijn samengesteld uit abnormale haarvaten en veneuze-achtige vaten. In families waarin deze letsels naast elkaar bestaan, hebben alle leden die HCCVMs hebben ook CCMs (Eerola et al., 2000).

Lehnhardt et al. (2005) vond dat MRI met T2-gewogen gradiënt-echo sequenties gevoeliger was dan routine MRI met T1-gewogen en T2-gewogen spin-echo sequenties in het bepalen van laesie aantal en ziekte omvang in getroffen leden van een 3-generatie familie met CCM. Eén patiënt met een enkele laesie op routine MRI vertoonde een extra laesie alleen op gradiënt-echo-sequenties, en 2 patiënten vertoonden een grotere mate van ziekte alleen op gradiënt-echo-sequenties.

voor elk van de 3 ccm-genen, Pagenstecher et al. (2009) toonde volledig gelokaliseerd verlies van ofwel KRIT1 (604214), CCM2/malcavernin, of pdcd10 (609118) eiwitexpressie afhankelijk van de respectievelijke erfelijke mutatie. Caverneus maar niet aangrenzende normale of reactieve endotheelcellen van bekende dragers van kiemlijnmutaties vertoonden alleen immunohistochemische negativiteit voor het overeenkomstige ccm-eiwit, maar positief gekleurd voor de 2 andere eiwitten. Immunohistochemische studies toonden endothelial cell mosaicism als neoangiogenic schepen in grotten van een ccm1 patiënt en normaal hersenendotheel van een ccm2 patiënt positief gekleurd voor KRIT1 en ccm2/malcavernin, respectievelijk. Pagenstecher et al. (2009) stelde voor dat het volledige gebrek aan ccm-eiwit in beà nvloede endothelial cellen van ccm germline mutatiedragers een 2-hit mechanisme voor ccm vorming ondersteunt.

Maddaluno et al. (2013) toonde aan dat endothelial-specifieke verstoring van het krit1-gen bij muizen endothelial-aan-mesenchymale overgang induceert, die tot de ontwikkeling van vasculaire misvormingen bijdraagt. Endothelial-aan-mesenchymal overgang in krit1-ablated endothelial cellen wordt gemedieerd door de upregulation van endogene bot morfogenetic proteïne-6 (BMP6; 112266) die, op zijn beurt, de transformerende groeifactor-bèta (TGF-Bèta; 190180) en BMP signalerende weg activeert. Inhibitors van de TGF-bèta-en BMP-route voorkwamen endotheliaal-naar-mesenchymale overgang zowel in vitro als in vivo en verminderden het aantal en de grootte van vasculaire laesies bij KRIT1-deficiënte muizen. De verhoogde TGF-bèta-en BMP-signalering, en de daaruit voortvloeiende endothelial-naar-mesenchymale overgang van KRIT1-null endothelial cellen, zijn dus cruciale gebeurtenissen in het begin en de progressie van cerebrale caverneus malformatieziekte.

gebruik makend van een neonataal muismodel met ccm-ziekte, Zhou et al. (2016) toonde aan dat de uitdrukking van de mekk3 (602539) doelgenen Klf2 (602016) en Klf4 (602253), evenals Rho en ADAMTS protease activiteit, in de endothelial cellen van vroege ccm letsels wordt verhoogd. Zhou et al. (2016) vond geen bewijs van endothelial-mesenchymal overgang of verhoogde SMAD (bijv., 601595) of Wnt (zie 164820) signaleren tijdens vroege ccm vorming. Endothelial-specifiek verlies van Map3k3( Mekk3), Klf2, of Klf4 verhindert duidelijk laesievorming, keert de verhoging van Rho activiteit om, en redt letaliteit. In overeenstemming met deze bevindingen bij muizen, Zhou et al. (2016) toonde aan dat endothelial uitdrukking van KLF2 en KLF4 in menselijke familiale en sporadische ccm laesies is verhoogd, en dat een ziekte-veroorzakende menselijke ccm2 mutatie normaal in hek293 cellen wordt uitgedrukt, KRIT1 en PDCD10 vergelijkbaar met wildtype bindt, maar de mekk3 interactie opheft zonder ccm complexe vorming te beïnvloeden. De auteurs concludeerden dat hun studies winst van mekk3 signaleren en KLF2/4 functie als causale mechanismen voor ccm pathogenese.

Tang et al. (2017) identificeerde TLR4 (603030) en het darmmicrobioom als kritieke stimulantia van ccm vorming. De activering van TLR4 door gramnegatieve bacteriën of lipopolysaccharide versnelde ccm vorming, en de genetische of farmacologische blokkade van TLR4 het signaleren verhinderde ccm vorming in muizen. Polymorfismen die de expressie van het TLR4-gen of het gen dat codeert voor zijn coreceptor CD14 (158120) verhogen, werden geassocieerd met hogere ccm-laesiebelasting bij mensen. Kiemvrije muizen werden beschermd tegen CCM-vorming en een enkele antibioticakuur veranderde permanent de gevoeligheid voor CCM bij muizen. Tang et al. (2017) concludeerden dat hun studies onverwachte rollen voor microbiome en ingeboren immune signaleren in de pathogenese van een cerebrovasculaire ziekte, evenals strategieën voor zijn behandeling identificeerden.

met behulp van linkage analyse en een set van korte tandem herhaal polymorfismen, Dubovsky et al. (1995) bracht een gen in kaart dat verantwoordelijk is voor cerebrale caverneuze misvormingen in een grote Spaanse verwant aan 7q11-q22. De maximale paarsgewijze lod-score van 4,2 werd verkregen bij nul recombinatie met een marker op locus D7S804. Lod scoort meer dan 3.0 werden verkregen met 4 extra merkers nauw verbonden met D7S804. Een chromosoom 7Q haplotype van 33 cM op de geslacht-gemiddelde kaart werd gedeeld door alle getroffen individuen, wat aangeeft dat het gen ligt tussen D7S502 en D7S479. Met behulp van een koppeling benadering in 2 uitgebreide caverneus malformation kindreds, Gunel et al. (1995) ook gelinkt caverneus misvormingen aan 7q, in het bijzonder 7q11.2-q21. Multipoint linkage analyse leverde een maximale lod score op van 6,88 met nul recombinatie met D7S669 en lokaliseerde het gen tot een 7-cM gebied in het interval tussen ELN (130160) en D7S802. Dit gen wordt gesymboliseerd ccm1 voor ‘ cerebrale caverneuze misvormingen-1.”

Marchuk et al. (1995) bracht eveneens het ccm1 gen aan proximale 7q door verbindingsmethodes in kaart. In 2 families, 1 van Italiaans-Amerikaanse origine en 1 van Mexicaans-Amerikaanse origine, vonden ze een gecombineerde maximale lod score van 3,92 bij theta = 0,0 voor marker D7S479. Haplotype analyse plaatste de locus tussen d7s502 proximaal en d7s515 distaal, een interval van ongeveer 41 cM. De chromosomale locatie onderscheidt deze aandoening van het autosomaal dominante vasculaire misvormingssyndroom (VMCM; 600195) waarbij de letsels hoofdzakelijk cutaan zijn; VMCM is toe te schrijven aan verandering in een gen dat aan 9p21 brengt. Johnson et al. (1995) verfijnde de ccm1 locus toewijzing aan een 4-cM interval tussen haakjes door D7S2410 en D7S689.

Gunel et al. (1996) vond dat 47 getroffen leden van 14 Spaanse Amerikaanse familie identieke allelen voor maximaal 15 markers gekoppeld aan het ccm1 gen in een kort segment van proximale 7q. tien patiënten met sporadische gevallen deelden ook deze dezelfde allelen, wat aangeeft dat ook zij dezelfde mutatie hadden geërfd. Er werden drieëndertig asymptomatische dragers van het ziektegen geïdentificeerd, waaruit de variabiliteit en de leeftijdsafhankelijkheid van de ontwikkeling van symptomen bleek en het optreden van ogenschijnlijk sporadische gevallen werd verklaard. Gunel et al. (1996) concludeerde dat vrijwel alle gevallen van familiale en sporadische caverneuze malformatie onder Spaanse Amerikanen van Mexicaanse afkomst zijn te wijten aan de overerving van dezelfde mutatie van een gemeenschappelijke voorouder.

genetische heterogeniteit

Craig et al. (1998) gerapporteerde analyse van linkage in 20 Niet-Spaanse Kaukasische geslachten met familiale CCM. Analyses toonden een verband aan met 2 andere loci dan CCM1: CCM2 (603284) bij 7p15-p13, en CCM3 (603285) bij 3q25.2-q27. Multilocusanalyse leverde een maximale lod-score op van 14,11, met 40% van de Kindred ‘ s gekoppeld aan CCM1, 20% gekoppeld aan CCM2, en 40% gekoppeld aan CCM3, met zeer significante aanwijzingen voor koppeling aan 3 loci. De koppeling aan deze 3 loci zou voor overerving van CCM in alle bestudeerde geslachten kunnen verklaren. De penetrantie van symptomatische ziekte onder schijnbare gendragers voor aan ccm1 -, CCM2-en CCM3 gekoppelde soorten was respectievelijk 88%, 100% en 63%. Deze verschillen werden niet verklaard door verschillen in leeftijd of geslacht van gendragers tussen families, en geen van de asymptomatische gendragers in deze analyse was jonger dan 20 jaar.

Laberge et al. (1999) voerde een genetische verbindingsanalyse uit op 36 Franse ccm1-families die 8 microsatellietmarkers gebruiken die binnen het ccm1-interval in kaart brengen. Bijmengselanalyse toonde aan dat 65% van deze families verbonden waren met de ccm1 locus. Haplotype-analyse van ccm1-gekoppelde families toonde geen bewijs voor een sterk stichtereffect.

in 12 van de 20 stambomen met cerebrale caverneuze malformaties, Laberge-Le Couteulx et al. (1999) geà dentificeerde mutaties in het ccm1 gen (zie bijvoorbeeld 604214.0001) die zich afscheiden met het aangetaste fenotype. Zij stelden voor dat de veranderingen in het ccm1 gen in een dominant-negatief effect of een verlies van functie zouden kunnen resulteren; zij gaven de voorkeur aan de tweede hypothese. Sporadische vormen van caverneuze angiomen manifesteren zich als unieke laesies en familiale vormen als meervoudige laesies, wat een Knudson double-hit mechanisme oproept en consistent zou zijn met de noodzaak van een volledig verlies van ccm1 functie voor het optreden van caverneuze angiomen. Alle mutaties die zij meldden voorspelden afgeknotte ccm1-eiwitten die geheel of gedeeltelijk verstoken zijn van het vermeende RAP1A-interagerende gebied.

Sahoo et al. (1999) waargenomen dat 7 verschillende krit1 mutaties waren geïdentificeerd in 23 verschillende ccm1 families. In 16 van de 21 Mexicaanse Amerikaanse families met ccm1 geanalyseerd, Sahoo et al. (1999) identificeerde dezelfde nonsense mutatie (Q248X; 604214.0004).

in 1 familie waarin 2 van de 4 leden met CCM ‘ s ook hyperkeratotische cutane capillaire-veneuze malformaties hadden, Eerola et al. (2000) vond een 1-basepair deletie in het KRIT1 gen (604214.0005). Een andere nieuwe mutatie in dit gen (604214.0006) werd gevonden in een familie met alleen CCM.

Sahoo et al. (2001) identificeerde verschillende nieuwe frameshiftmutaties in het krit1 gen bij patiënten met CCM1.

in een familie waarin 5 personen zowel retinale als cerebrale caverneuze angiomen hadden, Laberge-Le Couteulx et al. (2002) identificeerde een heterozygote mutatie in het KRIT1/ccm1 gen (604214.0010).

in 29 families en 5 sporadische gevallen met CCM, Davenport et al. (2001) identificeerde 10 nieuwe mutaties en 1 eerder beschreven mutatie in het krit1 gen (zie bijvoorbeeld 604214.0008). De hoge frequentie van loss-of-function mutaties suggereerde verlies van een tumor suppressor mechanisme. In een vervolgstudie, Verlaan et al. (2002) rapporteerde 7 nieuwe mutaties en 1 eerder beschreven mutatie in het krit1 gen in families met CCM. In combinatie met de vorige studie, Verlaan et al. (2002) vond dat ongeveer 47% van ccm families KRIT1 mutaties dragen. De auteurs merkten op dat de meerderheid van de mutaties in het krit1-gen leidt tot een substantiële wijziging van het genproduct, waardoor een functieverlies wordt ondersteund dat overeenkomt met een tumorontstoringsgen.

Cave-Riant et al. (2002) onderzocht het krit1 gen in 121 ongerelateerde ccm probands met ten minste 1 aangetaste relatieve en/of het tonen van meerdere laesies op cerebrale MRI. 52 personen (43%) bleken een krit1-mutatie te hebben en 42 verschillende mutaties werden geïdentificeerd, die naar verwachting allemaal resulteren in voortijdige stopcodons. Cave-Riant et al. (2002) concludeerde dat het onderliggende mechanisme van ccm krit1 mRNA verval kan zijn als gevolg van de aanwezigheid van voortijdige stop codons en krit1 haploinsufficiency.

Verlaan et al. (2004) identificeerde een pathogene mutatie in het krit1-gen bij 4 (29%) van 14 niet-gerelateerde patiënten met sporadische CCM en meervoudige misvormingen. Geen van de 21 niet-gerelateerde patiënten met een enkele misvorming had een krit1-mutatie. Sorteer op prijs: hoog naar laag (2004) concludeerde dat genetische analyse gerechtvaardigd is in sporadische gevallen van CCM met meerdere misvormingen. Bij 2 bijkomende patiënten van de 14 sporadische ccm-patiënten die door Verlaan et al werden gemeld. (2004), Felbor et al. (2007) gebruikte multiplex ligation-afhankelijke sondeversterking om een grote verdubbeling en een grote schrapping, respectievelijk, binnen het gen KRIT1 te ontdekken. 6 (42%) van de 14 sporadische patiënten hadden dus een KRIT1-mutatie.

Revencu and Vikkula (2006) bespraken de 3 genetische vormen van familiale cerebrale caverneuze malformatie die in die tijd werden geïdentificeerd en bewijs voor een verstoorde functie. Zij wezen op werk die erop wijst dat de 3 ccm genen in neuronen eerder dan in bloedvaten worden uitgedrukt. De interactie tussen CCM1 en CCM2, die op basis van hun structuur werd verwacht, was bewezen, die een gemeenschappelijke functionele weg suggereren.

onder 24 Italiaanse families met CCM, Liquori et al. (2008) geïdentificeerd 5 met deleties in het ccm1 gen, met inbegrip van 1 volledige deletie van het gen.

door herhaalde cycli van amplificatie, subkloning en sequencing van meerdere klonen per amplicon, Akers et al. (2009) identificeerde somatische mutaties die anders onzichtbaar waren door directe sequencing van het bulkamplicon. Biallelische germline-en somatische mutaties werden geïdentificeerd in ccm-laesies van alle 3 vormen van overgeërfde ccm ‘ s. De somatische mutaties werden alleen gevonden in een subgroep van de endotheliale cellen die de caverneuze bloedvaten bekleden en niet in interstitiële laesiecellen. Hoewel wijd uitgedrukt in de verschillende celtypes van de hersenen, stelden de auteurs ook een unieke rol voor de ccm proteã nen in endothelial celbiologie voor. Akers et al. (2009) gesuggereerd dat ccm laesie genesis volledig verlies van functie voor 1 van de ccm genen kan vereisen.

Cau et al. (2009) identificeerde 2 verschillende mutaties in het KRIT1 gen (zie bijvoorbeeld C329X; 604214.0011) in 5 (71%) van de 7 Sardijnse families met CCM. Haplotype analyse van patiënten uit 4 van de getroffen families wees op een stichter effect voor de c329x mutatie.

Modifying Polymorphisms

Tang et al. (2017) vond dat TLR4 en CD14 expressie parallellen menselijke ccm Last. Zij bestudeerden 830 genetische varianten van 56 inflammatoire en immuungerelateerde genen bij 188 patiënten die een krit1 Q455X (604214.0004) variant droegen en gemeten ccm laesiebelasting met behulp van MRI. Na statistische analyse, werden SNPs in slechts 2 genen, TLR4 (rs10759930) en CD14 (rs778587), gevonden om beduidend met verhoogd ccm laesieaantal worden geassocieerd. Verdere analyse van genen in TLR4-MEKK3-KLF2/4 signalerende routes identificeerde extra SNP ‘ s voor TLR4 (rs10759931) en CD14 (rs778588) in koppeling onevenwichtigheid met die eerder geà dentificeerd, maar geen in andere pathway genen die geassocieerd met veranderde laesie belasting. Tang et al. (2017) vond dat de SNPs in TLR4 en CD14 die met verhoogd ccm-laesieaantal worden geassocieerd in het 5-prime genomic gebied van elk gen zijn en cis uitdrukking kwantitatieve trait loci (QTLs) vormen die positief volledige bloedceluitdrukking van TLR4 en CD14 in een dosis-afhankelijke manier die met risico allelaantal corresponderen. Deze resultaten werden bevestigd aan de hand van de gegevens van het Gtex Consortium.