TEKST

et nummertegn (#) brukes med denne oppføringen på grunn av bevis på at en form for cerebrale kavernøse misdannelser (CCM1) er forårsaket av heterozygot mutasjon i KRIT1-genet (604214) på kromosom 7q21.

Cerebrale kavernøse angiomer er relativt sjeldne vaskulære misdannelser som kan involvere hvilken som helst del av sentralnervesystemet. Cerebrale kavernøse angiomer skal skilles fra cerebrale arteriovenøse misdannelser (106070, 108010). Ccm er venøs og ikke påviselig av arteriografi; derfor er de referert til som angiografisk stille.

Kapillære hemangiomer (602089) er klassifisert som forskjellig fra vaskulære misdannelser ved at hemangiomer er godartede, sterkt proliferative lesjoner som involverer avvikende lokalisert vekst av kapillært endotel. Hemangiomer utvikles kort tid etter fødselen. I motsetning til dette er vaskulære misdannelser tilstede fra fødselen, har en tendens til å vokse med individet, ikke regress, og viser normale nivåer av endotelcelleomsetning (Mulliken And Young, 1988).

Genetisk Heterogenitet AV CCM

CCM2 (603284) er forårsaket av mutasjon I CCM2/malcavernin genet (607929), OG CCM3 (603285) er forårsaket av mutasjon I PDCD10 genet (609118).

Bevis tyder på at en 2-hit mekanisme som involverer biallelisk germline og somatiske mutasjoner er ansvarlig FOR CCM1 patogenesen; se PATOGENESE og MOLEKYLÆR GENETIKK seksjoner.

Noen Ccm er klinisk stille, mens andre forårsaker anfall, blødning eller fokal nevrologisk underskudd. Identifisering av disse lesjonene er viktig fordi kirurgisk fjerning av mange er relativt enkelt. Magnetic resonance imaging (MRI) erstatter datastyrt aksial tomografi som diagnostisk modalitet av valg. Bicknell et al. (1978) fant 3 rapporter om familiær forekomst AV CCM og lagt til 2 fra egen erfaring. I 1 familie ble en kvinne, 2 av hennes sønner og 1 av sønnenes sønner påvirket; i den andre familien ble en kvinne og hennes datter påvirket. Påfølgende generasjoner ble påvirket i familier rapportert Av Michael Og Levin (1936), Kidd og Cumings (1947), Og Clark (1970). Michael Og Levin (1936) beskrev en svensk familie der en mor, hennes 2 brødre og 3 døtre hadde flere telangiektaser i hjernen, som sannsynligvis var cavernøse angiomata. Kramper og migreneangrep ble observert. Obduksjon i ett tilfelle viste forkalkning i hjernens vaskulære lesjoner. Clark (1970) beskrev cavernous angioma i hjernen hos en mann som døde i 1945 i en alder av 27 og i datteren hans som døde i 1969 i en alder av 28 år.

Hayman et al. (1982) undersøkte 43 slektninger i 1 slekt med cranial computertomografi (CCT) og fant 15 påvirket med cerebrale vaskulære angiomer. Angiografi klarte ikke å oppdage lesjoner hos 5 pasienter som hadde positiv CCT. Uttrykket var variabelt og i 2 personer, hver forelder av et berørt avkom, VAR CCT normalt. Familiær kavernøs angiom bør inkluderes i differensialdiagnosen til enhver ung person med cerebrovaskulær svekkelse, kramper, intrakranielle forkalkninger eller blødning. Gorlin (1985) rapporterte en omfattende berørt 3-generasjons familie.

Michels et al. (1985) uttalt at 19 familier med 77 personer med cavernøse angiomer i sentralnervesystemet og netthinnen har blitt beskrevet. De beskrev en 3-generasjons familie fastslått gjennom en 8 år gammel gutt med anfall og 2 uforklarlige lesjoner PÅ CT og MR. Hans mor presenterte et år senere med et anfall og lignende hjerneskader. Angiografi og øyeundersøkelse var normalt. Den asymptomatiske bestefaren hadde 5 intrakranielle lesjoner PÅ MR-skanning.

Mason et al. (1988) beskrev cavernøse angiomer i 10 av 22 medlemmer av en stor Spansk familie. Forfatterne kommenterte at 2 familier tidligere rapportert av dem (Bicknell et al., 1978), familien rapportert Av Hayman et al. (1982), og 5 av 6 familier rapportert i abstrakt Av Rigamonti et al. (1987) Var Også Spansk.

Dobyns et al. (1987) beskrev en familie der 4 personer fra 3 generasjoner hadde flere cavernøse misdannelser (‘angiomer’) I CNS og / eller netthinnen. De fant rapporter om 16 andre familier som inneholder totalt 50 tilfeller. Unntatt probands var 68% av pasientene symptomatiske. Kutane vaskulære lesjoner var en inkonsekvent manifestasjon. De anbefalte at enhver pasient med en vaskulær misdannelse, spesielt en cavernøs en av hjernen, ryggmargen eller retina, evalueres for muligheten for dette syndromet, som de refererte til som ‘ familiære cavernøse misdannelser AV CNS og retina ‘(FCMCR). Forfatterne foreslo også at alle førstegrads slektninger bør gjennomgå en full evaluering dersom flere vaskulære misdannelser oppdages i indekspasienten eller hvis familiehistorien er suggestiv på grunn av anfall, kutane vaskulære lesjoner, anerkjent intrakranial blødning eller plutselig uforklarlig død. Presymptomatisk diagnose hos berørte slektninger vil tillate genetisk rådgivning og nøye overvåking for å tillate rask behandling hvis symptomer oppstår. Dobyns et al. (1987) konkluderte med at det er en annen gruppe pasienter med flere kutane lesjoner og inkonsekvente CNS-lesjoner referert til som arvelig neurokutan angiom (106070). De vaskulære lesjonene i denne gruppen var alltid arteriovenøse misdannelser og var ofte plassert i ryggmargen.

Rigamonti et al. (1988) gjennomgått familiær forekomst, presenterer tegn og symptomer og radiografiske trekk ved lidelsen hos 24 pasienter med histologisk verifiserte cerebrale cavernøse misdannelser. Elleve pasienter hadde ingen tegn på en arvelig egenskap og hadde negative familiehistorier. De andre 13 pasientene var medlemmer av 6 urelaterte Meksikansk-Amerikanske familier. Blant 64 første-og annengrads slektninger hadde 11% anfall. MR ble utført hos 16 slektninger (hvorav 5 var asymptomatiske); 14 studier viste kavernøse misdannelser og 11 studier identifiserte flere lesjoner. MR var langt mer nøyaktig i å oppdage disse lesjonene enn datastyrt tomografi eller angiografi. Rigamonti et al. (1988) konkluderte med at en familiær form for denne lidelsen er spesielt hyppig blant Meksikansk-Amerikanere. Bicknell (1989) beskrev cavernøs angiom i hjernestammen i en 23 år Gammel Spansk kvinne hvis mor hadde dødd av hjerneblødning. Etter å ha flyttet til Baltimore fra den sørvestlige delen av Usa, Konkluderte Rigamonti (1993) at det ikke er en uvanlig frekvens av uorden blant Meksikansk-Amerikanere. Han understreket at cavernøse angiomer ikke er arteriovenøse misdannelser; de representerer en honningkake av årer. De er ikke demonstrert av arteriografi og har derfor blitt referert til som angiografisk stille. Epilepsi er det hyppigste symptomet; blødninger forekommer i noen tilfeller.

Steichen-Gersdorf et al. (1992) rapporterte en familie der cavernøse angiomer i hjernen ble dokumentert hos 6 personer i 5 sibships av 4 generasjoner av en familie. To brødre i tredje generasjon var asymptomatiske, men viste endringer PÅ MR. Fylling-Katz et al. (1989, 1992) beskrev en familie med cavernøs angiomatose der 2 medlemmer hadde terminale transversale defekter ved midforearmen. Flere familiemedlemmer hadde hatt episodisk blødning fra cavernøse angiomer i sentralnervesystemet. To hadde hatt retinale kavernøse angiomer, 1 hepatisk angiom og 2 kavernøse angiomer av bløtvev; hudangiomer var hyppige. Studier av underarmen i 1 av de berørte individer viste abrupt avslutning distal til normal radius og ulnar hoder og tilsynelatende normale blodkar. Fylling-Katz et al. (1989, 1992) foreslo at akutt vaskulær forstyrrelse er årsaken, og at dette er relatert til den grunnleggende feilen i familiær cavernøs angiomatose. Corboy Og Galetta (1989) beskrev en familie der probanden hadde lidd i 9 år fra tilbakevendende ‘akutt chiasmal syndrom’, diagnostisert først som retrobulbar neuritt.

Dellemijn og Vanneste (1993) undersøkte 20 slektninger til en 23 år gammel kvinne med cavernøs angiomatose i sentralnervesystemet. Studier viste 4 ekstra pasienter med symptomatisk cavernøs angiom og 1 med asymptomatisk cavernøs angiom. Grunnlaget for de nevrologiske symptomene var ikke tidligere identifisert hos symptomatiske pasienter. Stamtavlemønsteret var i samsvar med autosomal dominant arv.

Computertomografi og MR førte til revurdering av forekomsten av hjernekvernøse angiomer inkludert familiær forekomst. Drigo et al. (1994) beskrev en italiensk familie med flere cavernøse angiomer i hjernen, noen ganger i forbindelse med leverangiomer, hos 10 medlemmer av 4 generasjoner. Ingen nevrologiske symptomer ble påvist hos personer fra de første 2 generasjonene, men symptomer ble funnet i voksen alder hos medlemmer av tredje generasjon; 2 fjerde generasjons medlemmer kom under medisinsk observasjon ved 2,5 år. Symptomer inkluderte partielle epileptiske anfall som noen ganger ble generalisert senere og som generelt ble kontrollert adekvat ved behandling. Ingen av pasientene var mentalt retarderte eller begrenset i dagliglivet. På grunn av symptomatisk hepatomegali og postmortemfunn av flere lever – og hjerneangiomer hos et medlem av første generasjon ble lever ultralyd utført hos alle familiemedlemmer med påvisning av leverangiomer hos medlemmer av andre og tredje generasjon. Retinal angiom ble påvist hos 1 pasient.

Labauge et al. (1998) etablerte de kliniske og genetiske egenskapene til arvelige cavernøse angiomer i en serie på 57 franske familier. Neuroimaging undersøkelser bekreftet høy frekvens av flere lesjoner i arvelige cavernøse angiomer. Det viste også en sammenheng mellom antall lesjoner og pasientens alder, noe som tyder på en dynamisk natur for lesjonene.

Blant 202 KRIT1 mutasjonsbærere fra 64 familier, Denier et al. (2004) fant at 126 HADDE CCM og 76 var symptomfrie. Gjennomsnittlig alder ved klinisk debut var 29,7 år, med 55% av pasientene med generaliserte og / eller partielle anfall, og 32% med hjerneblødninger. Antall lesjoner var i gjennomsnitt 4,9 på T2-vektet MR og 19,8 på gradient echo MR. Bare 5 asymptomatiske mutasjonsbærere hadde ingen påviselige lesjoner på T2-vektet MRI og gradient echo MRI. Denier et al. (2004) fant at nesten halvparten av mutasjonsbærere i alderen 50 år eller mer var symptomfrie, og demonstrerte klinisk og radiologisk ufullstendig penetrering av sykdommen.

Waters et al. (2005) rapporterte en pasient med familiær CCM1 og en historie med flere Ccm, inkludert en akutt hemorragisk venstre cerebellar CCM som ble resektert. Han hadde også en angiomatøs hudlesjon. Pasienten hadde akutt begynnende bilateral svakhet og nummenhet i underekstremitetene, og manglende evne til å urinere i 36 timer. Spinal MR viste en intramedullær masse ved nivåer T11 Til T12, i samsvar med et cavernøst angiom og hematom. Kirurgisk reseksjon var vellykket. Waters et al. (2005) understreket at pasienter med flere CCMs har en tendens til å ha overveiende intracerebrale lesjoner, men at misdannelser kan oppstå gjennom neuroaxis, inkludert ryggmargen. I en sammenligning av kliniske trekk mellom mutasjonsbærere fra 86 familier MED CCM1 og 25 familier MED CCM2, Denier et al. (2006) observert at antall gradient-ekko-sekvens cerebrale lesjoner økte raskere med alderen hos pasienter MED CCM1 enn hos DE med CCM2.

Battistini et al. (2007) rapporterte 5 urelaterte italienske familier MED CCM1. Gjennomsnittlig alder ved symptomdebut var 15,9 år(fra 4 til 36). De vanligste symptomene var anfall (67%), tilbakevendende hodepine (20%) og hjerneblødning (13%). Genetisk analyse identifiserte 5 forskjellige heterozygote KRIT1 mutasjoner (se f. eks. 604214.0009). Familiene inkluderte 33 mutasjonsbærere, hvorav 57,6% hadde ingen symptomer. Hjerne MR avslørte lesjoner hos 82,3% av symptomfrie mutasjonsbærere. Norwood og Everett (1964) rapporterte tilfelle av en 21 år gammel svart kvinne som under graviditeten utviklet store hemangiomer på mange steder, som øreflippen og axilla, og hjertesvikt som følge av dette. Etter levering ble hemangiomaene raskt redusert. Pasientens mor og 6 år gamle sønn hadde makulære hemangiomer i ansikt og trunk, og hennes bror hadde klassisk Klippel-Trenaunay-Weber syndrom (149000) av høyre underekstremitet. Beers Og Clark (1942) beskrev en familie med kutane hemangiomer som varierer i størrelse fra en millimeter til mange centimeter i diameter, hos 12 personer i 3 generasjoner. Metatarsus atavicus (andre tå lengre enn førstetåen, se 189200) var en uavhengig dominerende egenskap i denne familien.

Keret et al. (1990) beskrev en 18 år gammel mann med venstre scrotal cavernous hemangioma. Kutan hemangiomata ble funnet hos 34 slektninger (21 menn og 13 kvinner). Bare probanden hadde en kjønnslesjon. Differensieringen av skrotal hemangiom fra varicocele ble diskutert.

Hyperkeratotiske kutane kapillær-venøse misdannelser (HCCVMs) er crimson-farget, uregelmessig formet lesjoner, hvis størrelse kan strekke seg til flere centimeter. Ved lysmikroskopi strekker lesjonene seg inn i både dermis og hypodermis og består av dilaterte kapillærer og blodfylte venøse kanaler. Den overliggende epidermis er hyperkeratotisk. Hccvm er rapportert å være assosiert med cerebrale kapillære misdannelser (Ccm) (Labauge et al., 1999; Ostlere et al., 1996). Cerebrale kapillære misdannelser ligner HCCVMs ved at begge er sammensatt av unormale kapillærer og venøse-lignende fartøy. I familier der disse lesjonene sameksisterer, har alle medlemmer som har Hccvm Også Ccm (Eerola et al., 2000).

Lehnhardt et al. (2005) fant AT MR med T2-vektede gradientekkosekvenser var mer følsom enn rutinemessig MR med T1-vektede og T2-vektede spin-ekkosekvenser for å bestemme lesjonsnummer og sykdomsgrad hos berørte medlemmer av en 3-generasjons familie med CCM. En pasient med en enkelt lesjon på rutinemessig MR viste en ekstra lesjon kun på gradient-ekko-sekvenser, og 2 pasienter viste større grad av sykdom bare på gradient-ekko-sekvenser.

For hver av de 3 CCM gener, Pagenstecher et al. (2009) viste fullstendig lokalisert tap av ENTEN KRIT1 (604214), CCM2/malcavernin eller PDCD10 (609118) proteinuttrykk avhengig av den respektive arvelige mutasjonen. Kavernøse, men ikke tilstøtende normale eller reaktive endotelceller av kjente germline mutasjonsbærere viste immunhistokjemisk negativitet bare for det tilsvarende CCM-proteinet, men farget positivt for de 2 andre proteinene. Immunhistokjemiske studier viste endotelcellemosaisme som neoangiogene kar i huler fra EN CCM1 pasient og normalt hjerneendotel fra EN CCM2 pasient farget positivt for HENHOLDSVIS KRIT1 og CCM2/malcavernin. Pagenstecher et al. (2009) foreslo at fullstendig mangel PÅ CCM-protein i berørte endotelceller fra CCM-kimlinjemutasjonsbærere støtter en 2-hit mekanisme for CCM-dannelse.

Maddaluno et al. (2013) viste at endotel-spesifikk forstyrrelse AV KRIT1-genet hos mus induserer endotel-til-mesenkymal overgang, noe som bidrar til utviklingen av vaskulære misdannelser. Endotel-til-mesenkymal overgang I KRIT1-ablerte endotelceller medieres ved oppregulering av endogent benmorfogenetisk protein-6 (BMP6; 112266) som i sin tur aktiverer transformerende vekstfaktor-beta (TGF-beta; 190180) og bmp signalvei. Inhibitorer av tgf-beta-og BMP-banen forhindret endotel-til-mesenkymal overgang både in vitro og in vivo og reduserte antallet og størrelsen på vaskulære lesjoner hos KRIT1-mangelfulle mus. Dermed er økt tgf-beta-og bmp-signalering, og den påfølgende endotel-til-mesenkymal overgang AV KRIT1-null endotelceller, avgjørende hendelser i utbruddet og utviklingen av cerebral cavernøs misdannelsessykdom.

Ved hjelp av en neonatal musemodell AV CCM sykdom, Zhou et al. (2016) viste at ekspresjon AV MEKK3 (602539) målgener Klf2 (602016) Og Klf4 (602253), samt Rho og ADAMTS proteaseaktivitet, økes i endotelceller av tidlige CCM-lesjoner. Som kontrast, Zhou et al. (2016) fant ingen tegn på endotel-mesenkymal overgang eller økt SMAD (f.eks. 601595) eller Wnt (se 164820) signalering under tidlig CCM-dannelse. Endotelspesifikt Tap Av Map3k3 (Mekk3), Klf2 eller Klf4 forhindrer markant lesionsdannelse, reverserer økningen I Rho-aktivitet og redder dødelighet. I samsvar med disse funnene i mus, Zhou et al. (2016) viste at endoteluttrykk AV KLF2 OG KLF4 er økt i humane familiære OG sporadiske CCM-lesjoner, og at en sykdomsfremkallende HUMAN CCM2-mutasjon normalt uttrykkes i HEK293-celler, binder KRIT1 og PDCD10 sammenlignbart til wildtype, men opphever mekk3-interaksjonen uten å påvirke CCM-kompleksdannelse. Forfatterne konkluderte med at deres studier identifiserte gevinst av MEKK3-signalering og KLF2 / 4-funksjon som kausale mekanismer for CCM-patogenesen.

Tang et al. (2017) identifisert TLR4 (603030) og tarmmikrobiomet som kritiske stimulanser AV CCM-dannelse. Aktivering AV TLR4 ved gram-negative bakterier eller lipopolysakkarid akselererte CCM-dannelse, og genetisk eller farmakologisk blokkering AV TLR4-signalering forhindret CCM-dannelse hos mus. Polymorfismer som øker ekspresjonen AV TLR4-genet eller genet som koder FOR SIN coreceptor CD14 (158120) var assosiert med høyere CCM-lesjonsbyrder hos mennesker. Bakteriefrie mus ble beskyttet mot CCM-dannelse, og et enkelt antibiotikaforløp endret PERMANENT CCM-følsomhet hos mus. Tang et al. (2017) konkluderte med at deres studier identifiserte uventede roller for mikrobiomet og medfødt immunsignalering i patogenesen av en cerebrovaskulær sykdom, samt strategier for behandling.

ved hjelp av koblingsanalyse og et sett med korte tandem gjenta polymorfismer, Dubovsky et al. (1995) kartlagt et gen som er ansvarlig for cerebrale cavernøse misdannelser i en stor Spansk slekt til 7q11-q22. Maksimal parvis lod score på 4,2 ble oppnådd ved null rekombinasjon med en markør ved locus D7S804. Lod score i overkant av 3.0 ble oppnådd med 4 ekstra markører nært knyttet TIL D7S804. En kromosom 7q haplotype på 33 cM på kjønns gjennomsnittlig kart ble delt av alle berørte individer, noe som indikerer at genet ligger MELLOM D7S502 OG D7S479. Ved hjelp av en kobling tilnærming i 2 utvidet cavernous misdannelse kindreds, Gunel et al. (1995) koblet også kavernøse misdannelser til 7q, spesielt 7q11. 2-q21. Multipoint linkage analysis ga en maksimal lod score på 6,88 med null rekombinasjon MED D7S669 og lokaliserte genet til en 7 cM region i intervallet MELLOM ELN (130160) OG D7S802. Dette genet er symbolisert CCM1 for ‘ cerebral cavernous misdannelser-1.’

Marchuk et al. (1995) kartlagt OGSÅ CCM1-genet til proksimal 7q ved koblingsmetoder. I 2 familier, 1 av italiensk-Amerikansk opprinnelse og 1 Av Meksikansk-Amerikansk opprinnelse, fant de en kombinert maksimal lod-score på 3,92 ved theta = 0,0 for markør D7S479. Haplotypeanalyse plasserte lokusen mellom d7s502 proksimalt og D7S515 distalt, et intervall på omtrent 41 cM. Den kromosomale plasseringen skiller denne lidelsen fra det autosomale dominante vaskulære misdannelsessyndromet (VMCM; 600195) hvor lesjoner primært er kutane; VMCM skyldes mutasjon i et gen som kartlegger til 9p21. Johnson et al. (1995) raffinert CCM1 locus oppdraget til en 4 cM intervall parentes AV D7S2410 OG D7S689.

Gunel et al. (1996) fant at 47 berørte medlemmer av 14 Spanske amerikanske slektninger delte identiske alleler for opptil 15 markører knyttet til CCM1-genet i et kort segment av proksimal 7q. Ti pasienter med sporadiske tilfeller delte også de samme allelene, noe som indikerer at de også hadde arvet den samme mutasjonen. Trettitre asymptomatiske bærere av sykdomsgenet ble identifisert, som viste variabiliteten og aldersavhengigheten av utviklingen av symptomer og forklarte utseendet av tilsynelatende sporadiske tilfeller. Gunel et al. (1996) konkluderte med at nesten alle tilfeller av familiær og sporadisk cavernøs misdannelse blant Spanske Amerikanere Av Meksikansk avstamning skyldes arv av samme mutasjon fra en felles forfedre.

Genetisk Heterogenitet

Craig et al. (1998) rapportert analyse av sammenhengen i 20 ikke-Spanske Kaukasiske slekter med familiær CCM. Analyser viste kobling til 2 loci annet ENN CCM1: CCM2 (603284) ved 7p15-p13, OG CCM3 (603285) ved 3q25. 2-q27. Multilocus analyse ga en maksimal lod score på 14.11, med 40% av slekter knyttet TIL CCM1, 20% knyttet TIL CCM2, og 40% knyttet TIL CCM3, med svært betydelig bevis for kobling til 3 loci. Kobling til disse 3 loci kan utgjøre arv AV CCM i alle slektene studert. Penetransen av symptomatisk sykdom blant tilsynelatende genbærere for slektninger knyttet TIL CCM1, CCM2 og CCM3 var henholdsvis 88%, 100% og 63%. Disse forskjellene ble ikke forklart av forskjeller i alder eller kjønn av genbærere blant familier, og ingen av de asymptomatiske genbærerne i denne analysen var under 20 år.

Laberge et al. (1999) gjennomførte en genetisk koblingsanalyse på 36 franske CCM1-familier ved hjelp av 8 mikrosatellittmarkører kartlegging innenfor CCM1-intervallet. Blanding analyse viste at 65% av disse familiene var knyttet TIL CCM1 locus. Haplotypeanalyse AV CCM1-koblede familier viste ingen bevis for en sterk grunnleggereffekt.

I 12 av 20 stamtavler Med cerebrale kavernøse misdannelser, Laberge-Le Couteulx et al. (1999) identifiserte mutasjoner I CCM1-genet (se f. eks. 604214.0001) som segregerte med den berørte fenotypen. De foreslo at mutasjonene I CCM1-genet kunne resultere i en dominerende negativ effekt eller tap av funksjon; de favoriserte den andre hypotesen. Sporadiske former for kavernøse angiomer manifesterer seg som unike lesjoner og familiære former som flere lesjoner, noe Som fremkaller En Knudson double-hit mekanisme og vil være i samsvar med behovet for et komplett tap AV CCM1-funksjon for utseendet av kavernøse angiomer. Alle mutasjonene de rapporterte spådde avkortede CCM1-proteiner helt eller delvis blottet for den antatte RAP1A-interaksjonsregionen.

Sahoo et al. (1999) observert at 7 FORSKJELLIGE KRIT1-mutasjoner hadde blitt identifisert i 23 forskjellige CCM1-familier. I 16 av 21 Meksikanske Amerikanske familier med CCM1 analysert, Sahoo et al. (1999) identifiserte den samme nonsensmutasjonen (Q248X; 604214.0004).

I 1 familie hvor 2 av 4 medlemmer med CCMs også hadde hyperkeratotiske kutane kapillær-venøse misdannelser, Eerola et al. (2000) fant en 1-basepair sletting i KRIT1 genet (604214.0005). En annen ny mutasjon i dette genet (604214.0006) ble funnet i en familie med CCM bare.

Sahoo et al. (2001) identifiserte flere nye rammeskiftmutasjoner i KRIT1-genet hos pasienter MED CCM1.

i en familie der 5 personer hadde både retinal og cerebral cavernous angiomer, Laberge-Le Couteulx et al. (2002) identifisert en heterozygot mutasjon i KRIT1 / CCM1 genet (604214.0010).

I 29 familier og 5 sporadiske tilfeller med CCM, Davenport et al. (2001) identifiserte 10 nye mutasjoner og 1 tidligere beskrevet mutasjon i KRIT1-genet (se f. eks. 604214.0008). Den høye frekvensen av tap-av-funksjon mutasjoner antydet tap av en tumor suppressor mekanisme. I en oppfølgingsstudie, Verlaan et al. (2002) rapporterte 7 ekstra nye mutasjoner og 1 tidligere beskrevet mutasjon i KRIT1-genet i familier med CCM. I kombinasjon Med den forrige studien, Verlaan et al. (2002) fant at omtrent 47% AV CCM-familier bærer KRIT1-mutasjoner. Forfatterne bemerket at flertallet av mutasjoner i KRIT1-genet fører til en betydelig endring av genproduktet, som støtter et tap av funksjonsmekanisme som er konsistent med et tumor suppressorgen.

Grotte-Riant et al. (2002) screenet KRIT1-genet i 121 urelaterte CCM-probander som har minst 1 påvirket relativ og / eller viser flere lesjoner på cerebral MR. Femtito individer (43%) ble vist Å ha EN KRIT1-mutasjon, og 42 forskjellige mutasjoner ble identifisert, som alle ble spådd å resultere i premature stoppkodoner. Cave-Riant et al. (2002) konkluderte med at den underliggende mekanismen TIL CCM kan VÆRE KRIT1 mRNA forfall på grunn av tilstedeværelsen av for tidlig stoppkodoner og KRIT1 haploinsufficiency.

Verlaan et al. (2004) identifiserte en patogen mutasjon i KRIT1-genet hos 4 (29%) av 14 urelaterte pasienter med sporadisk CCM og flere misdannelser. Ingen av 21 urelaterte pasienter med en enkelt misdannelse hadde EN KRIT1-mutasjon. Verlaan et al. (2004) konkluderte med at genetisk analyse er berettiget i sporadiske tilfeller AV CCM med flere misdannelser. Hos 2 ekstra pasienter av de 14 sporadiske CCM-pasientene rapportert Av Verlaan et al. (2004), Felbor et al. (2007) brukte multiplex ligation-avhengig sonde forsterkning for å oppdage en stor duplisering og en stor sletting, henholdsvis innenfor KRIT1 genet. Dermed hadde 6 (42%) av de 14 sporadiske pasientene EN KRIT1-mutasjon. Revencu and Vikkula (2006) gjennomgikk 3 genetiske former for familiær cerebral cavernøs misdannelse identifisert til den tiden og bevis på forstyrret funksjon. De pekte på arbeid som indikerer at 3 CCM-gener uttrykkes i nevroner i stedet for i blodkar. Samspillet MELLOM CCM1 OG CCM2, som var forventet på grunnlag av deres struktur, hadde blitt bevist, noe som tyder på en felles funksjonell vei.

Blant 24 italienske familier MED CCM, Liquori et al. (2008) identifisert 5 med slettinger I CCM1-genet, inkludert 1 fullstendig sletting av genet. gjennom gjentatte sykluser av forsterkning, subkloning og sekvensering av flere kloner per amplicon, Akers et al. (2009) identifiserte somatiske mutasjoner som ellers var usynlige ved direkte sekvensering av bulkforsterkeren. Bialleliske germline og somatiske mutasjoner ble identifisert I CCM lesjoner fra alle 3 former for arvet CCMs. De somatiske mutasjonene ble bare funnet i en undergruppe av endotelceller som dekker de cavernøse karene og ikke i interstitiale lesjonsceller. Selv om det er mye uttrykt i de forskjellige celletypene i hjernen, foreslo forfatterne også en unik rolle for CCM-proteinene i endotelcellebiologi. Akers et al. (2009) foreslo AT CCM lesjon genesis kan kreve fullstendig tap av funksjon for 1 AV CCM gener.

Cau et al. (2009) identifiserte 2 forskjellige mutasjoner I KRIT1-genet (se F. eks. C329X; 604214.0011) hos 5 (71%) av 7 Sardinske familier med CCM. Haplotypeanalyse av pasienter fra 4 av de berørte familiene indikerte en founder-effekt FOR c329x-mutasjonen.

Modifiserende Polymorfismer

Tang et al. (2017) fant AT TLR4 og CD14 uttrykk paralleller menneskelig CCM byrde. De studerte 830 genetiske varianter av 56 inflammatoriske og immunrelaterte gener hos 188 pasienter som hadde EN KRIT1 Q455X (604214.0004) variant og målt CCM-lesjonsbyrde ved HJELP AV MR. Etter statistisk analyse ble Snper i bare 2 gener, TLR4 (rs10759930) og CD14 (rs778587), funnet å være signifikant assosiert med økt CCM-lesjonsnummer. Videre analyse av gener I TLR4-MEKK3-KLF2 / 4 signalveier identifiserte ytterligere Snper FOR TLR4 (rs10759931) og CD14 (rs778588) i sammenheng ulikevekt med de tidligere identifiserte, men ingen i andre veigener som er forbundet med endret lesjonsbyrde. Tang et al. (2017) fant At Snp-ene I TLR4 og CD14 som er forbundet med økt CCM-lesjonsnummer, er i 5-prime genomisk region av hvert gen og utgjør cis-ekspresjon kvantitativ egenskapsloki (QTLs) som positivt regulerer helblodcelleuttrykk AV TLR4 og CD14 på en doseavhengig måte som svarer til risikoallelnummer. Disse resultatene ble bekreftet ved Hjelp Av GTEx Consortium data.