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脳海綿状奇形（CCM1）の一つの形態が染色体7q21上のkrit1遺伝子（604214）のヘテロ接合変異によって引き起こされるという証拠のため、このエントリでは番号記号（#）が使用されている。

脳海綿状血管腫は、中枢神経系の任意の部分を含む可能性のある比較的まれな血管奇形である。 脳海綿状血管腫は、脳動静脈奇形と区別されるべきである（１ ０ ６ ０ ７ ０、１ ０ ８ ０ １ ０）。 Ccmは静脈であり、動脈造影では実証できないため、血管造影ではサイレントと呼ばれます。

毛細血管血管腫（602089）は、血管内皮の異常な限局性成長を伴う良性、高度に増殖性病変であるという点で、血管奇形とは異なるものとして分類される。 血管腫は出生直後に発症する。 対照的に、血管奇形は出生時から存在し、個体と共に成長する傾向があり、退行せず、内皮細胞回転率の正常な速度を示す（Mulliken and Young、1988）。CCMの遺伝的異質性CCM2（603284）はCCM2/マルカベニン遺伝子（607929）の変異によって引き起こされ、CCM3（603285）はPDCD10遺伝子（609118）の変異によって引き起こされます。

Ccm2（603284）はCCM2/マルカベニン遺伝子（607929）の変異によって引き起こされます。

Ccm2（603284）はPDCD10遺伝子（609118）の変異によって引き起こされます。

エビデンスは、二対立遺伝子生殖系列および体細胞変異を含む2ヒット機構がCCM1病因の原因であることを示唆している;病因および分子遺伝学のセ

いくつかのCcmは臨床的に沈黙していますが、他のCcmは発作、出血、または限局性神経学的欠損を引き起こ これらの病変の同定は、多くの外科的除去が比較的容易であるため重要である。 磁気共鳴イメージング（MRI）は、選択の診断モダリティとしてコンピュータ化された軸断層撮影に取って代わられている。 Bicknell et al. (1978)はCCMの家族性発生率の3つの報告を発見し、彼ら自身の経験から2つを追加した。 1人の家族では女性、2人の息子、1人の息子が影響を受け、2人目の家族では女性と娘が影響を受けた。 Michael and Levin（1936）、Kidd and Cumings（1947）、Clark（1970）によって報告された家族では、連続した世代が影響を受けていました。 Michael and Levin(1936)は、母親、2人の兄弟、3人の娘が複数の脳の「毛細血管拡張酵素」を持っていたスウェーデンの家族を記述しており、これは海綿状の血管腫であった可能性が高い。 痙攣および片頭痛発作が観察された。 剖検では脳の血管病変に石灰化が認められた。 Clark(1970)は、1945年に27歳で死亡した男性と、1969年に28歳で死亡した娘の脳の海綿状血管腫を記述した。

Hayman et al. (1982)頭蓋コンピュータ断層撮影(CCT)によって43の親族1親族を調べ、脳血管血管腫に影響を受けた15を発見しました。 血管造影は、陽性CCTを持っていた5人の患者の病変を検出することができませんでした。 発現は可変であり、影響を受けた子孫のそれぞれの親である2人の個体では、CCTは正常であった。 家族性海綿状血管腫は、脳血管障害、発作、頭蓋内石灰化、または出血を有する若年者の鑑別診断に含めるべきである。 Gorlin(1985)は、広範囲に影響を受けた3世代の家族を報告した。

Michels et al. (1985)は、中枢神経系および網膜の海綿状血管腫を有する77人を有する19家族が記載されていると述べた。 彼らは、3世代の家族が発作とCTとMRI上の2原因不明の病変を持つ8歳の少年を介して確認されたことを説明しました。 彼の母親は一年後に発作と同様の脳病変を提示した。 血管造影および眼検査は正常であった。 無症候性の祖父は、MRIスキャンで5頭蓋内病変を有していた。

Mason et al. (1988)は、大規模なヒスパニック系の家族の10の22のメンバーで海綿状血管腫を記載しました。 著者らは、以前にそれらによって報告された2つの家族（Bicknell et al. ら、１ ９ ７ ８）、Ｈａｙｍａｎらによって報告された家族。 ら（１ ９ ８ ２）、およびｒｉｇａｍｏｎｔｉら（１ ９ ８ ２）による要約で報告された６家族のうち５家族。 （1987年）もヒスパニック系であった。

Dobyns et al. (1987)は、3世代からの4人がCNSおよび/または網膜の複数の海綿状奇形（”血管腫”）を有していた家族を記載した。 彼らは16の他の家族の報告を見つけ、合計50の症例を含んでいました。 発端者を除いて、患者の68％が症候性であった。 皮膚血管病変は一貫性のない症状であった。 彼らは、血管奇形、特に脳、脊髄、または網膜の海綿状のものを有するすべての患者が、この症候群の可能性について評価されることを推奨し、これは”CNSおよ 著者らはまた、指数患者に複数の血管奇形が検出された場合、または発作、皮膚血管病変、認識された頭蓋内出血、または突然の原因不明の死のために家族歴が示唆されている場合、すべての第一度の親戚が完全な評価を受けるべきであることを示唆した。 影響を受けた親類のPresymptomatic診断は徴候が起これば敏速な処置を可能にするために遺伝の勧めることおよび近い監視を可能にする。 Dobynsら。 （１ ９ ８ ７）は、遺伝性神経皮膚血管腫と呼ばれる複数の皮膚病変および一貫性のないＣＮＳ病変を有する患者の第２群が存在すると結論した（１ ０ ６ ０ ７ ０）。 本群の血管病変は常に動静脈奇形であり，しばしば脊髄に位置していた。

Rigamonti et al. (1988)は、組織学的に確認された脳海綿状奇形を有する24人の患者における家族性の発生、徴候および症状、および障害のx線写真的特徴をレビューした。 患者は遺伝性形質の証拠はなく，否定的な家族歴を有していた。 他の13人の患者は、無関係なメキシコ系アメリカ人の家族6人のメンバーであった。 64の第一度と第二度の親戚のうち、11％が発作を持っていました。 MRIは16人の親戚（うち5人は無症候性であった）で行われ、14人の研究で海綿状奇形が示され、11人の研究で複数の病変が同定された。 ＭＲＩはコンピュータ断層撮影や血管造影よりもこれらの病変の検出においてはるかに正確であった。 リガモンティ他 (1988)は、この疾患の家族性形態がメキシコ系アメリカ人の間で特に頻繁であると結論づけた。 Bicknell(1989)は、母親が脳出血で死亡した23歳のヒスパニック系女性の脳幹の海綿状血管腫を記述した。 アメリカ合衆国南西部からボルチモアに移動した後、Rigamonti(1993)は、メキシコ系アメリカ人の間で異常な頻度の障害がないと結論づけた。 海綿状血管腫は動静脈奇形ではなく、静脈のハニカムを表すことを強調した。 それらは動脈造影では示されず、したがって血管造影では無音と呼ばれている。 癲癇は最も頻繁な徴候です;出血は場合によっては起こります。

Steichen-Gersdorf et al. (1992)は、脳の海綿状血管腫が、家族の4世代の5つの兄弟の6人の個体に記録された家族を報告した。 三代目の二人の兄弟は無症候性であったが，ＭＲＩで変化を示した。 充填-Katz et al. (1989,1992)は、2人のメンバーが中耳に末端の横欠損を有する海綿状血管腫症を有する家族を記載した。 複数の家族が中枢神経系の海綿状血管腫からのエピソード的出血を有していた。 二つは、網膜海綿状血管腫、1肝血管腫、および軟部組織の2海綿状血管腫を有していた;皮膚血管腫が頻繁であった。 影響を受けた個人の1の前腕の調査は正常な半径および尺骨の頭部および明らかに正常な血管に遠位突然の終了を示しました。 充填-Katz et al. (1989,1992)は、急性血管破壊が原因であり、これが家族性海綿状血管腫症の基本的な欠陥に関連していることを示唆した。 CorboyとGaletta(1989)は、発端者が9年間、最初は球後神経炎と診断された再発性の「急性chiasmal症候群」から苦しんでいた家族を記述した。

DellemijnとVanneste（1993）は、中枢神経系の海綿状血管腫症を有する20歳の女性の23人の親戚を調査した。 研究では、症候性海綿状血管腫を有する4人の追加の患者と無症候性海綿状血管腫を有する1人が明らかになった。 神経学的症状の基礎は、以前に症候性の患者で同定されていなかった。 血統パターンは常染色体優性遺伝と一致していた。

コンピュータ断層撮影およびMRIは、その家族性の発生を含む脳の海綿状血管腫の発生率の再評価につながった。 Drigo et al. (1994)は、4世代の10人のメンバーで、時には肝血管腫と関連して、脳の複数の海綿状血管腫を持つイタリアの家族を記載しました。 神経学的症状は最初の2世代からの被験者では検出されなかったが、症状は第三世代のメンバーで成人年齢で発見された;2第四世代のメンバーは、2.5歳で医学的観察の下に来た。 症状には部分的なてんかん発作が含まれ，これは後で一般化され，一般に治療によって適切に制御された。 患者のいずれも精神遅滞や日常生活の中で制限されていませんでした。 第一世代のメンバーでは症候性肝腫大と多発性肝および脳血管腫の死後所見のために，第二世代および第三世代のメンバーでは肝血管腫の検出を伴う家族のすべてのメンバーで肝超音波検査が行われた。 網膜血管腫は1人の患者で検出された。

Labauge et al. (1998)は、一連の57のフランスの家族における遺伝性海綿状血管腫の臨床的および遺伝的特徴を確立した。 神経画像検査では，遺伝性海綿状血管腫における多発性病変の頻度が高いことが確認された。 また，病変数と患者の年齢との間に相関を示し，病変に対する動的な性質を示唆した。

202krit1変異キャリアのうち、64ファミリーから、Denier et al. (2004)は、126がCCMを有し、76が無症状であることを発見した。 臨床発症時の平均年齢は29.7歳であり、一般化および/または部分発作を呈する患者の55％、脳出血を伴う32％であった。 病変の数は、T2重み付けMRIで4.9、勾配エコー MRIで19.8を平均した。 唯一の5無症候性変異キャリアは、T2重み付けMRIと勾配エコー MRIで検出可能な病変を持っていませんでした。 Denier et al. (2004)は、50歳以上の突然変異キャリアのほぼ半分が無症状であり、この疾患の臨床的および放射線学的不完全な浸透性を示すことを見出した。

Waters et al. (2005)は、家族性CCM1および切除された急性出血性左小脳CCMを含む複数のCcmの病歴を有する患者を報告した。 血管腫性皮膚病変も認めた。 患者は、両側下肢の衰弱およびしびれの急性発症、および36時間排尿できないことを示した。 脊髄MRIは、海綿状血管腫および血腫と一致するレベルT11からT12で髄内腫瘤を示した。 外科的切除は成功した。 Waters et al. (2005)は、複数のCcmを有する患者は主に脳内病変を有する傾向があるが、脊髄を含む神経軸索全体に奇形が生じる可能性があることを強調した。

CCM1を持つ86家族とCCM2を持つ25家族からの突然変異キャリア間の臨床的特徴の比較では、Denier et al. (2006)は、勾配エコーシーケンス脳病変の数は、CCM1を有する患者ではCCM2を有する患者よりも年齢とともにより急速に増加することを観察した。

Battistini et al. (2007)は、5つの無関係なイタリアの家族がCCM1を持っていると報告した。 症状発症時の平均年齢は15.9歳（4-36歳の範囲）であった。 最も一般的な提示症状は、発作（67％）、再発性頭痛（20％）、および脳出血（13％）が含まれていました。 遺伝子解析により、5つの異なるヘテロ接合型KRIT1変異が同定された（例えば、604214.0009を参照）。 家族には33の突然変異キャリアが含まれており、そのうちの57.6％は症状がなかった。 脳MRIは、症状のない突然変異キャリアの82.3％に病変を明らかにした。

皮膚の関与

Norwood and Everett(1964)は、妊娠中に耳たぶや腋窩などの多くの部位に大きな血管腫を発症し、その結果心不全を発症した21歳の黒人女性の症例を報告した。 分娩後，血管腫は急速に沈静化した。 患者の母親と6歳の息子は、顔と体幹の黄斑血管腫を有し、彼女の兄弟は、右下肢の古典的なKlippel-Trenaunay-Weber症候群（149000）を有していた。 Beers and Clark(1942)は、12世代の3人で、直径がミリメートルから数センチメートルの皮膚血管腫を持つ家族を記述しました。 Metatarsus atavicus（最初のつま先よりも長い第二のつま先、189200を参照）は、この家族の独立した支配的な形質でした。

Keret et al. (1990)は左の陰嚢の海綿状の血管腫との18歳の男性を記述しました。 皮膚血管腫は34人の親戚（男性21人、女性13人）で発見された。 発端者だけが生殖器病変を有していた。 陰嚢血管腫と精索静脈瘤との鑑別について検討した。

角質増殖性皮膚毛細血管静脈奇形（HCCVMs）は、紅色の不規則な形状の病変であり、その大きさは数センチメートルに及ぶ可能性がある。 光学顕微鏡検査によって、損害は皮膚およびhypodermis両方に伸び、膨張させた毛管および血で満たされた静脈そっくりのチャネルで構成されます。 上にある表皮は角質化しています。 ＨＣＣＶＭは、脳毛細血管奇形（Ｃｃｍ）と関連していることが報告されている（Ｌａｂａｕｇｅ ｅ ｔ ａ ｌ． ら，１ ９ ９ ９；Ｏｓｔｌｅｒｅ ｅ ｔ ａ ｌ．, 1996). 大脳の毛管奇形は異常な毛管および静脈そっくりの容器から両方構成されることHCCVMsに類似しています。 これらの病変が共存する家族では、Ｈｃｃｖｍを有するすべてのメンバーはまた、Ｃｃｍを有する（Ｅｅｒｏｌａ ｅ ｔ ａ ｌ．, 2000).

Lehnhardt et al. (2005)T2重み付け勾配エコー配列を持つMRIは、CCMと3世代ファミリーの影響を受けたメンバーの病変数と疾患の程度を決定する際にT1重み付けとT2重み付け ルーチンMRI上の単一の病変を有する一人の患者は、勾配エコー配列のみに追加の病変を示し、2人の患者は、勾配エコー配列のみに疾患のより大きな程度を示 3つのCCM遺伝子のそれぞれについて、Pagenstecher et al. （２ ０ ０ ９）は、それぞれの遺伝性変異に応じて、ＫＲＩＴ１（６ ０ ４ ２ １ ４）、ＣＣＭ２／マルカベニン、またはＰＤＣＤ１ ０（６ ０ ９ １ １ ８）タンパク質発現のいずれかの完全な局在性の喪失を示した。 既知の生殖系列変異キャリアの海綿状ではなく、隣接する正常または反応性内皮細胞は、対応するCCMタンパク質に対してのみ免疫組織化学的陰性を示 免疫組織化学的研究は、それぞれ、KRIT1とCCM2/マルカベニンのために積極的に染色CCM2患者からccm1患者と正常な脳内皮からの洞窟内の新血管新生血管 Pagenstecher et al. (2009)は、CCM生殖系列変異キャリアからの影響を受けた内皮細胞におけるCCMタンパク質の完全な欠如は、CCM形成のための2ヒット機構をサポートしているこ

Maddaluno et al. （２ ０ １ ３）は、マウスにおけるＫＲＩＴ１遺伝子の内皮特異的破壊が内皮から間葉系への移行を誘導し、これが血管奇形の発生に寄与することを実証した。 Krit1アブレーション内皮細胞における内皮から間葉系への移行は、順番に、変換成長因子-ベータ（TGF-ベータ;190180）とBMPシグナル伝達経路を活性化する内因性骨形態形成 TGF-βおよびBMP経路の阻害剤は、in vitroおよびin vivoの両方で内皮から間葉系への移行を防止し、KRIT1欠損マウスにおける血管病変の数とサイズを減少させた。 したがって、増加したTGF-βおよびBMPシグナル伝達、およびkrit1null内皮細胞の結果として内皮から間葉系への移行は、脳海綿状奇形疾患の発症および進行

CCM疾患の新生児マウスモデルを使用して、Zhou et al. （２ ０ １ ６）は、ＭＥＫＫ３（６ ０ ２ ５ ３ ９）標的遺伝子Ｋｌｆ２（６ ０ ２ ０ １ ６）およびＫｌｆ４（６ ０ ２ ２ ５ ３）の発現、ならびにＲｈｏおよびＡＤＡＭＴＳプロテアーゼ活性が、初期ＣＣＭ病変の内皮細胞において増加することを示した。 対照的に、Ｚｈｏｕ ｅ ｔ ａ ｌ． ら（２ ０ １ ６）は、初期のＣＣＭ形成中に内皮−間葉系移行またはＳＭＡＤ（例えば、６ ０ １ ５ ９ ５）またはＷｎｔ（１ ６ ４ ８ ２ ０参照）シグナル伝達の増加の証拠を見出さなかった。 Map3K3（Mekk3）、Klf2、またはKlf4の内皮特異的損失は著しく、病変の形成を防止Rho活性の増加を逆転させ、致死性を救出します。 マウスにおけるこれらの知見と一致して、Zhou et al. ら（２ ０ １ ６）は、ＫＬＦ２およびＫＬＦ４の内皮発現がヒトの家族性および散発性ＣＣＭ病変において増加し、疾患を引き起こすヒトＣＣＭ２変異が、通常、ｈｅｋ２ ９ ３細胞で発現し、ｋｒｉｔ１およ 著者らは、彼らの研究は、CCM病因の原因機序としてMEKK3シグナル伝達とKLF2/4機能のゲインを同定したと結論付けました。

Tang et al. (2017)は、TLR4(603030)および腸内微生物叢をCCM形成の重要な刺激剤として同定した。 グラム陰性菌またはリポ多糖によるTLR4の活性化は、CCM形成を加速し、tlr4シグナル伝達の遺伝的または薬理学的遮断は、マウスにおけるCCM形成を防 TLR4遺伝子またはそのコレセプター CD14（158120）をコードする遺伝子の発現を増加させる多型は、ヒトにおけるより高いCCM病変負担と関連していた。 無菌マウスはCCM形成から保護され、抗生物質の単一のコースは永久にマウスのCCM感受性を変更しました。 Tang et al. (2017)は、彼らの研究は、脳血管疾患の病因におけるマイクロバイオームと自然免疫シグナル伝達の予期しない役割だけでなく、その治療のための戦略を同定したと結論付けました。

リンケージ解析と短いタンデム繰り返し多型のセットを使用して、Dubovsky et al. (1995)は、大規模なヒスパニック系の脳海綿状奇形の原因となる遺伝子を7q11-q22にマッピングした。 4.2の最大ペアワイズlodスコアは、遺伝子座D7S804でマーカーとゼロ組換えで得られました。 Lodスコアは3を超えています。0は、密接にD7S804にリンクされた4つの追加のマーカーで得られた。 性平均マップ上の33cMの染色体7qハプロタイプは、遺伝子がD7S502とD7S479の間にあることを示す、すべての影響を受けた個人によって共有され 2つの拡張海綿状奇形キンドレッドにおけるリンケージアプローチを用いて、Gunel et al. (1995)はまた、海綿状奇形を7q、具体的には7q11.2-q21にリンクした。 多点リンケージ分析は、D7S669とゼロ組換えと6.88の最大lodスコアをもたらし、ELN（130160）とD7S802の間の間隔で7cM領域に遺伝子をローカライズしました。 この遺伝子は、”脳海綿状奇形-1″のCCM1を象徴している。’

Marchuk et al. (1995)同様に、連鎖法によってCCM1遺伝子を近位7qにマッピングした。 イタリア系アメリカ人の1人とメキシコ系アメリカ人の1人の2人の家族では、マーカー D7S479のtheta=0.0で3.92の最大lodスコアを組み合わせたものが見つかりました。 ハプロタイプ分析は、近位D7S502と遠位D7S515の間の遺伝子座を、約41cMの間隔に配置した。 染色体の位置は常染色体優性血管奇形症候群（VMCM）からこの障害を区別します; 600195）では、病変が主に皮膚であり、VMCMは9p21にマッピングされる遺伝子の突然変異によるものである。 Johnson et al. (1995)は、CCM1遺伝子座の割り当てをD7S2410およびD7S689で囲まれた4cM間隔に洗練した。

Gunel et al. (1996)は、47人のヒスパニック系アメリカ人の親族の14人の影響を受けたメンバーが、近位7qの短いセグメントでCCM1遺伝子にリンクされている15マーカーまでの同一の対立遺伝子を共有していることを発見した。 疾患遺伝子の三十から三無症候性キャリアが同定され、症状の発症の変動性および年齢依存性を示し、明らかに散発的な症例の出現を説明した。 Gunel et al. (1996)は、メキシコ系のヒスパニック系アメリカ人の間で家族性および散発的な海綿状奇形の事実上すべての症例が共通の祖先からの同じ突然変異の遺伝によるものであると結論づけた。

遺伝的異質性

Craig et al. (1998)は、家族性CCMと20非ヒスパニック系白人親族におけるリンケージの分析を報告した。 分析は、CCM1以外の2遺伝子座への結合を示した：7p15-p13でCCM2（603284）、および3q25.2-q27でCCM3（603285）。 多焦点分析では、最大lodスコア14.11が得られ、親族の40％がCCM1にリンクされ、20％がCCM2にリンクされ、40％がCCM3にリンクされ、3遺伝子座へのリンケージの非常に有意な証拠が得られた。 これらの3つの遺伝子座へのリンケージは、研究されたすべての親族におけるCCMの継承を説明することができ CCM1、CCM2、およびCCM3にリンクされている親族の見かけの遺伝子キャリア間の症候性疾患の浸透度は、それぞれ88％、100％、および63％であった。 これらの違いは、家族間の遺伝子キャリアの年齢または性別の違いによって説明されず、この分析における無症候性遺伝子キャリアのいずれも20歳

Laberge et al. (1999)CCM1間隔内のマッピング8マイクロサテライトマーカーを使用して36フランスCCM1ファミリーの遺伝的連鎖解析を実施しました。 混合分析は、これらの家族の65％がCCM1遺伝子座にリンクされていたことを示した。 CCM1リンクされた家族のハプロタイプ分析は、強力な創設者の効果のための証拠を示していませんでした。

脳海綿状奇形を有する12の20系統において、Laberge-Le Couteulx et al. (1999)は、影響を受けた表現型と分離されたCCM1遺伝子の変異を同定した(例えば、604214.0001を参照)。 彼らは、CCM1遺伝子の変異がドミナントネガティブ効果または機能の喪失をもたらす可能性があることを示唆した。 海綿状血管腫の散発的な形態は、Knudsonダブルヒット機構を呼び起こすし、海綿状血管腫の出現のためのCCM1機能の完全な損失の必要性と一致する複数の 彼らが報告したすべての突然変異は、推定RAP1A相互作用領域を完全にまたは部分的に欠いている切り捨てられたCCM1タンパク質を予測した。

Sahoo et al. (1999)は、7つの異なるKRIT1変異が23の異なるCCM1ファミリーで同定されていたことを観察した。 16の21CCM1を持つメキシコ系アメリカ人の家族では、Sahoo et al. (1999)は同じナンセンス変異を同定した(Q248X;604214.0004)。

1つの家族では、CCMsを有する2人の4人のメンバーも角質増殖性皮膚毛細血管-静脈奇形を有していた、Eerola et al. (2000)は、KRIT1遺伝子(604214.0005)に1塩基対の欠失を発見した。 この遺伝子（604214.0006）の別の新規変異は、CCMのみを持つ家族で発見されました。

Sahoo et al. (2001)は、CCM1患者におけるKRIT1遺伝子におけるいくつかの新規なフレームシフト変異を同定した。

5人の個体が網膜および脳海綿状血管腫の両方を有していた家族では、Laberge-Le Couteulx et al. (2002)は、KRIT1/CCM1遺伝子のヘテロ接合変異を同定した(604214.0010)。

29家族とCCMと5散発的なケースでは、Davenport et al. ら（２ ０ ０ １）は、ＫＲＩＴ１遺伝子において１ ０個の新規変異および１個の以前に記載された変異を同定した（例えば、６ ０ ４ ２ １ ４． 機能喪失変異の頻度が高いことは，腫よう抑制機構の喪失を示唆した。 フォローアップ研究では、Ｖｅｒｌａａｎ ｅ ｔ ａ ｌ． (2002)は、CCMを有する家族におけるKRIT1遺伝子における7つの追加の新規変異および1つの以前に記載された変異を報告した。 以前の研究と組み合わせて、Ｖｅｒｌａａｎ ｅ ｔ ａ ｌ． (2002)は、CCMファミリーの約47%がKRIT1変異を有することを発見した。 著者らは、KRIT1遺伝子の変異の大部分が遺伝子産物の実質的な変化をもたらし、腫瘍抑制遺伝子と一致する機能喪失機構を支持することに留意した。

Cave-Riant et al. (2002)は、少なくとも1つの影響を受けた相対的および/または脳MRI上の複数の病変を示す121の無関係なCCM発端者におけるKRIT1遺伝子をスクリーニングした。 五十から二個体（43％）は、KRIT1変異を有することが示され、42の異なる変異が同定され、そのすべてが早期停止コドンをもたらすと予測された。 Cave-Riant et al. (2002)は、CCMの基礎となるメカニズムは、早期停止コドンおよびKRIT1ハプロイン不足の存在によるKRIT1mRNA崩壊である可能性があると結論付けた。

Verlaan et al. (2004)は、散発的なCCMおよび複数の奇形を有する14の無関係な患者の4（29％）におけるKRIT1遺伝子における病原性変異を同定した。 単一の奇形を有する21の無関係な患者のいずれもKRIT1変異を有していなかった。 Verlaan et al. (2004)は、複数の奇形を伴うCCMの散発的な症例では遺伝子解析が保証されると結論づけた。 Verlaanらによって報告された2人の散発的なCCM患者の14人の追加の患者において。 ら（２ ０ ０ ４）、Ｆｅｌｂｏｒら（２ ０ ０ ４）。 (2007)は、KRIT1遺伝子内の大きな重複と大きな欠失をそれぞれ検出するために多重連結依存性プローブ増幅を使用した。 したがって、6(42%)14散発的な患者のKRIT1変異を持っていた。

Revencu and Vikkula(2006)は、その時に同定された家族性脳海綿状奇形の3つの遺伝的形態と障害された機能に関する証拠をレビューした。 彼らは、3つのCCM遺伝子が血管ではなくニューロンで発現していることを示す研究を指摘した。 CCM1とCCM2の間の相互作用は、その構造に基づいて期待されていたが、共通の機能経路を示唆していることが証明されていた。

CCMを持つ24のイタリアの家族の中で、Liquori et al。 (2008)は、遺伝子の1つの完全な欠失を含む、CCM1遺伝子の欠失を有する5つを同定した。

増幅、サブクローニング、およびアンプリコンごとの複数のクローンの配列決定の繰り返しサイクルを介して、Akers et al. (2009)は、バルクアンプリコンの直接配列決定によって、そうでなければ不可視であった体細胞変異を同定した。 二対立遺伝子生殖系列および体細胞変異は、継承されたCCMsのすべての3つの形態からCCM病変で同定された。 体細胞変異は海綿体血管を覆う内皮細胞のサブセットにのみ認められ，間質病変細胞には認められなかった。 著者らは、脳の異なる細胞型で広く発現しているが、内皮細胞生物学におけるCCMタンパク質のユニークな役割も示唆している。 Akers et al. (2009)は、CCM病変の発生は、CCM遺伝子の1についての機能の完全な損失を必要とする可能性があることを示唆した。

Cau et al. ら（２ ０ ０ ９）は、ＣＣＭを有する７つのサルデーニャ系の５（７ １％）において、ＫＲＩＴ１遺伝子の２つの異なる変異（例えば、Ｃ３ ２ ９Ｘ；６ ０ ４ ２ １ ４． 影響を受けた家族の4からの患者のハプロタイプ分析は、C329X変異の創始者効果を示した。

多型を修正する

Tang et al. ら（２ ０ １ ７）は、ＴＬＲ４およびＣＤ１ ４発現がヒトＣＣＭ負担と類似することを見出した。 彼らは、KRIT1Q455X（604214.0004）変異体を投与した188人の患者において、56の炎症性および免疫関連遺伝子の830の遺伝的変異体を研究し、MRIを用いてCCM病変負担を測定した。 統計解析に続いて、唯一の2遺伝子、TLR4（rs10759930）とCD14（rs778587）におけるSnpは、有意に増加したCCM病変数と関連していることが判明しました。 TLR4-MEKK3-KLF2/4シグナル伝達経路における遺伝子のさらなる分析は、以前に同定されたものと連鎖不均衡におけるTLR4（rs10759931）とCD14（rs778588）の追加のSnpを同定したが、変 Tang et al. ら（２ ０ １ ７）は、ＣＣＭ病変数の増加に関連するＴｌｒ４およびＣＤ１ ４のＳｎｐが、各遺伝子の５プライムゲノム領域にあり、リスク対立遺伝子数に対応する用量依存的にｔｌｒ４およ これらの結果は、GTExコンソーシアムのデータを使用して確証されました。