TESTO

Un segno numerico (#) viene utilizzato con questa voce a causa di prove che una forma di malformazioni cavernose cerebrali (CCM1) è causata da mutazione eterozigote nel gene KRIT1 (604214) sul cromosoma 7q21.

Gli angiomi cavernosi cerebrali sono malformazioni vascolari relativamente rare che possono coinvolgere qualsiasi parte del sistema nervoso centrale. Gli angiomi cavernosi cerebrali devono essere distinti dalle malformazioni artero-venose cerebrali (106070, 108010). Le CCM sono venose e non dimostrabili dall’arteriografia; quindi sono indicate come angiograficamente silenziose.

Gli emangiomi capillari (602089) sono classificati come distinti dalle malformazioni vascolari in quanto gli emangiomi sono lesioni benigne e altamente proliferative che comportano una crescita localizzata aberrante dell’endotelio capillare. Gli emangiomi si sviluppano poco dopo la nascita. Al contrario, le malformazioni vascolari sono presenti dalla nascita, tendono a crescere con l’individuo, non regrediscono e mostrano tassi normali di turnover delle cellule endoteliali (Mulliken e Young, 1988).

L’eterogeneità genetica di CCM

CCM2 (603284) è causata dalla mutazione nel gene CCM2 / malcavernin (607929) e CCM3 (603285) è causata dalla mutazione nel gene PDCD10 (609118).

L’evidenza suggerisce che un meccanismo a 2 colpi che coinvolge la linea germinale biallelica e le mutazioni somatiche è responsabile della patogenesi CCM1; vedi PATOGENESI e GENETICA MOLECOLARE sezioni.

Alcuni CCM sono clinicamente silenziosi, mentre altri causano convulsioni, emorragia o deficit neurologico focale. L’identificazione di queste lesioni è importante perché la rimozione chirurgica di molti è relativamente facile. La risonanza magnetica (MRI) sta sostituendo la tomografia assiale computerizzata come modalità diagnostica di scelta. Bicknell et al. (1978) ha trovato 3 rapporti di incidenza familiare di CCM e ha aggiunto 2 dalla propria esperienza. In 1 famiglia sono state colpite una donna, 2 dei suoi figli e 1 dei figli di suo figlio; nella seconda famiglia sono state colpite una donna e sua figlia. Le generazioni successive furono colpite nelle famiglie riportate da Michael e Levin (1936), Kidd e Cumings (1947) e Clark (1970). Michael e Levin (1936) descrissero una famiglia svedese in cui una madre, i suoi 2 fratelli e 3 figlie avevano più “telangiectasi” del cervello, che erano probabilmente angiomati cavernosi. Sono state osservate convulsioni e attacchi di emicrania. L’autopsia in un caso ha dimostrato la calcificazione nelle lesioni vascolari del cervello. Clark (1970) descrisse l’angioma cavernoso del cervello in un uomo che morì nel 1945 all’età di 27 anni e in sua figlia che morì nel 1969 all’età di 28 anni.

Hayman et al. (1982) ha esaminato 43 parenti in 1 affini da tomografia computerizzata cranica (CCT) e ha trovato 15 affetti da angiomi vascolari cerebrali. L’angiografia non è riuscita a rilevare lesioni in 5 pazienti con CCT positivo. L’espressione era variabile e in 2 individui, ciascuno il genitore di una prole colpita, il CCT era normale. L’angioma cavernoso familiare deve essere incluso nella diagnosi differenziale di qualsiasi giovane con compromissione cerebrovascolare, convulsioni, calcificazioni intracraniche o emorragia. Gorlin (1985) ha riportato una famiglia di 3 generazioni ampiamente colpita.

Michels et al. (1985) ha dichiarato che sono state descritte 19 famiglie con 77 persone con angiomi cavernosi del sistema nervoso centrale e della retina. Hanno descritto una famiglia di 3 generazioni accertata attraverso un bambino di 8 anni con convulsioni e 2 lesioni inspiegabili su TC e RM. Sua madre ha presentato un anno dopo con un attacco e lesioni cerebrali simili. L’angiografia e la visita oculistica erano normali. Il nonno asintomatico aveva 5 lesioni intracraniche alla risonanza magnetica.

Mason et al. (1988) descrisse angiomi cavernosi in 10 dei 22 membri di una grande famiglia ispanica. Gli autori hanno commentato che le famiglie 2 precedentemente segnalate da loro (Bicknell et al., 1978), la famiglia riportata da Hayman et al. (1982), e 5 delle 6 famiglie riportate in abstract da Rigamonti et al. (1987) erano ispanici pure.

Dobyns et al. (1987) descrisse una famiglia in cui 4 persone di 3 generazioni avevano malformazioni cavernose multiple (‘angiomi’) del SNC e/o della retina. Hanno trovato rapporti di 16 altre famiglie contenenti un totale di 50 casi. Escludendo i probandi, il 68% dei pazienti era sintomatico. Le lesioni vascolari cutanee erano una manifestazione incoerente. Hanno raccomandato che qualsiasi paziente con una malformazione vascolare, in particolare uno cavernoso del cervello, del midollo spinale o della retina, venga valutato per la possibilità di questa sindrome, che hanno definito “malformazioni cavernose familiari del SNC e della retina” (FCMCR). Gli autori hanno anche suggerito che tutti i parenti di primo grado dovrebbero essere sottoposti a una valutazione completa se vengono rilevate malformazioni vascolari multiple nel paziente indice o se la storia familiare è suggestiva a causa di convulsioni, lesioni vascolari cutanee, emorragia intracranica riconosciuta o morte improvvisa inspiegabile. La diagnosi presintomatica nei parenti affetti consentirebbe la consulenza genetica e un attento monitoraggio per consentire un trattamento tempestivo in caso di sintomi. Dobyns et al. (1987) ha concluso che esiste un secondo gruppo di pazienti con lesioni cutanee multiple e lesioni del SNC incoerenti denominate angioma neurocutaneo ereditario (106070). Le lesioni vascolari in questo gruppo erano sempre malformazioni artero-venose e spesso si trovavano nel midollo spinale.

Rigamonti et al. (1988) ha esaminato l’occorrenza familiare, presentando segni e sintomi e caratteristiche radiografiche del disturbo in 24 pazienti con malformazioni cavernose cerebrali verificate istologicamente. Undici pazienti non avevano alcuna prova di un tratto ereditario e avevano storie familiari negative. Gli altri 13 pazienti erano membri di 6 famiglie messicano-americane non correlate. Tra 64 parenti di primo e secondo grado, l ‘ 11% ha avuto convulsioni. La risonanza magnetica è stata eseguita in 16 parenti (5 dei quali erano asintomatici); 14 studi hanno mostrato malformazioni cavernose e 11 studi hanno identificato lesioni multiple. La risonanza magnetica è stata molto più accurata nel rilevare queste lesioni rispetto alla tomografia computerizzata o all’angiografia. Rigamonti et al. (1988) ha concluso che una forma familiare di questo disturbo è particolarmente frequente tra i messicani-americani. Bicknell (1989) descrisse l’angioma cavernoso del tronco cerebrale in una donna ispanica di 23 anni la cui madre era morta di emorragia cerebrale. Dopo essersi trasferito a Baltimora dalla parte sud-occidentale degli Stati Uniti, Rigamonti (1993) ha concluso che non c’è una frequenza insolita del disturbo tra i messicani-americani. Ha sottolineato che gli angiomi cavernosi non sono malformazioni artero-venose; rappresentano un nido d’ape di vene. Non sono dimostrati dall’arteriografia e quindi sono stati indicati come angiograficamente silenziosi. L’epilessia è il sintomo più frequente; in alcuni casi si verificano sanguinamenti.

Steichen-Gersdorf et al. (1992) ha riportato una famiglia in cui angiomi cavernosi del cervello sono stati documentati in 6 individui in 5 fratelli di 4 generazioni di una famiglia. Due fratelli nella terza generazione erano asintomatici ma mostravano cambiamenti alla risonanza magnetica. Filling-Katz et al. (1989, 1992) descrisse una famiglia con angiomatosi cavernosa in cui 2 membri presentavano difetti trasversali terminali a metà dell’avambraccio. Più membri della famiglia avevano avuto sanguinamento episodico da angiomi cavernosi del sistema nervoso centrale. Due avevano avuto angiomi cavernosi retinici, 1 angioma epatico e 2 angiomi cavernosi dei tessuti molli; gli angiomi cutanei erano frequenti. Gli studi sull’avambraccio in 1 degli individui affetti hanno mostrato una brusca terminazione distale al raggio normale e teste ulnari e vasi sanguigni apparentemente normali. Filling-Katz et al. (1989, 1992) ha suggerito che l’interruzione vascolare acuta è la causa e che questo è correlato al difetto fondamentale nell’angiomatosi cavernosa familiare. Corboy e Galetta (1989) descrissero una famiglia in cui il probando aveva sofferto per 9 anni di “sindrome chiasmale acuta ricorrente”, diagnosticata inizialmente come neurite retrobulbare.

Dellemijn e Vanneste (1993) hanno studiato 20 parenti di una donna di 23 anni con angiomatosi cavernosa del sistema nervoso centrale. Gli studi hanno rivelato 4 ulteriori pazienti con angioma cavernoso sintomatico e 1 con angioma cavernoso asintomatico. La base dei sintomi neurologici non era stata precedentemente identificata nei pazienti sintomatici. Il modello di pedigree era coerente con l’ereditarietà autosomica dominante.

La tomografia computerizzata e la risonanza magnetica hanno portato alla rivalutazione dell’incidenza dell’angioma cavernoso del cervello, inclusa la sua insorgenza familiare. Drigo et al. (1994) ha descritto una famiglia italiana con angiomi cavernosi multipli del cervello, a volte in associazione con angiomi epatici, in 10 membri di 4 generazioni. Non sono stati rilevati sintomi neurologici nei soggetti delle prime 2 generazioni, ma i sintomi sono stati riscontrati in età adulta nei membri della terza generazione; 2 membri di quarta generazione sono stati sottoposti a osservazione medica a 2,5 anni di età. I sintomi includevano attacchi epilettici parziali che a volte sono diventati generalizzati in seguito e sono stati generalmente controllati adeguatamente dalla terapia. Nessuno dei pazienti era mentalmente ritardato o limitato nella vita quotidiana. A causa dell’epatomegalia sintomatica e del ritrovamento postmortem degli angiomi multipli del cervello e del fegato in un membro della prima generazione, l’ecografia del fegato è stata eseguita in tutti i membri della famiglia con rilevazione degli angiomi del fegato in membri della seconda e terza generazione. L’angioma retinico è stato rilevato in 1 paziente.

Labauge et al. (1998) ha stabilito le caratteristiche cliniche e genetiche degli angiomi cavernosi ereditari in una serie di 57 famiglie francesi. Le indagini di neuroimaging hanno confermato l’alta frequenza di lesioni multiple negli angiomi cavernosi ereditari. Ha anche mostrato una correlazione tra il numero di lesioni e l’età del paziente, suggerendo una natura dinamica per le lesioni.

Tra 202 portatori di mutazione KRIT1 provenienti da 64 famiglie, Denier et al. (2004) ha scoperto che 126 avevano CCM e 76 erano privi di sintomi. L’età media all’esordio clinico era di 29,7 anni, con il 55% dei pazienti che presentavano crisi generalizzate e/o parziali e il 32% con emorragie cerebrali. Il numero di lesioni è stato in media 4,9 sulla risonanza magnetica ponderata T2 e 19,8 sulla risonanza magnetica a eco gradiente. Solo 5 portatori di mutazione asintomatici non hanno avuto lesioni rilevabili sulla risonanza magnetica ponderata T2 e sulla risonanza magnetica a eco gradiente. Denier et al. (2004) ha scoperto che quasi la metà dei portatori di mutazioni di età pari o superiore a 50 anni erano privi di sintomi, dimostrando penetranza incompleta clinica e radiologica della malattia.

Waters et al. (2005) ha riportato un paziente con CCM1 familiare e una storia di CCMS multipli, tra cui un CCM cerebellare sinistro acuto emorragico che è stato resecato. Aveva anche una lesione cutanea angiomatosa. Il paziente si presentava con insorgenza acuta di debolezza e intorpidimento degli arti inferiori bilaterali e incapacità di urinare per 36 ore. La risonanza magnetica spinale ha mostrato una massa intramidollare a livelli da T11 a T12, compatibile con angioma cavernoso ed ematoma. La resezione chirurgica ha avuto successo. Waters et al. (2005) ha sottolineato che i pazienti con CCMs multipli tendono ad avere lesioni prevalentemente intracerebrali, ma che le malformazioni possono verificarsi in tutto il neuroassi, incluso il midollo spinale.

In un confronto di caratteristiche cliniche tra portatori di mutazione da 86 famiglie con CCM1 e 25 famiglie con CCM2, Denier et al. (2006) ha osservato che il numero di lesioni cerebrali di sequenza gradiente-eco è aumentato più rapidamente con l’età nei pazienti con CCM1 rispetto a quelli con CCM2.

Battistini et al. (2007) segnalati 5 famiglie italiane non correlate con CCM1. L ‘età media all’ insorgenza dei sintomi era di 15,9 anni (range da 4 a 36). I sintomi che presentavano più comuni includevano convulsioni (67%), cefalea ricorrente (20%) ed emorragia cerebrale (13%). L’analisi genetica ha identificato 5 diverse mutazioni eterozigoti di KRIT1 (vedi, ad esempio, 604214.0009). Le famiglie includevano 33 portatori di mutazioni, il 57,6% dei quali non presentava sintomi. La risonanza magnetica cerebrale ha rivelato lesioni nell ‘ 82,3% dei portatori di mutazioni senza sintomi.

Coinvolgimento cutaneo

Norwood e Everett (1964) hanno riportato il caso di una femmina nera di 21 anni che durante la gravidanza ha sviluppato grandi emangiomi in molti siti, come lobo dell’orecchio e ascella, e insufficienza cardiaca come risultato. Dopo il parto, gli emangiomi si placarono rapidamente. La madre del paziente e il figlio di 6 anni avevano emangiomi maculari del viso e del tronco e suo fratello aveva la classica sindrome di Klippel-Trenaunay-Weber (149000) dell’estremità inferiore destra. Beers and Clark (1942) descrisse una famiglia con emangiomi cutanei di dimensioni variabili da un millimetro a molti centimetri di diametro, in 12 persone in 3 generazioni. Il metatarso atavico (secondo dito più lungo del primo, vedi 189200) era un tratto dominante indipendente in questa famiglia.

Keret et al. (1990) descrisse un maschio di 18 anni con emangioma cavernoso scrotale sinistro. Emangiomati cutanei sono stati trovati in 34 parenti (21 maschi e 13 femmine). Solo il probando aveva una lesione genitale. È stata discussa la differenziazione dell’emangioma scrotale dal varicocele.

Le malformazioni venose capillari cutanee ipercheratotiche (HCCVM) sono lesioni di colore cremisi, di forma irregolare, la cui dimensione può estendersi a diversi centimetri. Mediante microscopia ottica, le lesioni si estendono sia nel derma che nell’ipoderma e sono composte da capillari dilatati e canali venosi pieni di sangue. L’epidermide sovrastante è ipercheratotica. HCCVMs sono stati segnalati per essere associati con malformazioni capillari cerebrali (CCMs) (Labauge et al., 1999; Ostlere et al., 1996). Le malformazioni capillari cerebrali assomigliano agli HCCVM in quanto entrambi sono composti da capillari anormali e vasi venosi. Nelle famiglie in cui queste lesioni coesistono, tutti i membri che hanno HCCVMs hanno anche CCMs (Eerola et al., 2000).

Lehnhardt et al. (2005) ha scoperto che la risonanza magnetica con sequenze di eco gradiente ponderate T2 era più sensibile della risonanza magnetica di routine con sequenze di spin-eco ponderate T1 e T2 nel determinare il numero di lesioni e l’estensione della malattia nei membri affetti di una famiglia di 3 generazioni con CCM. Un paziente con una singola lesione alla RM di routine ha mostrato una lesione aggiuntiva solo sulle sequenze di eco-gradiente e 2 pazienti hanno mostrato una maggiore estensione della malattia solo sulle sequenze di eco-gradiente.

Per ciascuno dei 3 geni CCM, Pagenstecher et al. (2009) ha mostrato una perdita localizzata completa dell’espressione proteica KRIT1 (604214), CCM2/malcavernin o PDCD10 (609118) a seconda della rispettiva mutazione ereditaria. Le cellule endoteliali normali o reattive cavernose ma non adiacenti di portatori di mutazioni germinali noti hanno mostrato negatività immunoistochimica solo per la corrispondente proteina CCM, ma sono state colorate positivamente per le altre 2 proteine. Gli studi immunoistochimici hanno dimostrato il mosaicismo delle cellule endoteliali come vasi neoangiogenici all’interno delle caverne da un paziente CCM1 e l’endotelio cerebrale normale da un paziente CCM2 colorato positivamente per KRIT1 e CCM2/malcavernin, rispettivamente. Pagenstecher et al. (2009) ha suggerito che la completa mancanza di proteina CCM nelle cellule endoteliali colpite da portatori di mutazione germinale CCM supporta un meccanismo a 2 colpi per la formazione di CCM.

Maddaluno et al. (2013) ha dimostrato che l’interruzione endoteliale-specifica del gene KRIT1 nei topi induce la transizione endoteliale-mesenchimale, che contribuisce allo sviluppo di malformazioni vascolari. La transizione endoteliale-mesenchimale nelle cellule endoteliali ablate di KRIT1 è mediata dalla sovraregolazione della proteina morfogenetica ossea endogena-6 (BMP6; 112266) che, a sua volta, attiva il fattore di crescita trasformante-beta (TGF-beta; 190180) e la via di segnalazione BMP. Gli inibitori della via TGF-beta e BMP hanno impedito la transizione endoteliale-mesenchimale sia in vitro che in vivo e hanno ridotto il numero e la dimensione delle lesioni vascolari nei topi con deficit di KRIT1. Pertanto, l’aumento della segnalazione TGF-beta e BMP e la conseguente transizione endoteliale-mesenchimale delle cellule endoteliali KRIT1-null, sono eventi cruciali nell’insorgenza e nella progressione della malformazione cavernosa cerebrale.

Utilizzando un modello murino neonatale della malattia CCM, Zhou et al. (2016) ha dimostrato che l’espressione dei geni bersaglio MEKK3 (602539) Klf2 (602016) e Klf4 (602253), così come l’attività della proteasi di Rho e ADAMTS, è aumentata nelle cellule endoteliali delle prime lesioni CCM. Al contrario, Zhou et al. (2016) non ha trovato alcuna prova di transizione endoteliale-mesenchimale o aumento della segnalazione SMAD (ad esempio, 601595) o Wnt (vedere 164820) durante la formazione precoce di CCM. La perdita endoteliale specifica di Map3k3 (Mekk3), Klf2 o Klf4 previene marcatamente la formazione di lesioni, inverte l’aumento dell’attività di Rho e salva la letalità. Coerente con questi risultati nei topi, Zhou et al. (2016) ha dimostrato che l’espressione endoteliale di KLF2 e KLF4 è aumentata nelle lesioni CCM familiari e sporadiche umane e che una mutazione CCM2 umana che causa malattie è normalmente espressa nelle cellule HEK293, lega KRIT1 e PDCD10 in modo comparabile a wildtype, ma abroga l’interazione MEKK3 senza influenzare la formazione del complesso CCM. Gli autori hanno concluso che i loro studi hanno identificato il guadagno della segnalazione MEKK3 e la funzione KLF2/4 come meccanismi causali per la patogenesi del CCM.

Tang et al. (2017) ha identificato TLR4 (603030) e il microbioma intestinale come stimolanti critici della formazione di CCM. L’attivazione di TLR4 da parte di batteri gram-negativi o lipopolisaccaridi ha accelerato la formazione di CCM e il blocco genetico o farmacologico della segnalazione TLR4 ha impedito la formazione di CCM nei topi. I polimorfismi che aumentano l’espressione del gene TLR4 o del gene che codifica per il suo corecettore CD14 (158120) sono stati associati a carichi di lesione CCM più elevati nell’uomo. I topi senza germi sono stati protetti dalla formazione di CCM e un singolo ciclo di antibiotici ha alterato permanentemente la suscettibilità alla CCM nei topi. Tang et al. (2017) ha concluso che i loro studi hanno identificato ruoli inaspettati per il microbioma e la segnalazione immunitaria innata nella patogenesi di una malattia cerebrovascolare, nonché strategie per il suo trattamento.

Utilizzando l’analisi del collegamento e una serie di polimorfismi a ripetizione tandem brevi, Dubovsky et al. (1995) mappato un gene responsabile di malformazioni cavernose cerebrali in un grande parente ispanico a 7q11-q22. Il punteggio lod massimo a coppie di 4.2 è stato ottenuto a ricombinazione zero con un marker nel locus D7S804. Punteggi Lod superiori a 3.0 sono stati ottenuti con 4 marcatori aggiuntivi strettamente legati a D7S804. Un aplotipo cromosomico 7q di 33 cM sulla mappa media del sesso è stato condiviso da tutti gli individui affetti, indicando che il gene si trova tra D7S502 e D7S479. Utilizzando un approccio di collegamento in 2 famiglie di malformazioni cavernose estese, Gunel et al. (1995) ha anche collegato malformazioni cavernose a 7q, in particolare 7q11.2-q21. L’analisi del legame multipunto ha prodotto un punteggio lod massimo di 6,88 con ricombinazione zero con D7S669 e ha localizzato il gene in una regione di 7 cm nell’intervallo tra ELN (130160) e D7S802. Questo gene è simboleggiato CCM1 per ‘ malformazioni cavernose cerebrali-1.”

Marchuk et al. (1995) similmente ha mappato il gene CCM1 a 7q prossimale dai metodi del legame. In 2 famiglie, 1 di origine italo-americana e 1 di origine messicano-americana, hanno trovato un punteggio lod massimo combinato di 3.92 a theta = 0.0 per il marcatore D7S479. L’analisi dell’aplotipo ha posto il locus tra D7S502 prossimalmente e D7S515 distalmente, un intervallo di circa 41 cm. La posizione cromosomica distingue questo disturbo dalla sindrome da malformazione vascolare autosomica dominante (VMCM; 600195) in cui le lesioni sono principalmente cutanee; VMCM è dovuto alla mutazione in un gene che mappa a 9p21. Johnson et al. (1995) perfezionato l’assegnazione del locus CCM1 a un intervallo di 4 cm tra parentesi D7S2410 e D7S689.

Gunel et al. (1996) ha scoperto che 47 membri affetti di 14 generi ispanici americani condividevano alleli identici per un massimo di 15 marcatori legati al gene CCM1 in un breve segmento di 7q prossimale. Dieci pazienti con casi sporadici condividevano anche questi stessi alleli, indicando che anche loro avevano ereditato la stessa mutazione. Sono stati identificati trentatré portatori asintomatici del gene della malattia, dimostrando la variabilità e la dipendenza dall’età dello sviluppo dei sintomi e spiegando la comparsa di casi apparentemente sporadici. Gunel et al. (1996) ha concluso che praticamente tutti i casi di malformazione cavernosa familiare e sporadica tra gli ispanici americani di origine messicana sono dovuti all’eredità della stessa mutazione da un antenato comune.

Eterogeneità genetica

Craig et al. (1998) ha riportato un’analisi del legame in 20 generi caucasici non ispanici con CCM familiare. Le analisi hanno mostrato il collegamento a 2 loci diversi da CCM1: CCM2 (603284) a 7p15-p13 e CCM3 (603285) a 3q25.2-q27. L’analisi Multilocus ha prodotto un punteggio lod massimo di 14,11, con il 40% di kindreds collegato a CCM1, il 20% collegato a CCM2 e il 40% collegato a CCM3, con prove altamente significative per il collegamento a 3 loci. Il collegamento a questi 3 loci potrebbe rappresentare l’ereditarietà di CCM in tutte le kindreds studiate. La penetranza della malattia sintomatica tra i portatori di geni apparenti per i generi legati a CCM1, CCM2 e CCM3 era rispettivamente dell ‘ 88%, del 100% e del 63%. Queste differenze non sono state spiegate da differenze di età o sesso dei portatori di geni tra le famiglie e nessuno dei portatori di geni asintomatici in questa analisi era inferiore ai 20 anni.

Laberge et al. (1999) ha condotto un’analisi del legame genetico su 36 famiglie CCM1 francesi utilizzando la mappatura di 8 marcatori microsatellitici all’interno dell’intervallo CCM1. L’analisi delle miscele ha mostrato che il 65% di queste famiglie era collegato al locus CCM1. L’analisi dell’aplotipo delle famiglie legate a CCM1 non ha mostrato alcuna prova per un forte effetto fondatore.

In 12 dei 20 pedigree con malformazioni cavernose cerebrali, Laberge-Le Couteulx et al. (1999) ha identificato mutazioni nel gene CCM1 (vedi, ad esempio, 604214.0001) che si sono segregate con il fenotipo interessato. Hanno suggerito che le mutazioni nel gene CCM1 potrebbero provocare un effetto dominante-negativo o una perdita di funzione; hanno favorito la seconda ipotesi. Forme sporadiche di angiomi cavernosi si manifestano come lesioni uniche e forme familiari come lesioni multiple, che evoca un meccanismo a doppio colpo di Knudson e sarebbe coerente con la necessità di una completa perdita della funzione CCM1 per la comparsa di angiomi cavernosi. Tutte le mutazioni che hanno riportato prevedevano proteine CCM1 troncate completamente o parzialmente prive della presunta regione interagente con RAP1A.

Sahoo et al. (1999) ha osservato che 7 diverse mutazioni di KRIT1 erano state identificate in 23 distinte famiglie CCM1. In 16 di 21 famiglie americane messicane con CCM1 analizzati, Sahoo et al. (1999) ha identificato la stessa mutazione nonsense (Q248X; 604214.0004).

In 1 famiglia in cui 2 membri su 4 con CCMs avevano anche malformazioni cutanee capillari venose ipercheratotiche, Eerola et al. (2000) ha trovato una delezione 1-basepair nel gene KRIT1 (604214.0005). Un’altra nuova mutazione in questo gene (604214.0006) è stata trovata in una famiglia con solo CCM.

Sahoo et al. (2001) ha identificato diverse nuove mutazioni di frameshift nel gene KRIT1 in pazienti con CCM1.

In una famiglia in cui 5 individui avevano angiomi cavernosi sia retinici che cerebrali, Laberge-Le Couteulx et al. (2002) ha identificato una mutazione eterozigote nel gene KRIT1/CCM1 (604214.0010).

In 29 famiglie e 5 casi sporadici con CCM, Davenport et al. (2001) ha identificato 10 nuove mutazioni e 1 mutazione precedentemente descritta nel gene KRIT1 (vedi, ad esempio, 604214.0008). L’alta frequenza delle mutazioni di perdita della funzione ha suggerito la perdita di un meccanismo del soppressore del tumore. In uno studio di follow-up, Verlaan et al. (2002) ha riportato 7 nuove mutazioni aggiuntive e 1 mutazione precedentemente descritta nel gene KRIT1 in famiglie con CCM. In combinazione con lo studio precedente, Verlaan et al. (2002) ha scoperto che circa il 47% delle famiglie CCM portano mutazioni KRIT1. Gli autori hanno notato che la maggior parte delle mutazioni nel gene KRIT1 portano ad una sostanziale alterazione del prodotto genico, sostenendo un meccanismo di perdita di funzione coerente con un gene soppressore del tumore.

Cave-Riant et al. (2002) ha proiettato il gene KRIT1 in 121 probandi CCM non correlati con almeno 1 parente affetto e/o con lesioni multiple sulla risonanza magnetica cerebrale. Cinquantadue individui (43%) hanno dimostrato di avere una mutazione KRIT1 e sono state identificate 42 mutazioni distinte, tutte prevedibili per provocare codoni di stop prematuri. Cave-Riant et al. (2002) ha concluso che il meccanismo alla base della CCM potrebbe essere il decadimento dell’mRNA KRIT1 dovuto alla presenza di codoni di arresto prematuri e all’aploinsufficienza di KRIT1.

Verlaan et al. (2004) ha identificato una mutazione patogena nel gene KRIT1 in 4 (29%) di 14 pazienti non correlati con CCM sporadica e malformazioni multiple. Nessuno dei 21 pazienti non correlati con una singola malformazione aveva una mutazione KRIT1. Verlaan et al. (2004) ha concluso che l’analisi genetica è giustificata in casi sporadici di CCM con malformazioni multiple. In altri 2 pazienti dei 14 pazienti con CCM sporadici riportati da Verlaan et al. (2004), Felbor et al. (2007) utilizzato multiplex legatura-dipendente sonda amplificazione per rilevare una grande duplicazione e una grande delezione, rispettivamente, all’interno del gene KRIT1. Pertanto, 6 (42%) dei 14 pazienti sporadici avevano una mutazione KRIT1.

Revencu e Vikkula (2006) hanno esaminato le 3 forme genetiche di malformazione cavernosa cerebrale familiare identificate a quel tempo e prove sulla funzione disturbata. Hanno indicato il lavoro che indica che i 3 geni CCM sono espressi nei neuroni piuttosto che nei vasi sanguigni. L’interazione tra CCM1 e CCM2, che era prevista sulla base della loro struttura, era stata dimostrata, suggerendo un percorso funzionale comune.

Tra 24 famiglie italiane con CCM, Liquori et al. (2008) identificato 5 con delezioni nel gene CCM1, tra cui 1 delezione completa del gene.

Attraverso cicli ripetuti di amplificazione, subclonazione e sequenziamento di più cloni per amplicone, Akers et al. (2009) ha identificato mutazioni somatiche che erano altrimenti invisibili mediante sequenziamento diretto dell’amplicone di massa. Le mutazioni bialleliche della linea germinale e somatiche sono state identificate nelle lesioni CCM di tutte e 3 le forme di CCM ereditate. Le mutazioni somatiche sono state trovate solo in un sottoinsieme delle cellule endoteliali che rivestono i vasi cavernosi e non nelle cellule della lesione interstiziale. Sebbene ampiamente espresso nei diversi tipi di cellule del cervello, gli autori hanno anche suggerito un ruolo unico per le proteine CCM nella biologia cellulare endoteliale. Akers et al. (2009) ha suggerito che la genesi della lesione CCM può richiedere una completa perdita di funzione per 1 dei geni CCM.

Cau et al. (2009) ha identificato 2 diverse mutazioni nel gene KRIT1 (vedi, ad esempio, C329X; 604214.0011) in 5 (71%) di 7 famiglie sarde con CCM. L’analisi dell’aplotipo di pazienti di 4 delle famiglie colpite ha indicato un effetto fondatore per la mutazione C329X.

Modifica dei polimorfismi

Tang et al. (2017) ha scoperto che l’espressione TLR4 e CD14 è parallela al carico CCM umano. Hanno studiato 830 varianti genetiche di 56 geni infiammatori e immuno-correlati in 188 pazienti che portavano una variante KRIT1 Q455X (604214.0004) e misurato il carico della lesione CCM utilizzando la risonanza magnetica. Dopo l’analisi statistica, SNPs in soltanto 2 geni, TLR4 (rs10759930) e CD14 (rs778587), sono stati trovati per essere associati significativamente con il numero aumentato della lesione di CCM. Ulteriori analisi dei geni nelle vie di segnalazione TLR4-MEKK3-KLF2 / 4 hanno identificato SNP aggiuntivi per TLR4 (rs10759931) e CD14 (rs778588) in squilibrio di collegamento con quelli precedentemente identificati, ma nessuno in altri geni di percorso associati a carico alterato della lesione. Tang et al. (2017) ha scoperto che gli SNP in TLR4 e CD14 associati ad un aumento del numero di lesioni CCM si trovano nella regione genomica 5-prime di ciascun gene e costituiscono loci di tratto quantitativo di espressione cis (QTLs) che regolano positivamente l’espressione delle cellule del sangue intero di TLR4 e CD14 in modo dose-dipendente corrispondente al numero Questi risultati sono stati corroborati utilizzando i dati del Consorzio GTEx.