Astratto e Introduzione

Abstract

H. L. è un 25-year-old donna, gravida 2 para 1-0-0-0 ammessi alla nascita di unità a 38 e 6/7 settimane di gestazione per l’induzione del travaglio a causa di un ostetrico storia di un precedente morte fetale intrauterina (IUFD) a termine. La precedente gravidanza si è verificata 5 anni prima di questa gravidanza e l’eziologia dell’IUFD non è stata determinata. L’attuale gravidanza non è stata complicata. L ‘ alfa-fetoproteina sierica materna e lo screening del diabete gestazionale erano normali. I sonogrammi seriali e i test bisettimanali senza stress (NST) che sono stati eseguiti per la prima volta alla gestazione di 32 settimane non hanno mostrato anomalie. L’esame cervicale al momento del ricovero era dilatato di 1 cm, cancellato del 50%, consistenza media e posteriore, stazione -3, presentazione del vertice, equivalente a un punteggio Bishop di 3, con membrane intatte. La NST condotta al momento del ricovero era reattiva e non aveva alcuna attività uterina significativa. Dopo il consenso informato e la consultazione tra l’ostetrica e l’ostetrico curante, è stato avviato il piano per somministrare 25 mcg di misoprostolo (Cytotec) per vagina, ogni 4 ore, per un massimo di 6 dosi. HL ha iniziato a sentire lievi contrazioni dopo aver ricevuto la sua terza dose di misoprostolo; tuttavia, il suo esame cervicale è rimasto invariato. Un cambiamento di routine nei fornitori ostetrici ospedalieri ha comportato un cambiamento dal misoprostolo vaginale continuato all’uso di dinoprostone vaginale da 10 mg (Cervidil) per la maturazione cervicale. Questo cambiamento negli agenti di induzione medica si basava sulla convinzione e sull’esperienza dell’ostetrica in arrivo che il dinoprostone è un agente di maturazione migliore e sul fatto che non vi era stato alcun cambiamento cervicale dopo 3 dosi di misoprostolo. Due ore dopo l’inserimento del dinoprostone, HL ha avuto un periodo di tachisistole. Il dinoprostone è stato rimosso dalla vagina, è stato avviato l’ossigeno tramite maschera facciale e 0,25 mg di terbutalina sono stati somministrati per via sottocutanea. Dopo 6 ore di riposo e osservazione, l’esame cervicale è stato dilatato di 2 cm, cancellato del 70%, -2 stazione. Un’infusione di ossitocina è stata iniziata a 1 milliunit al minuto ed è stata aumentata ad un massimo di 2 milliunit al minuto con contrazioni uterine adeguate. Dopo altre 2 ore, l’esame cervicale di H. L. era dilatato da 2 a 3 cm, cancellato al 70%, -1 stazione, con membrane sporgenti. Le membrane sono state artificialmente rotte in questo momento e il fluido è stato notato per essere chiaro. Dopo un’ora e mezza di contrazioni intense e frequenti, H. L. ha richiesto un’epidurale. Un esame cervicale ha rivelato che il travaglio era progredito da 6 a 7 cm, 100% cancellato e 0 stazione. Venti minuti dopo-per coincidenza, nello stesso momento dell’arrivo dell’anestesista—H. L. si alzò e iniziò a spingere gli sforzi spontanei. È stata esaminata e trovata completamente dilatata. A seguito di una seconda fase di 6 minuti di lavoro, un 7 lb, 2 oz maschio è nato spontaneamente e senza difficoltà, con un cavo nucale sciolto, e punteggi Apgar di 9 e 9, a 1 e 5 minuti, rispettivamente. La placenta è stata consegnata spontaneamente e grossolanamente intatta dopo una terza fase del travaglio di 7 minuti. Non ci sono state lacerazioni o sanguinamento uterino eccessivo. I periodi postpartum e neonatali sono progrediti bene.

Introduzione

Ci sono una varietà di condizioni materne e fetali in cui i benefici della nascita superano i rischi di gravidanza continua per la madre o il feto che sono indicazioni accettate per l’induzione del travaglio. Circa il 22% delle donne subiscono induzione del travaglio ogni anno negli Stati Uniti. L’induzione del travaglio non riuscita è più probabile quando la cervice è sfavorevole. Mentre non c’è consenso su un punteggio Bishop esatto che indica una necessità di maturazione cervicale, in generale, un punteggio di < 6 è considerato troppo basso per utilizzare con successo solo l’infusione di ossitocina per l’induzione (Tabella 1). I preparati di prostaglandine che maturano la cervice si sono dimostrati utili quando la cervice è sfavorevole per l’induzione di successo con l’infusione di ossitocina.

Numerose recensioni di Cochrane hanno valutato almeno 10 diversi metodi medici di maturazione cervicale per l’induzione del travaglio. Questo articolo esamina due agenti di maturazione cervicale farmacologici comunemente usati nell’ambiente ospedaliero: misoprostolo intravaginale (Cytotec) e dinoprostone intravaginale (Cervidil).

Le prostaglandine sono state utilizzate per la maturazione cervicale dal 1960. Funzionano aumentando il contenuto di acqua sottomucosa della cervice, con conseguente dissoluzione dei fasci di collagene. Dinoprostone è approvato dalla US Food and Drug Administration (FDA) ed è un inserto di prostaglandina E2 a rilascio prolungato che viene inserito nella vagina e lasciato in posizione per un massimo di 12 ore. La dose comune è di 10 mg per vagina, ad un prezzo medio all’ingrosso di US US 218.94. Misoprostol (Cytotec) è un analogo della prostaglandina E1, attualmente approvato dalla FDA per il trattamento e la prevenzione delle ulcere gastriche negli adulti. Misoprostol è usato off-label per indurre le contrazioni per evacuare l’utero durante gli aborti medici del primo trimestre e indurre il lavoro per una morte fetale intrauterina (IUFD). Viene anche utilizzato off-label per il trattamento dell’emorragia postpartum e della maturazione cervicale. Studi recenti hanno dimostrato che 25 mcg vaginali ogni 4 ore per la maturazione cervicale è un dosaggio sicuro.

Ci sono controversie e incomprensioni diffuse tra i medici che circondano la sicurezza, l’efficacia e la preferenza nell’uso di misoprostolo e dinoprostone per la maturazione cervicale. Un medico può giurare su un particolare metodo, mentre un collega si rifiuta di usarlo a causa del suo costo, profilo rischio/beneficio, tempo o esperienza personale. Le decisioni di gestione clinica variano non solo da ospedale a ospedale, ma anche tra i fornitori all’interno dello stesso ambiente, come indicato nel caso clinico qui. Le decisioni di gestione si basano su un gran numero di fattori, tra cui protocollo istituzionale, preferenza del fornitore, preferenza del paziente, potenziali rischi ed effetti collaterali, costo, approvazione FDA e disponibilità di farmaci; e non necessariamente guidati da pratiche basate sull’evidenza. Ad esempio, alcuni fornitori ostetrici scelgono di utilizzare misoprostol off-label perché è stabile a temperatura ambiente e poco costoso. Un tablet da 100 mcg costa in media $1,06, facendo una singola dose di 25 mcg 0 0,26. Questo articolo esamina le prove disponibili per questi due agenti per aiutare meglio i fornitori a prendere decisioni basate sull’evidenza quando inducono il lavoro.

Dinoprostone (Cervidil)

Secondo Wing e Gaffaney, dinoprostone è stato l’agente di scelta per la maturazione cervicale preinduzione per diversi decenni. Tuttavia; dinoprostone è sia costoso e richiede celle frigorifere, che può rendere difficile l’uso in molte impostazioni. Dinoprostone somministrato localmente è attualmente disponibile in tre forme. Prepidil gel contiene 0,5 mg di dinoprostone in 2,5 ml di gel per somministrazione intracervicale e può essere ripetuto ogni 6-12 ore fino a tre dosi in un periodo di 24 ore se necessario. Prostin E2 è una supposta vaginale contenente 20 mg di dinoprostone, inserita a intervalli di 3-5 ore fino al completamento dell’aborto, ed è indicata per l’evacuazione dell’utero con aborto mancato o IUFD, interruzione previable della gravidanza e gestione della talpa iditaforma benigna. Dinoprostone a rilascio controllato (Cervidil) è disponibile come inserto vaginale a rilascio prolungato da 10 mg che rilascia una dose di dinoprostone ad una velocità di 0,3 mg all’ora per 24 ore. I vantaggi di questa forma di dinoprostone è che è facile da applicare e può essere rimosso rapidamente in caso di iperstimolazione uterina. Questo articolo discute solo la forma di rilascio controllata, Cervidil, perché questo era il metodo utilizzato nella cura di HL

Una recensione del 2005 di Rath e una recensione di Cochrane del 2003 hanno trovato che il dinoprostone è altamente efficace come maturatore cervicale (Tabella 2). La revisione Cochrane di vaginale prostaglandina al termine per l’induzione del travaglio incluso 2 prove con un totale di 384 donne che, rispetto vaginale prostaglandina E2 al placebo per quanto riguarda il mancato raggiungimento del parto vaginale e ha trovato una significativa riduzione del mancato raggiungimento di un parto vaginale in 24 ore nelle donne che erano nel prostaglandina braccia delle prove. Undici studi con un totale di 1265 donne hanno mostrato una riduzione della necessità di aumento dell’ossitocina con prostaglandina vaginale E2 rispetto al placebo.

La metaanalisi di Rath ha incluso tre studi controllati verso placebo su dinoprostone a rilascio controllato che hanno incluso un totale di 485 donne. Come nell’analisi di Cochrane, questa analisi ha trovato un più alto tasso di maturazione cervicale, più breve intervallo alla consegna vaginale, meno uso di ossitocina ed il successo globale del trattamento nel gruppo controllato di dinoprostone del rilascio. Non ci sono state differenze significative nei tassi di parto cesareo o nei risultati neonatali tra le donne indotte nel gruppo dinoprostone (Cervidil) e quelle che non hanno subito alcun trattamento in entrambe le metaanalisi.

L’effetto avverso più significativo dell’uso di dinoprostone (Cervidil) è l’iperstimolazione uterina, con un’incidenza dal 5% al 10% superiore all’incidenza nelle donne che non hanno ricevuto questo agente, che è paragonabile ad altre formulazioni di maturazione cervicale, tra cui gel di prostaglandine intracervicali e misoprostolo. Una revisione Cochrane 2003 della prostaglandina vaginale per l’induzione del travaglio a termine ha rilevato un aumento del tasso di iperstimolazione con variazioni della frequenza cardiaca fetale nelle donne che hanno ricevuto prostaglandina a rilascio prolungato E2 (7,5% contro 0,0%; rischio relativo = 10,87; intervallo di confidenza del 95%, 2.69-43. 92) rispetto alle donne che non hanno ricevuto prostaglandine. Tuttavia, una recente revisione sistematica sottolinea che l’iperstimolazione uterina e le anomalie della frequenza cardiaca fetale sono state risolte entro 15 minuti dalla rimozione dell’inserto e non hanno comportato un aumento del parto cesareo a causa di sofferenza fetale o altri esiti neonatali avversi. Esiste una possibilità teorica di rottura uterina nelle donne con precedenti cicatrici uterine; dinoprostone (Cervidil) deve essere usato con cautela in un paziente con precedente intervento chirurgico uterino.

Aneddoticamente, i medici hanno trovato discrepanze nell’effetto di dinoprostone su varie donne; alcune donne che necessitano di dosi multiple per il cambiamento cervicale, mentre altre che sperimentano iperstimolazione o partoriscono lo hanno fatto entro ore dopo una dose iniziale. Queste differenze sono state attribuite a molti fattori. Sono state notate incongruenze nella potenza tra i lotti, in cui un intero lotto può sembrare inefficace nel produrre cambiamenti cervicali mentre il lotto successivo funziona come previsto. Anche le preferenze del provider nella tecnica di inserimento possono avere un effetto. Ad esempio, ci sono variazioni nella preferenza del provider del posizionamento delle stringhe. Alcuni fornitori preferiscono avvolgere la stringa attorno all’inserto, mentre altri la lasciano libera nella vagina posteriore. Alcuni fornitori preferiscono inumidire l’inserto prima del posizionamento con acqua o acqua sterile, e altri ancora non hanno mai sentito parlare di questa pratica e si chiedono perché questo possa essere fatto. Un altro possibile colpevole è lo stoccaggio improprio. Poiché dinoprostone deve essere tenuto in frigorifero ad una temperatura compresa tra -4 °F e 14 °F (da -20 °C a -10 °C) e lontano dalla luce e dall’umidità, qualsiasi alterazione in queste condizioni potrebbe influire sulla stabilità del farmaco. La corretta manipolazione durante la spedizione e la ricezione del farmaco dalla società di fornitura del farmaco—così come il tempo di refrigerazione tra il recupero e l’inserimento—può variare e influire sulla sua stabilità in misura sconosciuta. Un ultimo aspetto da considerare è la parità della donna. Molti fornitori hanno attribuito una diminuzione del tempo dall’inserimento alla consegna e una maggiore probabilità di iperstimolazione a una maggiore parità, e le donne che hanno bisogno di > 1 dose sono, il più delle volte, primipare. Al momento, non ci sono studi pubblicati riguardanti queste differenze nei risultati.

Misoprostol (Cytotec)

Misoprostol (Cytotec), un analogo sintetico della prostaglandina E1, è approvato dalla FDA e commercializzato per il trattamento e la prevenzione delle ulcere derivanti dall’uso di farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS). È disponibile in compresse da 100 e 200 mcg. Misoprostol è anche un efficace maturazione uterotonica e cervicale, ma non è stato approvato per questo uso negli Stati Uniti o all’estero. La FDA ha rivisto la sua etichettatura per misoprostol nell’aprile 2002 da “controindicato in gravidanza” a “controindicato in gravidanza per il trattamento e la prevenzione delle ulcere indotte da FANS.”La nuova etichettatura FDA ha permesso di affrontare tre questioni: 1) ha riconosciuto l’uso ostetrico del misoprostolo nell’induzione del travaglio; 2) ha creato una nuova sezione sull’etichettatura per l’uso ostetrico e le informazioni sulla sicurezza; 3) e ha fornito informazioni riguardanti ulteriori fattori di rischio per la rottura uterina. L’etichettatura FDA, tuttavia, non garantisce la sicurezza o l’efficacia del misoprostolo per uso ostetrico e non specifica gli intervalli di dosaggio o dosaggio.

La controversia sull’uso del misoprostolo durante la gravidanza è stata rivista in un articolo del 2003 di Goldberg e Wing in questa rivista. Gli autori hanno discusso la reazione e la controversia che derivava da una lettera prodotta dal produttore affermando che il prodotto non doveva essere utilizzato in donne in gravidanza, citando la rottura uterina e la morte fetale, che ha portato alla rimozione del misoprostolo da molti formulari ospedalieri. Una risposta dell’American College of Obstetricians and Gynecologists (ACOG) seguì presto riaffermando il loro sostegno al suo uso, con prove del suo uso riuscito in dosi adeguate per la maturazione cervicale. Anche se la risposta è stata rapida, ci sono ancora molti professionisti che dubitano della sicurezza del misoprostolo, e anche se in misura minore oggi, la polemica continua.

Gli effetti avversi più gravi del misoprostolo sono il tachisistolo uterino e la rottura uterina. La rottura uterina è stata una fonte di grande preoccupazione a causa dei primi rapporti aneddotici, delle serie cliniche e di uno studio clinico terminato prematuramente. Gran parte dell’uso precoce di misoprostol per la maturazione cervicale comprendeva grandi dosi perché non esistevano studi o protocolli per quanto riguarda il dosaggio sicuro. C’è stato un aumento del tasso di rottura uterina con l’uso di misoprostolo rispetto a dinoprostone nelle donne con precedente parto cesareo.

Lo studio clinico, condotto da Wing et al, era uno studio di misoprostolo per la maturazione cervicale in donne con un precedente parto cesareo e nessuna successiva nascita vaginale dopo cesareo. Il protocollo, confrontando il misoprostolo vaginale con la somministrazione endovenosa di ossitocina, includeva una dose di 25 mcg ogni 6 ore fino a 4 dosi. Il processo è stato interrotto dopo che la nona e la trentottesima donna hanno sperimentato la rottura della cicatrice uterina dopo due e tre dosi di misoprostolo, rispettivamente. Entrambe le donne avevano tipi non documentati di incisioni uterine. Entrambi i casi hanno portato alla nascita cesarea emergente di neonati vitali. L’uso di misoprostol in donne con chirurgia uterina precedente non è raccomandato ed è stato dato una valutazione di D dalla task force di servizi preventivi degli Stati Uniti (USPSTF).

Il misoprostolo è stato introdotto per la prima volta nell’uso ostetrico nel 1987. Più di 45 studi randomizzati composti da circa 5400 donne hanno trovato misoprostolo vaginale per essere più efficace di ossitocina o prostaglandina vaginale E2 nell’effettuare la consegna vaginale entro 24 ore. Una revisione Cochrane di cinque studi con un totale di 339 donne che confrontano misoprostolo (Cytotec) al placebo (Tabella 3) ha rilevato un aumento significativo della favorabilità cervicale da 12 a 24 ore dopo la somministrazione insieme a un aumento significativo della consegna vaginale di successo in 24 ore nel gruppo che ha ricevuto misoprostolo. Una revisione sistematica di 44 studi di misoprostolo per la maturazione cervicale e l’induzione del travaglio composti da 5735 donne ha riscontrato una significativa diminuzione del tempo dalla somministrazione alla consegna quando misoprostolo è stato confrontato con diversi gruppi di confronto, tra cui altre prostaglandine, ossitocina, placebo, catetere di Foley, soluzione salina amniotica extra o olio di ricino (Tabella 3). Non ci sono state differenze significative nei tassi di parto cesareo o nei risultati neonatali tra le donne indotte con misoprostolo (Cytotec) e tutti i gruppi di confronto.

La revisione Cochrane anche incluso 25 prove che rispetto vaginale misoprostol vaginali dinoprostone per la maturazione cervicale e trovato che misoprostol (Cytotec) è più efficace vaginale dinoprostone (Cervidil; Tabella 4), con risultati significativi tra cui un ridotto utilizzo di ossitocina aumento, una diminuzione del mancato raggiungimento di un parto vaginale in 24 ore, e un minor uso di analgesia epidurale. Non vi è alcuna differenza significativa nel tasso di natalità cesarea tra misoprostol (Cytotec) e dinoprostone (Cervidil).

L’iperstimolazione uterina è nel complesso più comune quando misoprostolo è usato per induzione del travaglio rispetto a dinoprostone, con un aumento del tasso di iperstimolazione uterina con variazioni della frequenza cardiaca fetale (RR = 2,04; 95% CI, 1,49-2,80). Tuttavia, non vi è alcuna differenza nella morbilità materna, nei risultati neonatali o nei tassi di nascita cesarei causati dai cambiamenti della frequenza cardiaca fetale. L’iperstimolazione è probabilmente un fenomeno dose-dipendente, e negli studi che utilizzano 25-mcg dosaggio di misoprostolo ogni 4 ore, i tassi di iperstimolazione sono simili a quelli nelle donne indotte con dinoprostone.

I protocolli di studio per l’induzione del misoprostolo variano e hanno incluso dosi da segmenti di compresse da 25 a 50 mcg e preparazioni a rilascio prolungato da 100 a 300 mcg; vie vaginali, orali, sublinguali e buccali, titolazione e riduzione delle dosi e frequenza tra 3 e 6 ore. Le linee guida ACOG del 1999 per l’induzione del travaglio raccomandano 25 mcg di misoprostolo inserito nel fornice posteriore della vagina ogni 3-6 ore. Queste linee guida sono supportate dall’USPSTF con un livello di prova di grado A. Una recente pubblicazione dell’USPSTF sull’induzione degli stati del lavoro: “In ordine crescente di efficacia, l’ossitocina a dose lenta è seguita da ossitocina a dose rapida; PGE2 appare più efficace dell’ossitocina; e misoprostolo è più efficace di PGE2.”Nell’analisi condotta dall’USPSTF, il misoprostolo era l’agente più efficace per l’induzione, senza alcuna differenza nell’iperstimolazione o nella tachisistole. Poiché le compresse non sono disponibili in 25-mcg, la capacità di somministrare una dose accurata è molto importante. La coerenza nel dosaggio è meglio mantenuta tagliando e pesando i frammenti della compressa dal farmacista.