szöveg

ezzel a bejegyzéssel számjelet (#) használnak annak bizonyítéka miatt, hogy az agyi barlangos rendellenességek (CCM1) egyik formáját a KRIT1 gén (604214) heterozigóta mutációja okozza a 7q21 kromoszómán.

az agyi barlangos angiómák viszonylag ritka érrendszeri rendellenességek, amelyek a központi idegrendszer bármely részét érinthetik. Az agyi barlangos angiómákat meg kell különböztetni az agyi arteriovenosus rendellenességektől (106070, 108010). A ccm-ek vénásak és arteriográfiával nem bizonyíthatók; ezért angiográfiailag csendesnek nevezik őket.

a kapilláris hemangiómákat (602089) az érrendszeri rendellenességektől eltérően osztályozzák, mivel a hemangiómák jóindulatú, erősen proliferatív elváltozások, amelyek a kapilláris endothelium rendellenes lokalizált növekedését vonják maguk után. A hemangiómák röviddel a születés után alakulnak ki. Ezzel szemben az érrendszeri rendellenességek születésüktől fogva jelen vannak, hajlamosak az egyénnel együtt növekedni, nem regresszálódnak, és az endothelsejtek normális forgalmát mutatják (Mulliken and Young, 1988).

a CCM

CCM2 (603284) genetikai heterogenitását a CCM2 / malcavernin gén mutációja (607929), a CCM3 (603285) pedig a PDCD10 gén mutációja (609118) okozza.

a bizonyítékok arra utalnak, hogy a 2-hit mechanizmus, amely magában foglalja a biallelikus csíravonalat és a szomatikus mutációkat, felelős a CCM1 patogeneziséért; lásd patogenezis és molekuláris genetika szakasz.

néhány ccm klinikailag csendes, míg mások görcsöket, vérzést vagy fokális neurológiai hiányt okoznak. Ezen elváltozások azonosítása azért fontos, mert sok műtéti eltávolítása viszonylag egyszerű. A mágneses rezonancia képalkotás (MRI) helyettesíti a számítógépes axiális tomográfiát, mint a választott diagnosztikai modalitást. Bicknell és munkatársai. (1978) 3 jelentést talált a CCM családi előfordulásáról, és 2-et saját tapasztalataik alapján adott hozzá. 1 családban egy nő, 2 fia és 1 fia érintett; a második családban egy nő és lánya érintett. Az egymást követő generációkat olyan családok érintették, amelyekről Michael és Levin (1936), Kidd és Cumings (1947) és Clark (1970) számolt be. Michael és Levin (1936) egy svéd családot írt le, amelyben egy anyának, 2 testvérének és 3 lányának több agyi telangiectasisa volt, amelyek valószínűleg cavernous angiomaták voltak. Görcsöket és migrénes rohamokat figyeltek meg. A boncolás egy esetben meszesedést mutatott az agy érrendszeri elváltozásaiban. Clark (1970) az agy barlangos angiomáját írta le egy férfiban, aki 1945-ben halt meg 27 éves korában, és lányában, aki 1969-ben halt meg 28 éves korában.

Hayman et al. (1982) 43 rokont vizsgált meg 1 rokonból koponya számítógépes tomográfiával (CCT), és 15 agyi érrendszeri angiómával érintett. Az angiográfia nem tudta kimutatni a léziókat 5 pozitív CCT-ben szenvedő betegnél. Az expresszió változó volt, és 2 egyénben, mindegyik érintett utód szülője, a CCT normális volt. A családi cavernous angioma-t be kell vonni minden cerebrovascularis károsodásban szenvedő fiatal differenciáldiagnózisába, görcsrohamok, intracranialis meszesedés vagy vérzés. Gorlin (1985) egy széles körben érintett 3 generációs családról számolt be.

Michels et al. (1985) megállapította, hogy 19 család 77 személy cavernous angiomas a központi idegrendszer és a retina írtak le. Leírtak egy 3 generációs családot, amelyet egy 8 éves fiú segítségével állapítottak meg görcsrohamokkal és 2 megmagyarázhatatlan lézióval a CT-n és az MRI-n. Anyja egy évvel később rohamot és hasonló agyi elváltozásokat mutatott be. Az angiográfia és a szemvizsgálat normális volt. A tünetmentes nagyapának 5 intrakraniális elváltozása volt az MRI vizsgálat során.

Mason et al. (1988) barlangos angiómákat írt le egy nagy spanyol család 10 22 tagjából. A szerzők megjegyezték, hogy az általuk korábban jelentett 2 család (Bicknell et al., 1978), a család jelentette Hayman et al. (1982), valamint 5 a 6 családok számolt absztrakt Rigamonti et al. (1987) is Spanyol volt.

Dobyns et al. (1987) leírt egy család, amelyben 4 személy 3 generáció volt több barlangos fejlődési rendellenességek (‘angiomas’) a központi idegrendszer és/vagy retina. Találtak jelentéseket 16 más családok, amelyek összesen 50 esetek. A probandok kivételével a betegek 68% – a volt tüneti. A bőr érrendszeri elváltozásai inkonzisztens megnyilvánulások voltak. Azt javasolták, hogy minden olyan betegnél, akinek érrendszeri rendellenessége van, különösen az agy, a gerincvelő vagy a retina barlangja, vizsgálják meg ennek a szindrómának a lehetőségét, amelyet a központi idegrendszer és a retina familiáris üreges rendellenességeinek (fcmcr) neveznek. A szerzők azt is javasolták, hogy minden első fokú rokonnak teljes körű értékelésen kell átesnie, ha több érrendszeri rendellenességet észlelnek az indexes betegben, vagy ha a családi anamnézis rohamok, bőr érrendszeri elváltozások, elismert intrakraniális vérzés vagy hirtelen megmagyarázhatatlan halál miatt szuggesztív. Az érintett rokonok preszimptomatikus diagnózisa lehetővé tenné a genetikai tanácsadást és a szoros megfigyelést, hogy a tünetek megjelenése esetén azonnali kezelést lehessen végezni. Dobyns et al. (1987) arra a következtetésre jutott, hogy van egy második csoport a betegek több bőrelváltozások és következetlen központi idegrendszeri elváltozások nevezik örökletes neurokután angioma (106070). Ebben a csoportban az érrendszeri elváltozások mindig arteriovenosus rendellenességek voltak, gyakran a gerincvelőben helyezkedtek el.

Rigamonti et al. (1988) áttekintette a rendellenesség családi előfordulását, jeleit és tüneteit, valamint radiográfiai jellemzőit 24 szövettanilag igazolt agyi cavernosus malformációban szenvedő betegnél. Tizenegy betegnél nem volt bizonyíték öröklődő tulajdonságra, és negatív családi anamnézisük volt. A másik 13 beteg 6 független mexikói-amerikai család tagja volt. A 64 első-és másodfokú rokon közül 11% – nak volt görcsrohama. Az MRI-t 16 rokonnál végezték (akik közül 5 tünetmentes volt); 14 vizsgálat cavernosus malformációkat mutatott, 11 vizsgálat pedig többszörös elváltozásokat azonosított. Az MRI sokkal pontosabb volt ezen elváltozások kimutatásában, mint a számítógépes tomográfia vagy angiográfia. Rigamonti et al. (1988) arra a következtetésre jutott, hogy ennek a rendellenességnek a családi formája különösen gyakori a mexikói-amerikaiak körében. Bicknell (1989) leírta az agytörzs barlangos angiomáját egy 23 éves spanyol nőnél, akinek édesanyja agyvérzésben halt meg. Miután az Egyesült Államok délnyugati részéről Baltimore-ba költözött, Rigamonti (1993) arra a következtetésre jutott, hogy a mexikói-amerikaiak körében nem szokatlan a rendellenesség gyakorisága. Hangsúlyozta, hogy a barlangos angiómák nem arteriovenosus rendellenességek, hanem a vénák méhsejtjét képviselik. Arteriográfiával nem bizonyítják őket, ezért angiográfiailag csendesnek nevezték őket. Az epilepszia a leggyakoribb tünet; bizonyos esetekben vérzés fordul elő.

Steichen-Gersdorf et al. (1992) egy olyan családról számolt be, amelyben az agy barlangos angiómáit 6 egyénben dokumentálták 5 család 4 generációjának sibshipjeiben. A harmadik generáció két testvére tünetmentes volt, de változásokat mutatott az MRI-n. Töltés-Katz et al. (1989, 1992) egy cavernous angiomatosisban szenvedő családot írt le, amelyben 2 tagnak terminális keresztirányú hibái voltak a középkar. Több családtagnak epizodikus vérzése volt a központi idegrendszer üreges angiomáiból. Kettőnél retina cavernosus angióma, 1 hepatikus angioma és 2 lágyszöveti cavernosus angióma volt; a bőr angiómái gyakoriak voltak. Az érintett egyének 1 alkarjának vizsgálata hirtelen megszűnést mutatott a normál sugár és az ulnáris fejek és a látszólag normális erek között. Töltés-Katz et al. (1989, 1992) azt javasolta, hogy az akut vaszkuláris zavar az oka, és hogy ez összefügg a családi cavernous angiomatosis alapvető hibájával. Corboy és Galetta (1989) egy olyan családot írtak le, amelyben a proband 9 évig szenvedett visszatérő akut chiasmal szindrómától, amelyet először retrobulbar neuritisként diagnosztizáltak.

Dellemijn és Vanneste (1993) 20 rokonát vizsgálta egy 23 éves nőnek, akinek a központi idegrendszer cavernous angiomatosisában volt. A vizsgálatok további 4 tüneti cavernous angiomában szenvedő, 1 tünetmentes cavernous angiomában szenvedő beteget tártak fel. A neurológiai tünetek alapját korábban nem azonosították a tüneti betegeknél. A származási minta összhangban volt az autoszomális domináns öröklődéssel.

A számítógépes tomográfia és az MRI az agy cavernous angioma előfordulásának újraértékeléséhez vezetett, beleértve annak családi előfordulását is. Drigo et al. (1994) egy olasz családot írt le, amelyben az agy több barlangos angiómája volt, néha máj angiómákkal együtt, 10 generáció 4 tagjában. Az első 2 generáció alanyainál nem észleltek neurológiai tüneteket, de a harmadik generáció tagjainál felnőtt korban találtak tüneteket; 2 negyedik generációs tag 2,5 éves korban került orvosi megfigyelés alá. A tünetek közé tartoztak a parciális epilepsziás rohamok, amelyek néha később általánossá váltak, és általában a terápia megfelelően kontrollálta őket. A betegek egyike sem volt szellemi fogyatékos vagy korlátozott a mindennapi életben. A tüneti hepatomegalia és a többszörös máj-és agyi angiómák postmortem felfedezése miatt az első generáció egyik tagjában a máj ultrahangvizsgálatát a család minden tagjában elvégezték, a máj angiómák kimutatásával a második és a harmadik generáció tagjaiban. A retina angioma 1 betegben volt kimutatható.

Labauge et al. (1998) megállapította az örökletes barlangos angiomák klinikai és genetikai jellemzőit 57 francia családban. A Neuroimaging vizsgálatok megerősítették a többszörös elváltozások magas gyakoriságát örökletes barlangos angiómákban. Összefüggést mutatott a léziók száma és a beteg kora között is, ami a léziók dinamikus jellegére utal.

202 KRIT1 mutációs hordozó között 64 családból, Denier et al. (2004) megállapította, hogy 126 volt CCM és 76 volt tünetmentes. A klinikai megjelenés átlagos életkora 29,7 év volt, a betegek 55% – ánál generalizált és/vagy parciális görcsrohamok jelentkeztek, 32% – uknál pedig agyvérzés. A léziók száma átlagosan 4,9 volt a T2-súlyozott MRI-n és 19,8 a gradiens echo MRI-n. Csak 5 tünetmentes mutációhordozónak nem volt kimutatható elváltozása a T2-súlyozott MRI-n és a gradiens echo MRI-n. Denier et al. (2004) megállapította, hogy az 50 éves vagy annál idősebb mutációhordozók közel fele tünetmentes volt, ami a betegség klinikai és radiológiai hiányos penetrációját bizonyítja.

Waters et al. (2005) egy családi CCM1-es betegről számolt be, akinek kórtörténetében több CCMs szerepelt, beleértve egy akut vérzéses bal cerebelláris CCM-et, amelyet reszektáltak. Angiomatózus bőrelváltozása is volt. A betegnél az alsó végtag kétoldali gyengesége és zsibbadása, valamint 36 órán át tartó vizelési képtelensége jelentkezett. A gerinc MRI-je intramedulláris tömeget mutatott T11-T12 szinten, ami cavernosus angiomára és hematómára utal. A műtéti reszekció sikeres volt. Waters et al. (2005) hangsúlyozta, hogy a több CCMs-ben szenvedő betegek általában túlnyomórészt intracerebrális elváltozásokkal rendelkeznek, de rendellenességek fordulhatnak elő az egész neuroaxisban, beleértve a gerincvelőt is.

a klinikai jellemzők összehasonlításában 86 CCM1-es és 25 CCM2-es család mutációhordozói között, Denier et al. (2006) megfigyelte, hogy a gradiens-echo szekvencia agyi elváltozások száma az életkorral gyorsabban nőtt a CCM1-ben szenvedő betegeknél, mint a CCM2-ben szenvedőknél.

Battistini et al. (2007) 5 független olasz családról számolt be CCM1-vel. A tünetek megjelenésekor az átlagos életkor 15,9 év volt (4-36 év). A leggyakoribb tünetek a görcsrohamok (67%), a visszatérő fejfájás (20%) és az agyvérzés (13%) voltak. A genetikai elemzés 5 különböző heterozigóta KRIT1 mutációt azonosított (lásd pl. 604214.0009). A családokba 33 mutációhordozó tartozott, akiknek 57,6% – ánál nem voltak tünetek. Az agyi MRI elváltozásokat tárt fel a tünetmentes mutáció hordozók 82,3% – ában. Norwood and Everett (1964) egy 21 éves fekete nő esetéről számolt be, akinek a terhesség alatt nagy hemangiómák alakultak ki számos helyen, például a fülcimpában és a hónaljban, és ennek következtében szívelégtelenség alakult ki. Szülés után a hemangiómák gyorsan lecsillapodtak. A beteg anyjának és 6 éves fiának az arc és a törzs makuláris hemangiómája volt, testvérének pedig a jobb alsó végtag klasszikus Klippel-Trenaunay-Weber szindrómája (149000) volt. Beers and Clark (1942) leírt egy családot, amelynek bőr hemangiómái millimétertől sok centiméter átmérőig terjedtek, 12 személyben 3 generáció alatt. Metatarsus atavicus (a második lábujj hosszabb, mint az első lábujj, lásd 189200) független domináns tulajdonság volt ebben a családban.

Keret et al. (1990) leírt egy 18 éves férfit, akinek bal herezacskó cavernous hemangioma volt. A bőr hemangiomatáját 34 rokonnál (21 férfi és 13 nő) találták. Csak a probandnak volt nemi elváltozása. Megvitatták a scotalis hemangioma differenciálódását a varicocele – től.

a hiperkeratotikus bőr kapilláris-vénás rendellenességek (HCCVMs) bíbor színű, szabálytalan alakú elváltozások, amelyek mérete több centiméterre is kiterjedhet. Fénymikroszkóppal a léziók kiterjednek mind a dermisre, mind a hypodermisre, és kitágult kapillárisokból és vérrel töltött vénás csatornákból állnak. A felső epidermisz hiperkeratotikus. Beszámoltak arról, hogy a hccvm-ek agyi kapilláris rendellenességekkel (CCMs) társulnak (Labauge et al., 1999; Ostlere et al., 1996). Az agyi kapilláris rendellenességek hasonlítanak a Hccvm – ekre, mivel mindkettő abnormális kapillárisokból és vénás erekből áll. Azokban a családokban, amelyekben ezek az elváltozások egymás mellett léteznek, minden HCCVMs-ben szenvedő tagnak CCMs-je is van (Eerola et al., 2000).

Lehnhardt et al. (2005) megállapította, hogy a T2-súlyozott gradiens-echo szekvenciákkal végzett MRI érzékenyebb volt, mint a T1-súlyozott és T2-súlyozott spin-echo szekvenciákkal végzett rutin MRI a lézió számának és a betegség mértékének meghatározásában a CCM-vel rendelkező 3 generációs család érintett tagjaiban. Egy beteg, akinek egyetlen elváltozása volt a rutin MRI-n, további elváltozást mutatott csak a gradiens-echo szekvenciákon, 2 beteg pedig csak a gradiens-echo szekvenciákon mutatott nagyobb mértékű betegséget.

a 3 CCM gén mindegyikére, Pagenstecher et al. (2009) A KRIT1 (604214), a CCM2/malcavernin vagy a pdcd10 (609118) fehérje expressziójának teljes lokalizált elvesztését mutatta az adott öröklött mutációtól függően. Az ismert csíravonal-mutációs hordozók barlangos, de nem szomszédos normál vagy reaktív endoteliális sejtjei csak a megfelelő CCM fehérje esetében mutattak immunhisztokémiai negativitást, de pozitívan festették a 2 más fehérjék. Immunhisztokémiai vizsgálatok kimutatták, hogy az endothel sejt mozaikossága NEOANGIOGÉN erek a CCM1 beteg barlangjaiban, valamint a CCM2 beteg normál agyi endotheliuma pozitívan festett KRIT1 és CCM2/malcavernin szempontjából. Pagenstecher et al. (2009) azt javasolta, hogy a CCM fehérje teljes hiánya az érintett endothel sejtekben a CCM csíravonal mutációs hordozókból támogatja a CCM képződésének 2 hit mechanizmusát.

Maddaluno et al. (2013) kimutatta, hogy a KRIT1 gén endothel-specifikus megzavarása egerekben endothel-mezenchimális átmenetet indukál, ami hozzájárul az érrendszeri rendellenességek kialakulásához. Az endothel-mezenchimális átmenet a KRIT1-ablált endothel sejtekben az endogén csont morfogenetikus fehérje-6 (BMP6; 112266) felszabályozásával történik, amely viszont aktiválja a transzformáló növekedési faktort-béta (TGF-béta; 190180) és a BMP jelátviteli utat. A TGF-béta és BMP útvonal inhibitorai mind in vitro, mind in vivo megakadályozták az endothel-mezenchimális átmenetet, és csökkentették a vaszkuláris léziók számát és méretét KRIT1-hiányos egerekben. Így a megnövekedett TGF-béta és BMP jelátvitel, valamint a KRIT1-null endothel sejtek ebből következő endothel-mesenchymalis átmenete kulcsfontosságú események az agyi cavernous malformációs betegség kialakulásában és progressziójában.

a CCM betegség újszülött egérmodelljének használata, Zhou et al. (2016) kimutatta, hogy a MEKK3 (602539) célgének, a Klf2 (602016) és a Klf4 (602253) expressziója, valamint az Rho és az ADAMTS proteáz aktivitás fokozódik a korai CCM elváltozások endothel sejtjeiben. Ellentétben, Zhou et al. (2016) nem talált bizonyítékot az endothel-mezenchimális átmenetre vagy a megnövekedett SMAD-ra (például 601595) vagy a Wnt-re (lásd 164820) a korai CCM kialakulása során. A map3k3 (Mekk3), Klf2 vagy Klf4 endothel-specifikus elvesztése jelentősen megakadályozza a lézió kialakulását, megfordítja a Rho aktivitás növekedését és megmenti a letalitást. Összhangban ezekkel a megállapításokkal egerekben, Zhou et al. (2016) kimutatta, hogy a KLF2 és KLF4 endothel expressziója megnövekedett az emberi familiáris és szórványos CCM elváltozásokban, és hogy a betegséget okozó humán CCM2 mutáció általában a HEK293 sejtekben expresszálódik, a KRIT1-et és a PDCD10-et összehasonlíthatóan a wildtype-hoz köti, de megszünteti a MEKK3 kölcsönhatást anélkül, hogy befolyásolná a CCM komplex képződését. A szerzők arra a következtetésre jutottak, hogy tanulmányaik a MEKK3 jelátvitel és a KLF2 / 4 funkció nyereségét azonosították a CCM patogenezisének okozati mechanizmusaként.

Tang et al. (2017) A TLR4-et (603030) és a bél mikrobiómát a CCM kialakulásának kritikus stimulánsaként azonosította. A TLR4 aktiválása gram-negatív baktériumok vagy lipopoliszacharid által felgyorsított CCM képződéssel, valamint a tlr4 jelátvitel genetikai vagy farmakológiai blokádja megakadályozta a CCM képződését egerekben. Polimorfizmusok, amelyek növelik a tlr4 gén vagy a CD14 (158120) coreceptorát kódoló gén expresszióját, magasabb CCM elváltozási terhekkel társultak az emberekben. A csíramentes egereket megvédték a CCM képződésétől, és egyetlen antibiotikum kúra véglegesen megváltoztatta a CCM érzékenységét egerekben. Tang et al. (2017) arra a következtetésre jutott, hogy tanulmányaik váratlan szerepeket azonosítottak a mikrobiom és a veleszületett immunjelzés szempontjából a cerebrovaszkuláris betegség patogenezisében, valamint a kezelés stratégiáit.

kapcsolatelemzés és rövid tandem ismétlődő polimorfizmusok segítségével, Dubovsky et al. (1995) feltérképezte az agyi barlangos rendellenességekért felelős gént egy nagy spanyol rokonnál a 7q11-q22-hez. A maximális páros lod pontszám 4,2 volt nulla rekombináció markerrel a d7s804 lokuszon. A Lod pontszáma meghaladja a 3-at.0-t kaptunk 4 további markerrel, amelyek szorosan kapcsolódnak a D7S804-hez. A 7Q kromoszóma 33 cM-es haplotípusát az összes érintett személy megosztotta, jelezve, hogy a gén a D7S502 és a D7S479 között található. Összekapcsolási megközelítés alkalmazása 2 kiterjesztett barlangos rendellenességek, Gunel et al. (1995) a barlangos rendellenességeket is összekapcsolta a 7Q-val, konkrétan a 7q11.2-q21-vel. A Multipoint linkage analízis 6,88-as maximális lod-pontszámot eredményezett, nulla rekombinációval a D7S669-gyel, és a gént egy 7 cM-es régióba lokalizálta az ELN (130160) és a D7S802 közötti intervallumban. Ezt a gént a CCM1 szimbolizálja az agyi barlangos rendellenességek-1 számára.’

Marchuk et al. (1995) hasonlóképpen leképezte a CCM1 gént proximális 7q-ra összekapcsolási módszerekkel. 2 családban, 1 olasz-amerikai származású és 1 Mexikói-amerikai származású családban 3,92 összesített maximális lod-pontszámot találtak a theta = 0,0-nél a d7s479 jelölőnél. A haplotípus analízis a lokuszt a d7s502 proximálisan és a D7S515 disztálisan, körülbelül 41 cM-es intervallumban helyezte el. A kromoszóma elhelyezkedése megkülönbözteti ezt a rendellenességet az autoszomális domináns érrendszeri rendellenesség szindrómától (VMCM; 600195), amelyben az elváltozások elsősorban bőr; a VMCM egy olyan gén mutációjának köszönhető, amely a 9p21-re térképez. Johnson et al. (1995) finomította a CCM1 lokusz hozzárendelését egy 4 cM-es intervallumra, amelyet a D7S2410 és a D7S689 zárójelbe tett.

Gunel et al. (1996) megállapította, hogy 47 érintett tagja 14 spanyol amerikai nemzetségnek azonos allélokat osztott meg legfeljebb 15, a CCM1 génhez kapcsolódó markernél a proximális 7Q rövid szegmensében. tíz szórványos esetű beteg is osztotta ezeket az allélokat, jelezve, hogy ők is ugyanazt a mutációt örökölték. A betegség génjének harminchárom tünetmentes hordozóját azonosították, bemutatva a tünetek kialakulásának variabilitását és korfüggőségét, és megmagyarázva a látszólag szórványos esetek megjelenését. Gunel et al. (1996) arra a következtetésre jutott, hogy a mexikói származású spanyol amerikaiak körében a családi és szórványos barlangos rendellenességek gyakorlatilag minden esetben ugyanazon mutáció öröklődésének köszönhetők egy közös őstől.

genetikai heterogenitás

Craig et al. (1998) 20 nem Spanyol kaukázusi rokon rokonságának elemzését jelentette családi CCM-mel. Az elemzések azt mutatták, hogy a CCM1-től eltérő 2 lókusz kapcsolódik: CCM2 (603284) 7p15-p13-nál és CCM3 (603285) 3q25.2-q27-nél. A Multilocus analízis maximális lod-pontszáma 14,11 volt, a rokonságok 40% – a A CCM1-hez, 20% – a A CCM2-hez, 40% – a pedig a CCM3-hoz kapcsolódott, rendkívül jelentős bizonyítékokkal a 3 lókuszhoz való kapcsolódásra. A 3 lókuszhoz való kapcsolódás figyelembe veheti a CCM öröklődését minden vizsgált nemzetségben. A tüneti betegség penetrációja a látszólagos génhordozók között a CCM1-hez, CCM2-hez és CCM3-hoz kapcsolódó rokonoknál 88%, 100% és 63% volt. Ezeket a különbségeket nem magyarázták a génhordozók életkorának vagy nemének különbségei a családok között, és ebben az elemzésben egyik tünetmentes génhordozó sem volt 20 évesnél fiatalabb.

Laberge et al. (1999) genetikai kapcsolódási elemzést végzett 36 francia CCM1 családon, 8 mikroszatellit markerek feltérképezésével a CCM1 intervallumon belül. Az adalékanyag-elemzés azt mutatta, hogy ezeknek a családoknak a 65% – a kapcsolódott a CCM1 lokuszhoz. A CCM1-hez kapcsolódó családok haplotípus-elemzése nem mutatott bizonyítékot az erős alapító hatásra.

a 12 20 törzskönyvek agyi cavernous fejlődési rendellenességek, Laberge-Le Couteulx et al. (1999) azonosított mutációk a CCM1 génben (lásd például 604214.0001), amelyek elkülönültek az érintett fenotípustól. Azt javasolták, hogy a CCM1 gén mutációi domináns-negatív hatást vagy funkcióvesztést eredményezhetnek; támogatták a második hipotézist. A kavernás angiómák szórványos formái egyedi elváltozásokként, a családi formák pedig többszörös elváltozásokként nyilvánulnak meg, ami Knudson kettős találati mechanizmust idéz elő, és összhangban állna a CCM1 funkció teljes elvesztésének szükségességével a barlangos angiómák megjelenése érdekében. Az általuk jelentett összes mutáció azt jósolta, hogy a CCM1 fehérjék teljesen vagy részben hiányoznak a feltételezett RAP1A-kölcsönhatásban lévő régióból.

Sahoo et al. (1999) megfigyelte, hogy 7 különböző KRIT1 mutációt azonosítottak 23 különálló CCM1 családban. Ban ben 16 nak, – nek 21 mexikói amerikai családok CCM1 elemzett, Sahoo et al. (1999) ugyanazt a nonszensz mutációt azonosította (Q248X; 604214.0004).

1 családban, amelyben a CCMs-ben szenvedő 2 4 tagból hiperkeratotikus bőr kapilláris-vénás rendellenességek is voltak, Eerola et al. (2000) 1-basepair deléciót talált a KRIT1 génben (604214.0005). Egy másik új mutáció ebben a génben (604214.0006)csak CCM-vel rendelkező családban találtak.

Sahoo et al. (2001) számos új frameshift mutációt azonosított a KRIT1 génben CCM1-ben szenvedő betegeknél.

egy olyan családban, amelyben 5 egyénnek volt mind retina, mind agyi cavernous angióma, Laberge-Le Couteulx et al. (2002) heterozigóta mutációt azonosított a KRIT1/CCM1 génben (604214.0010).

29 családban és 5 szórványos esetben CCM-vel, Davenport et al. (2001) 10 új mutációt és 1 korábban leírt mutációt azonosított a KRIT1 génben (lásd pl. 604214.0008). A funkcióvesztés magas gyakorisága mutációk a tumor szupresszor mechanizmusának elvesztésére utaltak. Egy nyomon követési tanulmányban Verlaan et al. (2002) 7 További új mutációról és 1 korábban leírt mutációról számolt be a KRIT1 génben a CCM-ben szenvedő családokban. Az előző vizsgálattal kombinálva Verlaan et al. (2002) megállapította, hogy a CCM családok körülbelül 47% – A hordoz KRIT1 mutációkat. A szerzők megjegyezték, hogy a KRIT1 gén mutációinak többsége a géntermék lényeges megváltozásához vezet, támogatva a funkcióvesztés mechanizmusát, amely összhangban áll a tumorszuppresszor génnel.

Cave-Riant et al. (2002) a KRIT1 gént 121 független CCM probandban szűrtük, amelyek legalább 1 érintett relatív és/vagy több elváltozást mutattak az agyi MRI-n. Ötvenkét egyednél (43%) mutatták ki a KRIT1 mutációt, és 42 különböző mutációt azonosítottak, amelyek mindegyike korai stop kodonokat eredményezett. Cave-Riant et al. (2002) arra a következtetésre jutott, hogy a CCM mögöttes mechanizmusa a KRIT1 mRNS bomlása lehet a korai stop kodonok és a KRIT1 haploinsufficiency jelenléte miatt.

Verlaan et al. (2004) patogén mutációt azonosított a KRIT1 génben 4 (29%) 14, egymással nem összefüggő, sporadikus CCM-ben és többszörös malformációban szenvedő betegben. A 21, egyetlen rendellenességgel nem összefüggő beteg közül egyiknek sem volt KRIT1 mutációja. Verlaan et al. (2004) arra a következtetésre jutott, hogy a genetikai elemzés indokolt a többszörös rendellenességekkel járó CCM szórványos eseteiben. A Verlaan által jelentett 14 szórványos CCM-beteg további 2 betegében et al. (2004), Felbor et al. (2007) multiplex ligációtól függő szonda amplifikációt használt a KRIT1 génen belüli nagy duplikáció, illetve nagy deléció kimutatására. Így a 6 (42%) 14 szórványos beteg közül KRIT1 mutáció volt.

Revencu and Vikkula (2006) áttekintette az addig azonosított családi agyi cavernous malformáció 3 genetikai formáját és a zavart működésre vonatkozó bizonyítékokat. Rámutattak a munkára, jelezve, hogy a 3 CCM gén neuronokban expresszálódik, nem pedig az erekben. A CCM1 és a CCM2 közötti kölcsönhatást, amely szerkezetük alapján várható volt, bizonyították, ami közös funkcionális útvonalra utal.

között 24 olasz családok CCM, Liquori et al. (2008) 5 deléciót azonosított a CCM1 génben, beleértve a gén 1 teljes delécióját.

az amplifikáció, az alklónozás és a több klón szekvenálása ismételt ciklusain keresztül amplikon, Akers et al. (2009) olyan szomatikus mutációkat azonosított, amelyek egyébként láthatatlanok voltak az ömlesztett amplikon közvetlen szekvenálásával. Biallelikus csíravonal és szomatikus mutációkat azonosítottak a CCM léziókban az öröklött CCMs mind a 3 formájából. A szomatikus mutációkat csak a barlangos ereket bélelő endothel sejtek egy részhalmazában találták meg, az intersticiális léziós sejtekben nem. Bár széles körben kifejeződik az agy különböző sejttípusaiban, a szerzők a CCM fehérjék egyedi szerepét is felvetették az endothel sejtbiológiában. Akers et al. (2009) azt javasolta, hogy a CCM lézió genezise a CCM gének 1-jének teljes funkcióvesztését igényelheti.

Cau et al. (2009) 2 különböző mutációt azonosított a KRIT1 génben (lásd pl. C329X; 604214.0011) 5-ben (71%) 7 Szardíniai család CCM-vel. Az érintett családok 4 betegének haplotípus-elemzése a C329X mutáció alapító hatását jelezte.

polimorfizmusok módosítása

Tang et al. (2017) megállapította, hogy a TLR4 és a CD14 kifejezés párhuzamos az emberi CCM terheléssel. 830 genetikai variánst vizsgáltak 56 gyulladásos és immunrendszeri génből 188 betegnél, akik KRIT1 Q455X (604214.0004) variánst hordoztak, és MRI-vel mérték a CCM lézióterhelését. A statisztikai elemzést követően mindössze 2 génben, a TLR4-ben (rs10759930) és a CD14-ben (rs778587) található SNP-k szignifikánsan összefüggenek a CCM léziók számának növekedésével. A tlr4-MEKK3-KLF2/4 jelátviteli utak génjeinek további elemzése további SNP-ket azonosított a TLR4 (rs10759931) és a CD14 (rs778588) esetében a korábban azonosítottakkal való kapcsolat egyensúlyhiányában, de más, a megváltozott lézióterheléssel összefüggő útvonal génekben nem. Tang et al. (2017) megállapította, hogy a tlr4 és CD14 SNP-k, amelyek a megnövekedett CCM léziószámhoz kapcsolódnak, az egyes gének 5-prime genomi régiójában vannak, és CIS expressziós kvantitatív tulajdonságlókuszokat (QTL-eket) alkotnak, amelyek pozitívan szabályozzák a TLR4 és CD14 teljes vérsejt expresszióját dózisfüggő módon, a kockázati allélszámnak megfelelően. Ezeket az eredményeket a Gtex konzorcium adatai megerősítették.