Le cancer étant une maladie génétique, deux événements génomiques sous-tendent ces mécanismes de résistance acquise aux médicaments: les altérations du génome (par exemple, l’amplification et la délétion géniques) et les modifications épigénétiques.

Causes génétiquesmodifier

Modifications du génoiremodifier

Le réarrangement chromosomique dû à l’instabilité du génome peut provoquer une amplification et une délétion géniques.L’amplification génique est l’augmentation du nombre de copies d’une région d’un chromosome. qui se produisent fréquemment dans les tumeurs solides et peuvent contribuer à l’évolution tumorale par une expression génique altérée.

La recherche sur les cellules de hamster en 1993 a montré que les amplifications du gène DHFR impliqué dans la synthèse de l’ADN ont commencé avec la rupture des chromosomes sous le gène, et les cycles ultérieurs de formations de fusion par rupture de pont ont entraîné de grandes répétitions intrachromosomiques. La suramplification des oncogènes peut survenir en réponse à la chimiothérapie, considérée comme le mécanisme sous-jacent de plusieurs classes de résistance. Par exemple, l’amplification DHFR se produit en réponse au méthotrexate, l’amplification TYMS (impliquée dans la synthèse de l’ADN) se produit en réponse au 5-fluorouracile et l’amplification BCR-ABL se produit en réponse au mésylate d’imatinib. Déterminer les zones d’amplification génique dans les cellules de patients cancéreux a d’énormes implications cliniques.La délétion génique est le contraire de l’amplification génique, où une région d’un chromosome est perdue, une résistance aux médicaments se produit en perdant des gènes suppresseurs de tumeurs tels que TP53.

Une instabilité génomique peut se produire lorsque la fourche de réplication est perturbée ou bloquée dans sa migration. Cela peut se produire avec des barrières de fourche de réplication, des protéines telles que PTIP, CHD4 et PARP1, qui sont normalement éliminées par les capteurs de dommages à l’ADN des cellules, les géomètres et les répondeurs BRCA1 et BRCA2.

Mécanismes épigénétiquesmodifier

Les modifications épigénétiques de la résistance aux médicaments antinéoplasiques jouent un rôle majeur dans le développement du cancer et la résistance aux médicaments car elles contribuent à la régulation de l’expression des gènes. Deux principaux types de contrôle épigénétique sont la méthylation de l’ADN et la méthylation / acétylation des histones. La méthylation de l’ADN est le processus d’ajout de groupes méthyle à l’ADN, généralement dans les régions promotrices en amont, ce qui arrête la transcription de l’ADN dans la région et réduit efficacement au silence les gènes individuels. Les modifications des histones, telles que la désacétylation, modifient la formation de la chromatine et réduisent au silence les grandes régions chromosomiques. Dans les cellules cancéreuses, où la régulation normale de l’expression génique se décompose, les oncogènes sont activés par hypométhylation et les suppresseurs de tumeurs sont réduits au silence par hyperméthylation. De même, dans le développement de la résistance aux médicaments, il a été suggéré que des modifications épigénétiques peuvent entraîner l’activation et la surexpression de gènes de résistance aux médicaments.

Des études sur des lignées de cellules cancéreuses ont montré que l’hypométhylation (perte de méthylation) du promoteur du gène MDR1 provoquait une surexpression et la multirésistance aux médicaments.

Dans une lignée de cellules cancéreuses du sein résistantes au méthotrexate sans absorption de médicament et expression de support de folate, donnant DAC, un inhibiteur de méthylation de l’ADN, une absorption de médicament améliorée et une expression de support de folate.

La résistance acquise au médicament alkylant fotémustine dans une cellule de mélanome a montré une activité MGMT élevée liée à l’hyperméthylation des exons du gène MGMT.

Dans les lignées cellulaires résistantes à l’Imatinib, il a été démontré que le silençage du gène SOCS-3 par méthylation provoque l’activation de la protéine STAT3, ce qui a provoqué une prolifération incontrôlée.

Mécanismes des cellules cancéreuseSdit

Les cellules cancéreuses peuvent devenir résistantes à de multiples médicaments par un transport membranaire altéré, une réparation accrue de l’ADN, des défauts de la voie apoptotique, une altération des molécules cibles, des mécanismes protéiques et de la voie, tels que la désactivation enzymatique.

Transport membranaire altéré

De nombreuses classes de médicaments antinéoplasiques agissent sur les composants et les voies intracellulaires, comme l’ADN, les composants nucléaires, ce qui signifie qu’ils doivent pénétrer dans les cellules cancéreuses. La glycoprotéine p (P-gp), ou protéine de résistance aux médicaments multiples, est un transporteur membranaire phosphorylé et glycosylé qui peut faire sortir les médicaments de la cellule, diminuant ou ablant ainsi l’efficacité des médicaments. Cette protéine de transport est codée par le gène MDR1 et est également appelée protéine ABC (ATP-binding cassette). MDR1 a une spécificité de substrat promiscuité, ce qui lui permet de transporter de nombreux composés structurellement divers à travers la membrane cellulaire, principalement des composés hydrophobes. Des études ont montré que le gène MDR1 peut être activé et surexprimé en réponse à des médicaments pharmaceutiques, formant ainsi la base de la résistance à de nombreux médicaments. La surexpression du gène MDR1 dans les cellules cancéreuses est utilisée pour maintenir les niveaux intracellulaires de médicaments antinéoplasiques en dessous des niveaux de destruction cellulaire.

Par exemple, l’antibiotique rifampicine a été trouvé pour induire l’expression de MDR1. Des expériences sur différentes lignées cellulaires résistantes aux médicaments et sur l’ADN du patient ont révélé des réarrangements génétiques qui avaient initié l’activation ou la surexpression de MDR1. Un polymorphisme en C3435T dans l’exon 226 de MDR1 a également été fortement corrélé avec les activités de la glycoprotéine p.

MDR1 est activé par NF-kB, un complexe protéique qui agit comme facteur de transcription. Chez le rat, un site de liaison NF-kB est adjacent au gène mdr1b, NF-kB peut être actif dans les cellules tumorales car son gène NF-kB muté ou son gène inhibiteur IkB ont muté sous chimiothérapie. Dans les cellules cancéreuses colorectales, l’inhibition du NF-kB ou du MDR1 a provoqué une augmentation de l’apoptose en réponse à un agent chimiothérapeutique.

Réparation améliorée de l’ADN

La réparation améliorée de l’ADN joue un rôle important dans la capacité des cellules cancéreuses à surmonter les dommages à l’ADN induits par les médicaments.

Les chimiothérapies à base de platine, telles que le cisplatine, ciblent les cellules tumorales en réticulant leurs brins d’ADN, provoquant des mutations et des dommages. De tels dommages déclencheront la mort cellulaire programmée (par exemple l’apoptose) dans les cellules cancéreuses. La résistance au cisplatine se produit lorsque les cellules cancéreuses développent une capacité accrue à inverser de tels dommages en retirant le cisplatine de l’ADN et en réparant les dommages causés. Les cellules résistantes au cisplatine régulent à la hausse l’expression du gène et de la protéine de complément croisé de réparation d’excision (ERCC1).

Certaines chimiothérapies sont des agents alkylants, ce qui signifie qu’elles attachent un groupe alkyle à l’ADN pour l’empêcher d’être lu. L’O6-méthylguanine ADN méthyltransférase (MGMT) est une enzyme de réparation de l’ADN qui élimine les groupes alkyles de l’ADN. L’expression de MGMT est régulée à la hausse dans de nombreuses cellules cancéreuses, ce qui les protège des agents alkylants. Une expression accrue de MGMT a été trouvée dans le cancer du côlon, le cancer du poumon, le lymphome non Hodgkinien, le cancer du sein, les gliomes, le myélome et le cancer du pancréas.

Défauts de la voie apoptotiquedit

TP53 est un gène suppresseur de tumeur codant pour la protéine p53, qui répond aux dommages de l’ADN soit par réparation de l’ADN, arrêt du cycle cellulaire ou apoptose. La perte de TP53 via la délétion du gène peut permettre aux cellules de se répliquer en continu malgré les dommages à l’ADN. La tolérance des dommages à l’ADN peut conférer aux cellules cancéreuses une méthode de résistance aux médicaments qui induisent normalement l’apoptose par des dommages à l’ADN.

D’autres gènes impliqués dans la résistance aux médicaments liée à la voie apoptotique comprennent h-ras et bcl-2/bax. Il a été constaté que le h-ras oncogène augmente l’expression de l’ ERCC1, ce qui entraîne une réparation accrue de l’ADN (voir ci-dessus). L’inhibition de l’h-ras augmente la sensibilité du cisplatine dans les cellules du glioblastome. L’expression régulée de la Bcl-2 dans les cellules leucémiques (lymphome non hodgkinien) a entraîné une diminution des taux d’apoptose en réponse aux agents chimiothérapeutiques, car la Bcl-2 est un oncogène favorable à la survie.

Molécules cibles altérées

Au cours du traitement ciblé, la cible s’est souvent modifiée et a diminué son expression au point que le traitement n’est plus efficace. Un exemple de ceci est la perte du récepteur d’oestrogène (ER) et du récepteur de progestérone (PR) lors du traitement anti-oestrogène du cancer du sein. Les tumeurs avec perte d’ER et de PR ne répondent plus au tamoxifène ou à d’autres traitements anti-œstrogènes, et tandis que les cellules cancéreuses restent quelque peu sensibles aux inhibiteurs de la synthèse des œstrogènes, elles finissent par ne plus répondre à la manipulation endocrinienne et ne dépendent plus des œstrogènes pour la croissance.

Une autre gamme de produits thérapeutiques utilisés pour traiter le cancer du sein est le ciblage de kinases telles que le récepteur du facteur de croissance épidermique humain 2 (HER2) de la famille des EGFR. Des mutations se produisent souvent dans le gène HER2 lors du traitement par un inhibiteur, environ 50% des patients atteints d’un cancer du poumon présentant une mutation de garde-porte EGFR-T790M.

Le traitement de la leucémie myéloïde chronique (LMC) implique un inhibiteur de la tyrosine kinase qui cible le gène de fusion BCR/ABL appelé imatinib. Chez certaines personnes résistantes à l’Imatinib, le gène BCR/ABL est réactivé ou amplifié, ou une mutation ponctuelle unique s’est produite sur le gène. Ces mutations ponctuelles améliorent l’autophosphorylation de la protéine BCR-ABL, ce qui entraîne la stabilisation du site de liaison à l’ATP dans sa forme active, qui ne peut pas être liée par l’imatinib pour une activation adéquate du médicament.

La topoisomérase est une cible lucrative pour le traitement du cancer en raison de son rôle critique en tant qu’enzyme dans la réplication de l’ADN, et de nombreux inhibiteurs de la topoisomérase ont été fabriqués. La résistance peut se produire lorsque les niveaux de topoisomérase sont diminués ou lorsque différentes isoformes de topoisomérase sont réparties différemment dans la cellule. Des enzymes mutantes ont également été rapportées dans des cellules leucémiques de patients, ainsi que des mutations dans d’autres cancers conférant une résistance aux inhibiteurs de la topoisomérase.

métabolismEdit altéré

L’un des mécanismes de la résistance antinéoplasique est la surexpression d’enzymes ou de molécules porteuses métabolisant les médicaments. En augmentant l’expression des enzymes métaboliques, les médicaments sont plus rapidement convertis en conjugués de médicaments ou en formes inactives qui peuvent ensuite être excrétés. Par exemple, une expression accrue du glutathion favorise la résistance aux médicaments, car les propriétés électrophiles du glutathion lui permettent de réagir avec les agents cytotoxiques, les inactivant. Dans certains cas, une diminution de l’expression ou une perte d’expression des enzymes métabolisatrices du médicament confère une résistance, car les enzymes sont nécessaires pour transformer un médicament d’une forme inactive à une forme active. L’arabinoside, une chimiothérapie couramment utilisée pour la leucémie et les lymphomes, est converti en cytosine arabinoside triphosphate par la désoxycytidine kinase. Une mutation de la désoxycytidine kinase ou une perte d’expression entraîne une résistance à l’arabinoside. C’est une forme de désactivation enzymatique.

Les niveaux d’expression du facteur de croissance peuvent également favoriser la résistance aux thérapies antinéoplasiques. Dans le cancer du sein, les cellules résistantes aux médicaments exprimaient des niveaux élevés d’IL-6, tandis que les cellules sensibles n’exprimaient pas de niveaux significatifs du facteur de croissance. L’IL-6 active les facteurs de transcription protéiques de liaison à l’activateur CCAAT qui activent l’expression du gène MDR1 (voir Modification du transport membranaire).