がんは遺伝病であるため、ゲノム変化（例えば、遺伝子増幅および欠失）とエピジェネティックな修飾：二つのゲノムイベントは、後天性薬剤耐性のこれらのメカニズムの根底にあります。

遺伝的原因編集

ゲノム変更編集

ゲノム不安定性による染色体再配列は、遺伝子増幅および欠失を引き起こす可能性がある。遺伝子増幅は、染色体の領域のコピー数の増加である。 これは、固形腫瘍で頻繁に発生し、変化した遺伝子発現を介して腫瘍の進化に貢献することができます。

1993年のハムスター細胞の研究では、DNA合成に関与するDHFR遺伝子の増幅は、遺伝子の下の染色体の切断から始まり、その後の橋破損融合形成のサイクル 癌遺伝子の過剰増幅は、いくつかのクラスの抵抗性の根底にあるメカニズムであると考えられる化学療法に応答して起こる可能性がある。 例えば、ｄｈｆｒ増幅は、メトトレキサートに応答して起こり、ＴＹＭＳ（ＤＮＡ合成に関与する）増幅は、５−フルオロウラシルに応答して起こり、ＢＣＲ−ＡＢＬ増幅は、メシル酸イマチニブに 癌患者からの細胞の遺伝子増幅の領域を決定することは、巨大な臨床的意味を有する。遺伝子欠失は、遺伝子増幅の反対であり、染色体の領域が失われ、TP53などの腫瘍抑制遺伝子を失うことによって薬剤耐性が生じる。

ゲノムの不安定性は、複製フォークが乱されたり、その移行が停止したりすると発生する可能性があります。 これは、複製フォーク障壁、PTIP、CHD4、PARP1などのタンパク質で起こり、通常は細胞DNA損傷センサー、サーベイヤー、および応答者BRCA1およびBRCA2によってクリアされます。

エピジェネティックmechanismsEdit

抗腫瘍性薬剤耐性におけるエピジェネティックな修飾は、遺伝子発現の調節に寄与するため、癌の発症および薬剤耐性において主要な役割を果たす。 エピジェネティック制御の二つの主なタイプは、DNAメチル化とヒストンメチル化/アセチル化です。 DNAメチル化は、通常、上流のプロモーター領域でdnaにメチル基を付加するプロセスであり、これは領域でDNA転写を停止し、個々の遺伝子を効果的に沈黙させる。 脱アセチル化などのヒストン修飾は、クロマチン形成を変化させ、大きな染色体領域を沈黙させる。 遺伝子発現の正常な調節が破壊される癌細胞では、癌遺伝子は低メチル化によって活性化され、腫瘍抑制因子は高メチル化によって沈黙される。 同様に、薬剤耐性の開発において、エピジェネティックな改変は、薬剤耐性遺伝子の活性化および過剰発現をもたらし得ることが示唆されている。

癌細胞株に関する研究は、MDR1遺伝子プロモーターの低メチル化（メチル化の喪失）が過剰発現および多剤耐性を引き起こしたことを示している。

薬物取り込みおよび葉酸キャリア発現のないメトトレキサート耐性乳癌細胞株では、DAC、DNAメチル化阻害剤、改善された薬物取り込みおよび葉酸キャリ

メラノーマ細胞におけるアルキル化薬物fotemustineに対する耐性を獲得したMGMT遺伝子エクソンの過剰メチル化に関連する高いMGMT活性を示した。

イマチニブ耐性細胞株では、メチル化を介したSOCS-3遺伝子のサイレンシングは、制御されていない増殖を引き起こしたSTAT3タンパク質活性化を引

がん細胞mechanismsEdit

がん細胞は、膜輸送の変化、DNA修復の強化、アポトーシス経路の欠陥、標的分子、タンパク質および酵素的失活などの経路機構の変

変更された膜transportEdit

抗腫瘍薬の多くのクラスは、彼らが癌細胞に入る必要があることを意味します。 P-糖タンパク質（P-gp）、または複数の薬剤耐性タンパク質は、細胞から薬物をシャトルすることができ、それによって薬物の有効性を減少またはablatingリン このトランスポーター蛋白質はMDR1遺伝子によって符号化され、またATP結合カセット(ABC)蛋白質と呼ばれます。 MDR1は無差別な基質特異性を持ち、細胞膜を横切って多くの構造的に多様な化合物、主に疎水性化合物を輸送することを可能にする。 研究では、MDR1遺伝子が医薬品に応答して活性化され、過剰発現され、したがって多くの薬物に対する耐性の基礎を形成することが見出されている。 癌細胞におけるMDR1遺伝子の過剰発現は、細胞死レベル以下の抗腫瘍薬の細胞内レベルを維持するために使用されます。例えば、抗生物質リファンピシンはMDR1発現を誘導することが見出されている。

例えば、抗生物質リファンピシンはMDR1発現を誘導することが見出されている。 異なる薬剤耐性細胞株および患者DNAにおける実験は、MDR1の活性化または過剰発現を開始した遺伝子再配列を明らかにした。 エクソン226MDR1のc3435T多型も強くp-糖タンパク質活性と相関しています。MDR1は、転写因子として作用するタンパク質複合体であるNF-κ bを介して活性化される。

MDR1は、転写因子として作用するタンパク質複合体であるNF-κ bを介し ラットでは、ｎｆ−κ Ｂ結合部位がｍｄｒ１ｂ遺伝子に隣接しており、その変異したＮＦ−κ ｂ遺伝子またはその阻害性Ｉ Κ ｂ遺伝子が化学療法下で変異したため、ｎｆ−κ Ｂ 結腸直腸癌細胞では、NF-κ bまたはMDR1の阻害は、化学療法剤に応答して増加したアポトーシスを引き起こした。

強化されたDNA修復

強化されたDNA修復は、がん細胞が薬物誘発性DNA損傷を克服する能力において重要な役割を果たす。

強化されたDNA修復は、がん細胞が薬物誘発性DNA損傷を克服する能力において重要な役割を果たす。

シスプラチンなどの白金ベースの化学療法は、DNA鎖を架橋することによって腫瘍細胞を標的とし、突然変異および損傷を引き起こす。 そのような損傷は癌細胞のプログラムされた細胞死（例えばapoptosis）を誘発します。 Cisplatinの抵抗は癌細胞がDNAからcisplatinを取除き、できている損傷を修理することによってそのような損傷を逆転させる高められた機能を開発するとき起こ シスプラチン耐性細胞は、切除修復交差補完（ERCC1）遺伝子とタンパク質の発現をupregulate。いくつかの化学療法は、アルキル基をDNAに結合させて読み取りを止めることを意味するアルキル化剤である。

O6-メチルグアニンDNAメチルトランスフェラーゼ(O6-methylguanine DNA methyltransferase、MGMT)は、DNAからアルキル基を除去するDNA修復酵素である。 MGMTの表現はアルキル化の代理店からそれらを保護する多くの癌細胞でupregulated。 ＭＧＭＴ発現の増加は、結腸癌、肺癌、非ホジキンリンパ腫、乳癌、神経膠腫、骨髄腫および膵臓癌において見出されている。

アポトーシス経路defectsEdit

TP53は、DNA修復、細胞周期停止、またはアポトーシスのいずれかによってDNA損傷に応答するp53タンパク質をコードする腫瘍サプレッサー遺伝子である。 遺伝子欠失を介してTP53を失うことは、DNA損傷にもかかわらず細胞が継続的に複製することを可能にすることができる。 DNAの損傷の許容は癌細胞にDNAの損傷によってapoptosisを普通引き起こすそれらの薬剤への抵抗の方法を与えることができます。アポトーシス経路に関連する薬剤耐性に関与する他の遺伝子には、h-rasおよびbcl-2/baxが含まれる。

アポトーシス経路に関連する薬剤耐性に関与する他の遺伝子には、h-rasおよびbcl-2/ 発癌性のｈ−ｒａｓは、ＥＲＣＣ１の発現を増加させ、ＤＮＡ修復を増大させることが見出されている（上記参照）。 Ｈ-ｒａｓの阻害は神経膠芽腫細胞におけるシスプラチン感受性を増加させることが分かった。 白血病細胞（非ホジキンリンパ腫）におけるBcl-2のアップレギュレート発現は、bcl-2は、プロ生存癌遺伝子であるとして、化学療法剤に応答してアポトーシスのレ

変更された標的分子編集

標的療法の間に、多くの場合、標的はそれ自体を変更し、治療がもはや有効ではない点にその発現を減少させた。 これの1つの例は乳癌の反エストロゲンの処置にエストロゲンの受容器(ER)およびプロゲステロンの受容器(PR)の損失です。 ERおよびPRの損失の腫瘍はtamoxifenか他の反エストロゲンの処置にもはや答えないし、癌細胞がエストロゲンの統合の抑制剤に幾分敏感に残る間、結局内分泌の処理に反応しなくなり、成長のためのエストロゲンにもはや依存しなくなる。乳癌を治療するために使用される治療法の別のラインは、EGFRファミリーからヒト表皮成長因子受容体2（HER2）のようなキナーゼの標的化である。

阻害剤による治療時にher2遺伝子に変異が生じることが多く、肺癌患者の約50％がEGFR-T790Mゲートキーパー変異を有することが判明した。

慢性骨髄性白血病（CML）の治療には、イマチニブと呼ばれるBCR/ABL融合遺伝子を標的とするチロシンキナーゼ阻害剤が含まれる。 イマチニブに耐性のある一部の人々では、BCR/ABL遺伝子が再活性化または増幅されるか、または遺伝子に単一点突然変異が発生している。 これらの点突然変異は適切な薬剤の活発化のためのイマチニブによって結合することができない活動的な形態にATP結合の場所の安定化に終ってBCR-ABL蛋白質のautophosphorylationを、高めます。

トポイソメラーゼは、DNA複製における酵素としての重要な役割のために癌治療の有利な標的であり、多くのトポイソメラーゼ阻害剤が作られている。 抵抗性は、トポイソメラーゼのレベルが低下したとき、またはトポイソメラーゼの異なるアイソフォームが細胞内に差動的に分布しているときに起こり 変異酵素はまた、患者の白血病細胞、ならびにトポイソメラーゼ阻害剤に対する耐性を付与する他の癌における変異においても報告されている。

変化した代謝編集

抗腫瘍性抵抗性のメカニズムの一つは、薬物代謝酵素またはキャリア分子の過剰発現である。 代謝酵素の発現を増加させることによって、薬物は、より迅速に薬物複合体または不活性形態に変換され、次いで排泄され得る。 例えば、グルタチオンの求電子特性が細胞毒性剤と反応し、それらを不活性化することを可能にするので、グルタチオンの発現の増加は薬物耐性を促進 いくつかの場合において、酵素は、薬物を不活性形態から活性形態に処理するために必要とされるので、薬物代謝酵素の発現の低下または発現の失 白血病およびリンパ腫のための一般的な化学療法であるアラビノシドは、デオキシシチジンキナーゼによってシトシンアラビノシド三リン酸に変換される。 デオキシシチジンキナーゼの変異または発現の喪失は、アラビノシドに対する耐性をもたらす。 これは酵素的不活性化の一形態である。成長因子の発現レベルはまた、抗腫瘍療法に対する耐性を促進することができる。

成長因子の発現レベルは、抗腫瘍療法に対する耐性を促進す 乳癌では、薬剤耐性細胞は高レベルのＩＬ−６を発現することが見出されたが、感受性細胞は有意なレベルの成長因子を発現しなかった。 IL-6はMDR1遺伝子発現を活性化するCCAATエンハンサー結合タンパク質転写因子を活性化する（膜輸送の変化を参照）。