deoarece cancerul este o boală genetică, două evenimente genomice stau la baza acestor mecanisme de rezistență la medicamente dobândite: modificări ale genomului (de exemplu, amplificarea și ștergerea genelor) și modificări epigenetice.

cauze Geneticeedit

modificări Genomeedit

rearanjarea cromozomială datorată instabilității genomului poate provoca amplificarea și ștergerea genelor.Amplificarea genelor este creșterea numărului de copii ale unei regiuni a unui cromozom. care apar frecvent în tumorile solide și pot contribui la evoluția tumorii prin expresia genelor modificate.

cercetarea celulelor de Hamster din 1993 a arătat că amplificările genei DHFR implicate în sinteza ADN-ului au început cu ruperea cromozomilor sub genă, iar ciclurile ulterioare ale formațiunilor de fuziune punte-rupere au ca rezultat repetări intracromozomale mari. Amplificarea excesivă a oncogenelor poate apărea ca răspuns la chimioterapie, considerat a fi mecanismul de bază în mai multe clase de rezistență. De exemplu, amplificarea DHFR are loc ca răspuns la metotrexat, amplificarea TYMS (implicată în sinteza ADN) are loc ca răspuns la 5-fluorouracil, iar amplificarea BCR-ABL are loc ca răspuns la mesilatul de imatinib. Determinarea zonelor de amplificare a genelor în celulele pacienților cu cancer are implicații clinice uriașe.Ștergerea genelor este opusul amplificării genelor, unde se pierde o regiune a unui cromozom o rezistență la medicament apare prin pierderea genelor supresoare tumorale, cum ar fi TP53.

instabilitatea genomică poate apărea atunci când furca de replicare este perturbată sau blocată în migrarea sa. Acest lucru poate apărea cu barierele furcii de replicare, proteine precum PTIP, CHD4 și PARP1, care sunt în mod normal eliminate de senzorii de deteriorare a ADN-ului celulelor, inspectorii și respondenții BRCA1 și BRCA2.

mecanisme Epigeneticeedit

modificările epigenetice ale rezistenței antineoplazice la medicamente joacă un rol major în dezvoltarea cancerului și rezistența la medicamente, deoarece contribuie la reglarea expresiei genelor. Două tipuri principale de control epigenetic sunt metilarea ADN și metilarea/acetilarea histonei. Metilarea ADN-ului este procesul de adăugare a grupărilor metil la ADN, de obicei în regiunile promotorului din amonte, care oprește transcrierea ADN-ului în regiune și reduce efectiv genele individuale. Modificările histonice, cum ar fi deacetilarea, modifică formarea cromatinei și reduc la tăcere regiunile cromozomiale mari. În celulele canceroase, unde reglarea normală a expresiei genelor se descompune, oncogenele sunt activate prin hipometilare, iar supresoarele tumorale sunt reduse la tăcere prin hipermetilare. În mod similar, în dezvoltarea rezistenței la medicamente, s-a sugerat că modificările epigenetice pot duce la activarea și supraexprimarea genelor de rezistență pro-medicament.

studiile asupra liniilor celulare canceroase au arătat că hipometilarea (pierderea metilării) promotorului genei MDR1 a provocat supraexprimarea și rezistența la medicamente multiple.

într-o linie de celule rezistente la cancerul de sân metotrexat fără absorbție de droguri și expresie purtătoare de folat, dând DAC, un inhibitor de metilare ADN, absorbție îmbunătățită a medicamentelor și expresie purtătoare de folat.

rezistența dobândită la fotemustina medicamentului alchilant în celula melanomului a arătat o activitate ridicată a MGMT legată de hipermetilarea exonilor genei MGMT.

în liniile celulare rezistente la Imatinib, s-a demonstrat că reducerea la tăcere a genei SOCS-3 prin metilare determină activarea proteinei STAT3, care a determinat proliferarea necontrolată.

mecanismele celulelor Canceroaseedit

celulele canceroase pot deveni rezistente la mai multe medicamente prin transportul modificat al membranei, repararea ADN-ului îmbunătățit, defectele căii apoptotice, modificarea moleculelor țintă, proteine și mecanisme de cale, cum ar fi dezactivarea enzimatică.

membrana alterată transported

multe clase de medicamente antineoplazice acționează asupra componentelor și căilor intracelulare, cum ar fi ADN-ul, componentele nucleare, ceea ce înseamnă că trebuie să intre în celulele canceroase. Glicoproteina p (P-gp), sau proteina de rezistență multiplă la medicamente, este un transportor de membrană fosforilat și glicozilat care poate transfera medicamentele din celulă, scăzând astfel sau ablând eficacitatea medicamentului. Această proteină transportoare este codificată de gena MDR1 și este numită și proteina casetei de legare ATP (ABC). MDR1 are o specificitate promiscuă a substratului, permițându-i să transporte mulți compuși structurali diferiți prin membrana celulară, în principal compuși hidrofobi. Studiile au descoperit că gena MDR1 poate fi activată și supraexprimată ca răspuns la medicamentele farmaceutice, formând astfel baza rezistenței la multe medicamente. Supraexprimarea genei MDR1 în celulele canceroase este utilizată pentru a menține nivelurile intracelulare ale medicamentelor antineoplazice sub nivelurile de ucidere a celulelor.de exemplu, s-a constatat că antibioticul rifampicină induce expresia MDR1. Experimentele efectuate pe diferite linii celulare rezistente la medicamente și ADN-ul pacientului au evidențiat rearanjări ale genelor care au inițiat activarea sau supraexprimarea MDR1. Un polimorfism C3435T în exonul 226 al MDR1 a fost, de asemenea, puternic corelat cu activitățile glicoproteinei P.

MDR1 este activat prin NF-kB, un complex proteic care acționează ca un factor de transcripție. La șobolan, un situs de legare NF-kB este adiacent genei mdr1b, NF-kB poate fi activ în celulele tumorale deoarece gena sa mutantă NF-kB sau gena sa inhibitoare IkB mutantă în timpul chimioterapiei. În celulele canceroase colorectale, inhibarea NF-kB sau MDR1 a determinat creșterea apoptozei ca răspuns la un agent chimioterapeutic.

repararea ADN-ului Îmbunătățitdit

repararea ADN-ului îmbunătățit joacă un rol important în capacitatea celulelor canceroase de a depăși daunele ADN induse de medicamente.

chimioterapiile pe bază de platină, cum ar fi cisplatina, vizează celulele tumorale prin reticularea catenelor lor de ADN, provocând mutații și leziuni. Astfel de daune vor declanșa moartea celulară programată (de exemplu, apoptoza) în celulele canceroase. Rezistența la cisplatină apare atunci când celulele canceroase dezvoltă o capacitate sporită de a inversa astfel de leziuni prin îndepărtarea cisplatinei din ADN și repararea oricăror daune făcute. Celulele rezistente la cisplatină reglează în sus expresia genei și proteinei care completează încrucișat repararea exciziei (ERCC1).

unele chimioterapii sunt agenți alchilanți, ceea ce înseamnă că atașează o grupare alchil la ADN pentru a opri citirea acesteia. O6-metilguanină ADN metiltransferază (MGMT) este o enzimă de reparare a ADN-ului care elimină grupările alchil din ADN. Expresia MGMT este reglată în multe celule canceroase, ceea ce le protejează de agenții de alchilare. Expresia crescută a MGMT a fost găsită în cancerul de colon, cancerul pulmonar, limfomul non-Hodgkin, cancerul de sân, glioamele, mielomul și cancerul pancreatic.

calea apoptotică defectsEdit

TP53 este o genă supresoare tumorală care codifică proteina p53, care răspunde la deteriorarea ADN-ului fie prin repararea ADN-ului, oprirea ciclului celular sau apoptoza. Pierderea TP53 prin ștergerea genelor poate permite celulelor să se reproducă continuu în ciuda deteriorării ADN-ului. Toleranța la deteriorarea ADN – ului poate acorda celulelor canceroase o metodă de rezistență la acele medicamente care induc în mod normal apoptoza prin deteriorarea ADN-ului.

alte gene implicate în rezistența la medicamente legată de calea apoptotică includ h-ras și bcl-2/bax. S-a constatat că H-ras oncogen crește expresia ERCC1, rezultând o reparație ADN îmbunătățită (vezi mai sus). S-a constatat că inhibarea h-ras crește sensibilitatea la cisplatină în celulele glioblastomului. Expresia crescută a Bcl-2 în celulele leucemice (limfom non-Hodgkin) a dus la scăderea nivelului de apoptoză ca răspuns la agenții chimioterapeutici, deoarece Bcl-2 este o oncogenă pro-supraviețuire.

molecule țintă Alterateedit

în timpul terapiei vizate, de multe ori ținta s-a modificat și și-a scăzut expresia până la punctul în care terapia nu mai este eficientă. Un exemplu în acest sens este pierderea receptorului de estrogen (ER) și a receptorului de progesteron (PR) la tratamentul anti-estrogen al cancerului de sân. Tumorile cu pierderea ER și PR nu mai răspund la tamoxifen sau la alte tratamente anti-estrogen și, în timp ce celulele canceroase rămân oarecum receptive la inhibitorii sintezei estrogenului, în cele din urmă nu răspund la manipularea endocrină și nu mai depind de estrogen pentru creștere.

o altă linie terapeutică utilizată pentru tratarea cancerului de sân este direcționarea kinazelor precum receptorul factorului de creștere epidermal uman 2 (HER2) din familia EGFR. Mutațiile apar adesea în gena HER2 după tratamentul cu un inhibitor, aproximativ 50% dintre pacienții cu cancer pulmonar s-au dovedit a avea o mutație EGFR-T790M gatekeeper.

tratamentul leucemiei mieloide cronice (LMC) implică un inhibitor al tirozin kinazei care vizează gena de fuziune BCR / ABL numită imatinib. La unele persoane rezistente la Imatinib, gena BCR/ABL este reactivată sau amplificată sau a apărut o mutație cu un singur punct pe genă. Aceste mutații punctuale sporesc autofosforilarea proteinei BCR-ABL, rezultând stabilizarea situsului de legare a ATP în forma sa activă, care nu poate fi legată de imatinib pentru activarea adecvată a medicamentului.topoizomeraza este o țintă profitabilă pentru terapia cancerului datorită rolului său critic ca enzimă în replicarea ADN-ului și au fost făcuți mulți inhibitori de topoizomerază. Rezistența poate apărea atunci când nivelurile de topoizomerază sunt scăzute sau când diferite izoforme de topoizomerază sunt distribuite diferențiat în interiorul celulei. Enzimele mutante au fost, de asemenea, raportate la celulele leucemice ale pacienților, precum și mutații în alte tipuri de cancer care conferă rezistență la inhibitorii topoizomerazei.

Alteredit metabolismEdit

unul dintre mecanismele rezistenței antineoplazice este supraexprimarea enzimelor care metabolizează medicamentele sau a moleculelor purtătoare. Prin creșterea expresiei enzimelor metabolice, medicamentele sunt transformate mai rapid în conjugate medicamentoase sau forme inactive care pot fi apoi excretate. De exemplu, expresia crescută a glutationului promovează rezistența la medicament, deoarece proprietățile electrofile ale glutationului îi permit să reacționeze cu agenții citotoxici, inactivându-i. În unele cazuri, scăderea expresiei sau pierderea expresiei enzimelor care metabolizează medicamentele conferă rezistență, deoarece enzimele sunt necesare pentru a procesa un medicament dintr-o formă inactivă într-o formă activă. Arabinozida, o chimioterapie frecvent utilizată pentru leucemie și limfoame, este transformată în citozină arabinozidă trifosfat de deoxicitidin kinază. Mutația deoxicitidin kinazei sau pierderea expresiei are ca rezultat rezistența la arabinozidă. Aceasta este o formă de dezactivare enzimatică.

nivelurile de Expresie ale factorului de creștere pot promova, de asemenea, rezistența la terapiile antineoplazice. În cancerul de sân, s-a constatat că celulele rezistente la medicamente exprimă niveluri ridicate de IL-6, în timp ce celulele sensibile nu exprimă niveluri semnificative ale factorului de creștere. IL-6 activează factorii de transcripție a proteinei care leagă amplificatorul CCAAT care activează expresia genei mdr1 (vezi alterarea transportului membranei).