Abstrakti ja käyttöönotto

Abstrakti

H. L. on 25-vuotias nainen, gravida 2 para 1-0-0-0, joka on otettu synnytysyksikköön 38 ja 6/7 raskausviikolla synnytyksen käynnistämiseksi, koska synnytyksessä on ollut aiempi sikiön kohdunsisäinen kuolema (iufd) aikavälillä. Edellinen raskaus tapahtui 5 vuotta ennen tätä raskautta, eikä iufd: n etiologiaa määritetty. Nykyinen raskaus oli mutkaton. Äidin seerumin alfafetoproteiini-ja raskausdiabetesseulonta olivat normaalit. Sarjamuotoiset ultraäänikuvat ja kahden viikon välein tehdyt NST-testit (NST), jotka tehtiin ensimmäisen kerran 32.raskausviikolla, eivät osoittaneet mitään poikkeavuuksia. Kohdunkaulatutkimus sisäänpääsyssä oli 1 cm laajentunut, 50% poistunut, keskikoistuvuus ja posteriori, -3 asema, vertex-esitys, joka vastaa piispan pistemäärää 3, kalvot ehjät. NST: n sisäänpääsy oli reaktiivinen, eikä hänellä ollut merkittävää kohdun toimintaa. Kätilön ja hoitavan synnytyslääkärin tietoon perustuvan suostumuksen ja kuulemisen jälkeen aloitettiin suunnitelma antaa 25 mcg misoprostolia (Cytotec) vaginaa kohti 4 tunnin välein enintään 6 annosta varten. H. L. alkoi tuntea lieviä supistuksia saatuaan kolmannen misoprostoliannoksen, mutta kohdunkaulan tutkimus pysyi muuttumattomana. Rutiinimuutos laitospotilaiden synnytyslaitoksissa johti muutokseen jatkuvasta emättimen misoprostolista emättimen 10 mg dinoprostonin (Cervidil) käyttöön kohdunkaulan kypsymiseen. Tämä muutos lääketieteellisissä induktiolääkkeissä perustui tulevan kätilön uskomukseen ja kokemukseen siitä, että dinoprostoni on parempi kypsytysaine, ja siihen, että kohdunkaulan muutoksia ei ollut tapahtunut 3 misoprostoliannoksen jälkeen. Kaksi tuntia dinoprostonin lisäämisen jälkeen HL: llä oli takysystolijakso. Dinoprostoni poistettiin emättimestä, happi aloitettiin kasvonaamion kautta ja 0,25 mg terbutaliinia annettiin ihon alle. 6 tunnin levon ja tarkkailun jälkeen kohdunkaulan tutkimus oli 2 cm laajentunut, 70% poistunut, -2 asema. Oksitosiini-infuusio aloitettiin 1 milliunitilla minuutissa, ja sitä nostettiin enintään 2 milliunittiin minuutissa riittävillä kohdun supistuksilla. Vielä 2 tunnin kuluttua HL: n kohdunkaulan tutkimus oli 2-3 cm laajentunut, 70% poistunut, -1-asema, jossa oli pullistuneita kalvoja. Kalvot repesivät tällöin keinotekoisesti, ja nesteen todettiin olevan kirkasta. Puolentoista tunnin voimakkaiden, toistuvien supistusten jälkeen H. L. pyysi epiduraalia. Kohdunkaulan tutkimus paljasti, että synnytys oli edennyt 6-7 cm, 100% poistunut, ja 0 asema. Kaksikymmentä minuuttia myöhemmin-sattumalta samaan aikaan nukutuslääkärin saapumisen kanssa—H. L. nousi istumaan ja aloitti spontaanit ponnistukset. Hänet tutkittiin ja todettiin täysin laajentuneeksi. Jälkeen 6 minuutin toisen vaiheen työn, 7 lb, 2 oz uros syntyi spontaanisti ja ilman vaikeuksia, löysä niskan johto, ja Apgar tulokset 9 ja 9, 1 ja 5 minuuttia, vastaavasti. Istukka syntyi spontaanisti ja törkeästi ehjänä 7 minuutin kolmannen synnytyksen jälkeen. Ei ollut repeämiä tai kohtuverenvuotoa. Synnytyksen jälkeinen ja vastasyntyneen kausi etenivät hyvin.

Johdanto

on olemassa erilaisia äiti-ja sikiötiloja, joissa syntymän hyödyt ylittävät raskauden jatkumisen riskit joko äidille tai sikiölle ja jotka ovat hyväksyttyjä käyttöaiheita synnytyksen käynnistämiseen. Noin 22% naisista perehdyttää synnytyksen vuosittain Yhdysvalloissa. Epäonnistunut synnytyksen induktio on todennäköisesti, kun kohdunkaula on epäedullinen. Vaikka ei ole yksimielisyyttä tarkasta Piispanpisteestä, joka viittaisi kohdunkaulan kypsymisen tarpeeseen, yleensä pistemäärää < 6 pidetään liian alhaisena pelkästään oksitosiini-infuusion käyttämiseksi onnistuneesti induktioon (Taulukko 1). Prostaglandiinivalmisteet, jotka kypsyttävät kohdunkaulaa, ovat osoittautuneet hyödyllisiksi silloin, kun kohdunkaula on epäedullinen onnistuneeseen induktioon oksitosiini-infuusiolla.

lukuisissa Cochrane-arvioissa on arvioitu ainakin 10 erilaista kohdunkaulan kypsytysmenetelmää synnytyksen induktioon. Tässä artikkelissa tarkastellaan kahta yleisesti käytettyä farmakologista kohdunkaulan kypsytysainetta sairaalassa: intravaginal misoprostol (Cytotec) ja intravaginal dinoprostone (Cervidil).

prostaglandiineja on käytetty kohdunkaulan kypsyttämiseen 1960-luvulta lähtien, ja ne toimivat kasvattamalla kohdunkaulan vesipitoisuutta, jolloin kollageenikimput liukenevat. Dinoprostoni on hyväksytty US Food and Drug Administration (FDA) ja on jatkuva vapautuminen E2 prostaglandiini insertti, joka asetetaan emättimeen ja jätetään paikalleen jopa 12 tuntia. Yhteinen annos on 10 mg per vagina, keskimääräinen tukkuhinta 218,94 US $. Misoprostoli (Cytotec) on prostaglandiini E1-analogi, joka on tällä hetkellä FDA: n hyväksymä mahahaavan hoitoon ja ehkäisyyn aikuisilla. Misoprostolia käytetään off-label-muodossa supistusten indusoimiseen kohdun evakuoimiseksi ensimmäisen raskauskolmanneksen lääketieteellisten aborttien aikana ja työvoiman indusoimiseen kohdunsisäisen sikiön kuolemaan (iufd). Sitä käytetään myös off-label synnytyksen jälkeisen verenvuodon ja kohdunkaulan kypsymisen hoitoon. Viimeaikaiset tutkimukset ovat osoittaneet, että 25 mcg vaginaalisesti 4 tunnin välein kohdunkaulan kypsytys on turvallinen annos.

kliinikkojen keskuudessa on laajaa kiistaa ja väärinkäsityksiä misoprostolin ja dinoprostonin käytön turvallisuudesta, tehokkuudesta ja suosimisesta kohdunkaulan kypsyttämisessä. Lääkäri voi vannoa tietyn menetelmän nimeen, kun taas kollega kieltäytyy käyttämästä sitä sen kustannusten, riski-hyötyprofiilin, ajan tai henkilökohtaisen kokemuksen vuoksi. Kliiniset hoitopäätökset vaihtelevat sairaaloittain, mutta myös samassa ympäristössä olevien palveluntarjoajien kesken, kuten tässä kliinisessä tapauksessa on esitetty. Johdon päätökset perustuvat lukuisiin tekijöihin, kuten institutionaaliseen protokollaan, palveluntarjoajan mieltymykseen, potilaan mieltymykseen, mahdollisiin riskeihin ja sivuvaikutuksiin, kustannuksiin, FDA: n hyväksyntään ja lääkkeiden saatavuuteen; eivätkä ne välttämättä perustu näyttöön perustuvaan käytäntöön. Esimerkiksi jotkut synnytysopin tarjoajat haluavat käyttää misoprostolia etiketin ulkopuolella, koska se on stabiili huoneenlämmössä ja edullinen. 100 mcg: n tabletti maksaa keskimäärin 1,06 dollaria, jolloin yksi 25 mcg: n annos maksaa 0,26 dollaria. Tässä artikkelissa tarkastellaan näiden kahden agentin käytettävissä olevaa näyttöä, jotta palveluntarjoajat voivat paremmin auttaa näyttöön perustuvia päätöksiä työvoiman houkuttelemisessa.

Dinoprostoni (Cervidil)

Wingin ja Gaffaneyn mukaan dinoprostoni on ollut valittuna aineena kohdunkaulan esiinduktiossa useiden vuosikymmenien ajan. Dinoprostoni on kuitenkin sekä kallista että vaatii kylmäsäilytystä, mikä voi vaikeuttaa käyttöä monissa asetuksissa. Paikallisesti annettavaa dinoprostonia on tällä hetkellä saatavana kolmessa muodossa. Prepidil-geeli sisältää 0, 5 mg dinoprostonia 2, 5 mL: ssa geeliä intrakerviseen antoon ja se voidaan tarvittaessa toistaa 6-12 tunnin välein aina kolmeen annokseen 24 tunnin aikana. Prostin E2 on emättimen peräpuikko, joka sisältää 20 mg dinoprostonia, lisätään 3-5 tunnin välein, kunnes abortti on valmis, ja se on tarkoitettu kohdun evakuointiin, jossa abortti tai IUFD on jäänyt tekemättä, raskauden ennaltaehkäisevään lopettamiseen ja hyvänlaatuisen hyditaformisen luomen hoitoon. Kontrolloitu vapautuminen dinoprostoni (Cervidil) on saatavana 10 mg: n pitkäkestoisena vapautumisena emättimen inserttinä, joka vapauttaa dinoprostonin annoksen nopeudella 0,3 mg tunnissa 24 tunnin ajan. Tämän dinoprostonin muodon etuna on, että se on helppo levittää ja se voidaan poistaa nopeasti kohdun hyperstimulaation yhteydessä. Tässä artikkelissa käsitellään vain kontrolloitua vapautumismuotoa, Cervidiliä, koska tätä menetelmää käytettiin H. L.

Rathin vuoden 2005 katsauksessa ja vuoden 2003 Cochrane-katsauksessa todettiin molemmat dinoprostonin olevan erittäin tehokas kohdunkaulan kypsytysaineena (Taulukko 2). Cochrane review of vaginal prostaglandin at term for induction of labor sisälsi 2 tutkimusta, joihin osallistui yhteensä 384 naista ja joissa verrattiin emättimen prostaglandiini E2: ta lumelääkkeeseen emättimen synnytyksen epäonnistumisen osalta ja todettiin merkitsevästi, että emättimen synnytyksen epäonnistuminen 24 tunnissa väheni niillä naisilla, jotka olivat prostaglandiinihaaroissa tutkimuksissa. Yksitoista tutkimusta, joihin osallistui yhteensä 1265 naista, osoittivat, että emättimen prostaglandiini E2: n oksitosiinilisäyksen tarve väheni lumelääkkeeseen verrattuna.

Rathin metaanialyysi sisälsi kolme plasebokontrolloitua tutkimusta kontrolloitua vapautuvaa dinoprostonia, joihin osallistui yhteensä 485 naista. Kuten Cochrane-analyysissä, tässäkin analyysissä todettiin kohdunkaulan kypsymisnopeuden olevan suurempi, emättimen synnytykseen kuluvan lyhyemmän ajan, oksitosiinin käytön vähenemisen ja hoidon kokonaisonnistumisen kontrolloidun vapautumisen dinoprostoniryhmässä. Keisarileikkauksissa tai vastasyntyneiden synnytyksissä ei ollut merkittäviä eroja dinoprostoniryhmään (Cervidil) kuuluvien naisten ja niiden naisten välillä, jotka eivät saaneet hoitoa kummassakaan metaanialyysissä.

dinoprostonin (Cervidil) käytön merkittävin haittavaikutus on kohdun hyperstimulaatio, jonka esiintyvyys on 5-10% suurempi kuin naisilla, jotka eivät saaneet tätä ainetta, mikä on verrattavissa muihin kohdunkaulan kypsytysvalmisteisiin, mukaan lukien intrakervinen prostaglandiinigeeli ja misoprostoli. Vuonna 2003 tehdyssä Cochrane review of vaginal prostaglandin for induction of labor at term-tutkimuksessa todettiin hyperstimulaation lisääntyneen sikiön sykkeen muutosten myötä naisilla , jotka saivat pitkäkestoista vapautumista prostaglandiinia E2 (7, 5% vs 0, 0%; suhteellinen riski = 10, 87; 95%: n luottamusväli, 2.69-43, 92) verrattuna naisiin, jotka eivät saaneet prostaglandiinia. Tuore systemaattinen katsaus kuitenkin osoittaa, että kohdun hyperstimulaatio ja sikiön sykkeen poikkeavuudet hävisivät 15 minuutin kuluessa insertin poistamisesta, eivätkä ne johtaneet keisarileikkausten lisääntymiseen sikiön hädän tai muiden vastasyntyneiden haittavaikutusten vuoksi. On teoreettinen mahdollisuus kohdun repeämä naisilla, joilla on aikaisempi kohdun arpeutuminen; dinoprostonia (Cervidil) tulee käyttää varoen potilaalla, jolla on aikaisempi kohdun leikkaus.

Anekdotaalisesti lääkärit ovat havainneet eroja dinoprostonin vaikutuksessa eri naisiin; jotkut naiset tarvitsevat useita annoksia kohdunkaulan muutokseen, kun taas toiset naiset, joilla oli hyperstimulaatio tai jotka synnyttivät, tekivät niin muutaman tunnin kuluttua ensimmäisestä annoksesta. Näiden erojen on katsottu johtuvan monista tekijöistä. Erien välillä on havaittu epäjohdonmukaisuuksia, joissa kokonainen erä voi tuntua tehottomalta kohdunkaulan muutoksen tuottamisessa, kun taas seuraava erä toimii odotetusti. Myös tarjoajan asetuksilla lisäystekniikassa voi olla vaikutusta. Esimerkiksi tarjoajan mieltymyksissä merkkijonojen sijoittamiseen on eroja. Jotkut tarjoajat haluavat kietoa merkkijonon insertin ympärille, kun taas toiset jättävät sen löysäksi posterioriseen emättimeen. Jotkut tarjoajat haluavat kostuttaa insertin ennen sijoittamista vedellä tai steriilillä vedellä, ja toiset eivät ole koskaan kuulleet tästä käytännöstä ja kysyvät, miksi tämä voidaan tehdä. Toinen mahdollinen syyllinen on epäasianmukainen varastointi. Koska dinoprostoni on säilytettävä jääkaapissa -4 °F-14 °F (-20 °C–10 °C) lämpötilassa ja poissa valosta ja kosteudesta, kaikki muutokset näissä olosuhteissa voivat vaikuttaa lääkityksen stabiiliuteen. Asianmukainen käsittely kuljetuksen aikana ja lääkkeen vastaanottaminen lääkeyhtiöltä—samoin kuin jäähdytysaika noutamisen ja paikoilleen asettamisen välillä—voi vaihdella ja vaikuttaa sen stabiiliuteen tuntemattomassa määrin. Vielä yksi huomioon otettava seikka on naisen yhdenvertaisuus. Monet palveluntarjoajat ovat katsoneet, että alentunut aika annostelusta synnytykseen ja lisääntynyt hyperstimulaation todennäköisyys lisäävät pariteettia, ja naiset, jotka tarvitsevat > 1 annosta, ovat useimmiten primiparatiivisia. Tällä hetkellä näistä tulosten eroista ei ole julkaistu tutkimuksia.

misoprostoli (Cytotec)

misoprostoli (Cytotec), synteettinen prostaglandiini E1-analogi, on FDA: n hyväksymä ja sitä markkinoidaan steroideihin kuulumattomien tulehduskipulääkkeiden (NSAID) käytöstä johtuvien haavaumien hoitoon ja ehkäisyyn. Sitä on saatavana 100 ja 200 mikrog tabletteina. Misoprostoli on myös tehokas kohdun ja kohdunkaulan kypsytysaine, mutta sitä ei ole hyväksytty tähän käyttöön Yhdysvalloissa tai ulkomailla. FDA muutti misoprostolin merkintää huhtikuussa 2002″ vasta-aiheista raskauden aikana ”” vasta-aiheista raskauden aikana NSAID: n aiheuttamien haavaumien hoitoon ja ehkäisyyn.”Uusi FDA-merkintä mahdollisti kolme kysymystä: 1) se tunnusti misoprostolin obstetrisen käytön synnytyksen induktiossa; 2) loi uuden osion obstetrisen käytön ja turvallisuustietojen merkinnöistä; 3) ja antoi tietoja muita riskitekijöitä kohdun repeämä. FDA: n merkinnät eivät kuitenkaan takaa misoprostolin turvallisuutta tai tehokkuutta synnytyskäytössä, eikä niissä määritellä annostusta tai annostusvälejä.

kiistaa misoprostolin käytöstä raskauden aikana käytiin läpi Goldbergin ja Wingin vuonna 2003 julkaisemassa artikkelissa tässä lehdessä. Kirjoittajat käsittelivät reaktiota ja kiistaa, jotka johtuivat valmistajan laatimasta kirjeestä, jossa todettiin, että tuotetta ei saa käyttää raskaana oleville naisille, vedoten kohdun repeämään ja sikiön kuolemaan, mikä johti misoprostolin poistamiseen monista sairaalakaavoista. Vastaus American College of Obstetricians and Gynecologists (ACOG) pian seurasi vahvistaa tukensa sen käyttöä, todisteita sen onnistunut käyttö oikea annoksia kohdunkaulan kypsymistä. Vaikka vastaus oli nopea, on edelleen monia harjoittajia, jotka epäilevät misoprostolin turvallisuutta, ja vaikka vähemmässä määrin tänään, kiista jatkuu.

misoprostolin vakavimmat haittavaikutukset ovat kohdun takysystoli ja kohdun repeämä. Kohdun repeämä aiheutti suurta huolta varhaisten anekdotaalisten raporttien, kliinisten sarjojen ja ennenaikaisesti päättyneen kliinisen tutkimuksen vuoksi. Suuri osa misoprostolin varhaisesta käytöstä kohdunkaulan kypsyttämiseen sisälsi suuria annoksia, koska turvallista annostelua koskevia tutkimuksia tai protokollia ei ollut olemassa. Misoprostolin käyttö lisäsi kohdun repeämistä dinoprostoniin verrattuna naisilla, joilla oli aikaisempi keisarileikkaus.

kliinisessä tutkimuksessa, jonka toteuttivat Wing et al, tutkittiin misoprostolia kohdunkaulan kypsymiseen naisilla, joilla oli yksi aikaisempi keisarinleikkaus eikä yhtään myöhempää emätinsynnytystä Keisarinleikkauksen jälkeen. Tutkimussuunnitelma, jossa emättimen misoprostolia verrattiin laskimonsisäiseen oksitosiiniannokseen, sisälsi 25 mikrog: n annoksen 6 tunnin välein aina 4 annokseen asti. Tutkimus keskeytettiin sen jälkeen, kun yhdeksännellä ja kolmellakymmenennelläkahdeksannella naisella oli kohtuarven häiriöitä kahden misoprostoliannoksen ja kolmen misoprostoliannoksen jälkeen. Molemmilla naisilla oli paperittomia kohdun viiltoja. Molemmat tapaukset johtivat emergenttiin keisarinleikkaukseen elinkelpoisilla vauvoilla. Misoprostolin käyttöä naisille, joille on tehty aiempi kohtuleikkaus, ei suositella, ja USPSTF (United States Preventative Services Task Force) on antanut sille d-luokituksen.

misoprostoli otettiin ensimmäisen kerran synnytyskäyttöön vuonna 1987. Yli 45 satunnaistettua tutkimusta, joihin osallistui noin 5400 naista, on todennut emättimen misoprostolin olevan tehokkaampi kuin oksitosiini tai emättimen prostaglandiini E2, kun emättimen toimitus tapahtuu 24 tunnin kuluessa. Cochrane-katsaus viiteen tutkimukseen, joissa yhteensä 339 naista vertasi misoprostolia (Cytotec) lumelääkkeeseen (Taulukko 3), löysi merkittävän lisääntymisen kohdunkaulan suosiossa 12-24 tunnin kuluttua antamisesta sekä merkittävän kasvun onnistuneessa emättimen synnytyksessä 24 tunnissa misoprostolia saaneessa ryhmässä. Systemaattisessa katsauksessa 44 misoprostolitutkimuksesta kohdunkaulan kypsymiseen ja synnytyksen induktioon, johon osallistui 5735 naista, havaittiin merkittävää lyhenemistä annosta synnytykseen, kun misoprostolia verrattiin eri vertailuryhmiin, mukaan lukien muut prostaglandiinit, oksitosiini, lumelääke, Foley-katetri, ylimääräinen lapsivesi-suolaliuos tai ricinusöljy (Taulukko 3). Misoprostolilla (Cytotec) indusoitujen naisten ja kaikkien vertailuryhmien välillä ei ollut merkittäviä eroja keisarileikkausten syntyvyydessä tai vastasyntyneiden tuloksissa.

Cochrane-katsaukseen sisältyi myös 25 tutkimusta, joissa verrattiin emättimen misoprostolia emättimen dinoprostoniin kohdunkaulan kypsymistä varten ja todettiin, että misoprostoli (Cytotec) on tehokkaampi kuin emättimen dinoprostoni (Cervidil; Taulukko 4), ja merkittäviä löydöksiä olivat muun muassa oksitosiinin augmentaation käytön väheneminen, emättimen synnytyksen epäonnistumisen väheneminen 24 tunnissa ja epiduraalianalgesian käytön väheneminen. Misoprostolin (Cytotec) ja dinoprostonin (Cervidil) välillä ei ole merkittävää eroa keisarileikkauksen syntyvyydessä.

kohdun hyperstimulaatio on kaiken kaikkiaan yleisempää, kun misoprostolia käytetään synnytyksen induktioon kuin dinoprostonia, jolloin kohdun hyperstimulaatio lisääntyy sikiön sykkeen muutosten myötä (RR = 2, 04; 95%: n luottamusväli, 1, 49-2, 80). Sikiön sykemuutosten aiheuttamassa äidin sairastavuudessa, vastasyntyneen syntymässä tai keisarileikkauksella syntyvyydessä ei kuitenkaan ole eroa. Hyperstimulaatio on todennäköisesti annoksesta riippuvainen ilmiö, ja tutkimuksissa, joissa misoprostolia annettiin 25 mikrog: n annoksina 4 tunnin välein, hyperstimulaationopeus on samanlainen kuin naisilla dinoprostonilla.

misoprostolin induktioon liittyvät tutkimussuunnitelmat vaihtelevat, ja niihin on kuulunut annoksia 25 – 50 mikrog: n tablettijaksoista ja 100-300 mikrog: n pitkäkestoista vapautumista sisältävistä valmisteista, emättimen, suun, kielen alle ja suun kautta annettavista annoksista, annosten titrauksesta ja pienentämisestä sekä annosten esiintymistiheydestä 3 – 6 tuntia. Vuoden 1999 ACOG-ohjeet synnytyksen induktiosta suosittelevat 25 mcg misoprostolia, joka lisätään emättimen posterioriseen fornixiin 3-6 tunnin välein. USPSTF tukee näitä suuntaviivoja A-luokan todistusaineistolla. USPSTF: n tuore julkaisu työvoiman induktiosta: ”Tehokkuusjärjestyksessä hitaasti annosteltua oksitosiinia seuraa nopeasti annosteltu oksitosiini; PGE2 näyttää tehokkaammalta kuin oksitosiini; ja misoprostoli on tehokkaampi kuin PGE2.”USPSTF: n tekemässä analyysissä misoprostoli oli tehokkain lääke induktioon, eikä sillä ollut eroa hyperstimulaatiossa tai takysystolissa. Koska tabletteja ei ole saatavilla 25 mikrog vahvuisina, kyky antaa tarkka annos on erittäin tärkeä. Annostuksen johdonmukaisuus säilyy parhaiten leikkaamalla ja punnitsemalla tabletin palaset apteekkiin.