Zwischen 2016 und 2018 wurden 16 Medikamente von der Food and Drug Administration (FDA) zur Behandlung von Lymphomen zugelassen (1). Die in Lymphom-Studien verwendeten Standardkriterien für das Ansprechen auf die Behandlung haben sich in diesem Zeitraum aus den anfänglichen Konsensrichtlinien eines Konsensgremiums von Lymphom-Experten entwickelt, das die International Working Group (IWG) im Jahr 1999 verkörpert.

Es gibt mehrere Aktualisierungen dieser Kriterien, die neue Biomarker und verschiedene bildgebende Verfahren einbeziehen und die bei neuen Immuntherapiebehandlungen beobachteten Reaktionsmuster ansprechen. Das Ergebnis ist ein genauerer und effektiverer Kriterienkatalog zur Beurteilung und Behandlung von Lymphompatienten.

Entwicklung der Kriterien für das Ansprechen der Lymphombehandlung

Zusätzlich zur herkömmlichen anatomischen Computertomographie (CT) wurden die Standardansprechkriterien für die Behandlung des Lymphoms anschließend mehrmals aktualisiert, um neue Laborbiomarker (z., Durchflusszytometrie und Immunhistochemie) und 18F-Fluorodesoxyglucose (FDG) Positronen-Emissions-Tomographie (PET) imaging2,3. Diese Einschätzungen werden häufig als Cheson-Kriterien bezeichnet, basierend auf den bedeutenden Beiträgen des Hauptautors Bruce Cheson zu diesen Reaktionsrichtlinien.Neuere Aktualisierungen, die Lugano-Klassifikation (2014), wurden entwickelt, um Mehrdeutigkeiten zu beseitigen und die Bewertung von Lymphompatienten zu verbessern. Die Lugano-Klassifikation umfasste standardisierte Staging-Kriterien für FDG-avid-Lymphome unter Verwendung einer Fünf-Punkte-Skala (Deauville), definierte die Splenomegalie als >13cm basierend auf CT-Bildgebung, entfernte die Anforderungen für eine Knochenmarkbiopsie für das routinemäßige Staging bei Patienten mit Hodgkin-Lymphom und dem diffusesten B-Zell-Lymphom (DLBCL) und überarbeitete die Definitionen für progressive Krankheiten4.

Mit Fortschritten in der Bereitstellung von Präzisionsmedizin (z., Krebsimmuntherapien wie Checkpoint-Inhibitoren) beobachteten die Forscher atypische Reaktionsmuster, bei denen sich die Patienten klinisch zu verbessern schienen, während die Bildgebung verschlechterte Befunde zeigte, die durch Läsionsvergrößerung oder das Auftreten neuer Läsionen nachgewiesen wurden. Die Konzepte verzögertes Ansprechen, Tumorpseudoprogression und unbestimmtes Ansprechen wurden in die Lymphom-Reaktion auf immunmodulierte Therapiekriterien integriert (LYRIC Criteria, 2016)5 um den behandelnden Ärzten mehr Zeit zu geben, den klinischen Status des Patienten zu verstehen.

Im Jahr 2018 hat das IWG mit einem evidenzbasierten Ansatz und der Anwendung von Messmethoden, die den Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) ähneln, auf eine klinische Datenbank mit über 2.900 Patienten (Erwachsene und Pädiatrie) und mehr als 47.000 bildgebenden Messungen weitere Anpassungen vorgenommen, um die Response Criteria in Lymphoma (RECIL Criteria, 2018)zu generieren 6. RECIL stimmte mit den RECIST-Läsionsgrößenschwellenwerten für nodale und nicht-nodale Erkrankungen überein und empfiehlt die Auswahl von maximal 3 Zielläsionen und die Messung ihrer längsten Durchmesser (Summe der längsten unidimensionalen Messungen), um die Tumorantwort abzuschätzen.Ähnlich wie die Lugano-Kriterien verwendet RECIL die Deauville 5-Punkte-Skala für PET, behält Knochenmark- und Milzbewertungen bei und erlaubt auch Milzmessungen auf koronalen oder MIP-Bildern (Maximum Intensity Projection). Die RECIL-Kriterien enthalten auch aktualisierte Reaktionsdefinitionen und fügen eine neue Kategorie für geringfügige Reaktionen hinzu, um atypische Reaktionsmuster im Zusammenhang mit mehreren der neueren Prüfpräparate anzugehen, von denen berichtet wurde, dass sie den Tumorstoffwechsel modulieren, die Glukoseaufnahme verändern oder Entzündungen verursachen in der Tumormikroumgebung.

Auswahl der richtigen Bewertungskriterien für das Ansprechen

Ziel der Durchführung klinischer Studien ist es, das Zusammenspiel neuer Behandlungen im menschlichen Körper zu verstehen und sicherzustellen, dass die Behandlung gut verträglich und wirksam ist. Die Verwendung der falschen oder unempfindlichen Methode zur Bestimmung des Ansprechens des Patienten auf die Lymphombehandlung kann zu erfolglosen Studien führen, die Zeitpläne für die Arzneimittelzulassung verzögern und / oder den behandelnden Ärzten, die die Patientenversorgung verwalten, möglicherweise falsche Informationen liefern.Die Anwendung eines eher „präzisionsmedizinischen“ Ansatzes zur Auswahl der richtigen Bewertungskriterien für das Ansprechen auf die richtige Patientenpopulation für den richtigen Behandlungsplan erfordert ein gründliches Verständnis des Wirkmechanismus des Arzneimittels sowie die Antizipation von Behandlungsansprechmustern (typisch oder atypisch) in der Patientenpopulation (oder Untergruppen), um die Auswahl der optimalen Strategie und Kriterien zum Nachweis der Wirksamkeit zu ermöglichen.Die Benchmark in Bezug auf die Kriterien, die für die Einreichung von Zulassungsanträgen in Lymphom-Studien verwendet werden, umfasst die Bewertung entweder nach den Cheson- und/oder Lugano-Kriterien. Da sich das Feld jedoch mit neuen Biologika oder immunonkologischen Wirkstoffen erweitert, sehen wir einen Schritt in Richtung der Einbeziehung einiger der neueren Aktualisierungen der Lymphom-Kriterien (wie LYRIC oder RECIL) in die Antwortbewertungspläne entweder als sekundäre oder explorative Analysen, wenn sie einer weiteren Validierung und Prüfung unterzogen werden.

Erfahren Sie, wie technologiebasiertes Imaging die Datenqualität und die Einhaltung gesetzlicher Vorschriften verbessert!Joe Pierro, MD, ist der medizinische Direktor der Bildgebung bei ERT.

1. https://www.fda.gov/drugs/informationondrugs/approveddrugs/ucm279174.htm
2. Cheson BD, Pfistner B, Juweid ME, et al. Überarbeitete Reaktionskriterien für malignes Lymphom J Clin Oncol. 2007;25:579–86.
3. Juweid MICH, Wiseman GA, Vose JM, et al. Response Assessment des aggressiven Non-Hodgkin-Lymphoms durch integrierte internationale Workshop-Kriterien und Fluor-18-Fluorodesoxyglucose-Positronen-Emissions-Tomographie. In: J Clin Oncol. 2005; 23:4652–61.
4. Cheson BD, Pfistner B, Juweid ME, et al. Überarbeitete Reaktionskriterien für malignes Lymphom. In: J Clin Oncol. 2007;25:579–86.
5. Cheson BD, Fisher R, Barrington S et al. Empfehlungen für die Erstbewertung, Staging und Response Assessment von Hodgkin und Non-Hodgkin-Lymphom: Die Lugano-Klassifikation. J Clin Oncol, 2014; 32(27):3059-3068
6. Cheson BD, Ansell S, Schwartz L et al. Verfeinerung der klinischen Klassifikation Lymphom-Response-Kriterien im Zeitalter der immunmodulatorischen Therapie. Blut, 2016; 128 (21):2489-2496
7. Younes A, Hilden P, Coiffier B et al. International Working Group consensus response evaluation criteria in lymphoma (RECIL 2017), Annalen der Onkologie, 2017;28:1436-1447