tekst

et taltegn (#) bruges med denne post på grund af bevis for, at en form for cerebrale kavernøse misdannelser (CCM1) er forårsaget af heterosygøs mutation i KRIT1-genet (604214) på kromosom 7k21.

cerebrale kavernøse angiomer er relativt sjældne vaskulære misdannelser, der kan involvere enhver del af centralnervesystemet. Cerebrale kavernøse angiomer skal skelnes fra cerebrale arteriovenøse misdannelser (106070, 108010). CCM ‘ er er venøse og ikke påviselige ved arteriografi; derfor kaldes de angiografisk tavse.

kapillære hæmangiomer (602089) klassificeres som forskellige fra vaskulære misdannelser, idet hæmangiomer er godartede, stærkt proliferative læsioner, der involverer afvigende lokal vækst af kapillært endotel. Hemangiomer udvikler sig kort efter fødslen. I modsætning hertil er vaskulære misdannelser til stede fra fødslen, har tendens til at vokse med individet, regresserer ikke og viser normale hastigheder for endotelcelleomsætning (Mulliken og Young, 1988).

genetisk heterogenitet af CCM

CCM2 (603284) er forårsaget af mutation i CCM2 / malcavernin-genet (607929), og CCM3 (603285) er forårsaget af mutation i PDCD10-genet (609118).

bevis tyder på, at en 2-hit mekanisme, der involverer biallelisk kimlinie og somatiske mutationer, er ansvarlig for CCM1 patogenese; se afsnit om patogenese og molekylær genetik.

nogle CCM ‘ er er klinisk tavse, mens andre forårsager anfald, blødning eller fokal neurologisk underskud. Identifikation af disse læsioner er vigtig, fordi kirurgisk fjernelse af mange er relativt let. Magnetisk resonansbilleddannelse (MRI) erstatter computeriseret aksial tomografi som den valgte diagnostiske modalitet. Bicknell et al. (1978) fandt 3 rapporter om familiær forekomst af CCM og tilføjede 2 fra deres egen erfaring. I 1 familie blev en kvinde, 2 af hendes sønner og 1 af hendes søns sønner berørt; i den anden familie blev en kvinde og hendes datter berørt. Efterfølgende generationer blev påvirket i familier rapporteret af Michael og Levin (1936), Kidd og Cumings (1947) og Clark (1970). Michael og Levin (1936) beskrev en svensk familie, hvor en mor, hendes 2 brødre og 3 døtre havde flere ‘telangiectaser’ i hjernen, som sandsynligvis var kavernøse angiomata. Kramper og migræneanfald blev observeret. Obduktion i et tilfælde viste forkalkning i hjernens vaskulære læsioner. Clark (1970) beskrev hjernens kavernøse angiom hos en mand, der døde i 1945 i en alder af 27 år og i sin datter, der døde i 1969 i en alder af 28 år.

Hayman et al. (1982) undersøgte 43 slægtninge i 1 Slægt ved kranial computertomografi (CCT) og fandt 15 påvirket af cerebrale vaskulære angiomer. Angiografi kunne ikke påvise læsioner hos 5 patienter, der havde positiv CCT. Udtrykket var variabelt, og hos 2 individer, hver forælder til et berørt afkom, var CCT normalt. Familiær kavernøs angiom bør inkluderes i den differentielle diagnose af enhver ung person med cerebrovaskulær svækkelse, anfald, intrakraniel forkalkning eller blødning. Gorlin (1985) rapporterede om en omfattende berørt 3-generations familie.

Michels et al. (1985) erklærede, at 19 familier med 77 personer med kavernøse angiomer i centralnervesystemet og nethinden er blevet beskrevet. De beskrev en 3-generations familie konstateret gennem en 8-årig dreng med anfald og 2 uforklarlige læsioner på CT og Mr. Hans mor præsenterede et år senere med et anfald og lignende hjernelæsioner. Angiografi og øjenundersøgelse var normale. Den asymptomatiske bedstefar havde 5 intrakranielle læsioner ved MR-scanning.

Mason et al. (1988) beskrev kavernøse angiomer hos 10 af 22 medlemmer af en stor Latinamerikansk familie. Forfatterne kommenterede, at 2 familier tidligere rapporteret af dem (Bicknell et al., 1978), rapporterede familien af Hayman et al. (1982) og 5 af de 6 familier rapporteret abstrakt af Rigamonti et al. (1987) var også spansktalende.

Dobyns et al. (1987) beskrev en familie, hvor 4 personer fra 3 generationer havde flere kavernøse misdannelser (‘angiomer’) af CNS og/eller nethinden. De fandt rapporter om 16 andre familier indeholdende i alt 50 tilfælde. Eksklusive probands var 68% af patienterne symptomatiske. Kutane vaskulære læsioner var en inkonsekvent manifestation. De anbefalede, at enhver patient med en vaskulær misdannelse, især en kavernøs i hjernen, rygmarven eller nethinden, evalueres for muligheden for dette syndrom, som de kaldte ‘familiære kavernøse misdannelser af CNS og nethinden’ (fcmcr). Forfatterne foreslog også, at alle slægtninge i første grad skulle gennemgå en fuldstændig evaluering, hvis der opdages flere vaskulære misdannelser hos indekspatienten, eller hvis familiehistorien antyder på grund af anfald, kutane vaskulære læsioner, anerkendt intrakraniel blødning eller pludselig uforklarlig død. Presymptomatisk diagnose hos berørte slægtninge ville tillade genetisk rådgivning og tæt overvågning for at muliggøre hurtig behandling, hvis der opstår symptomer. Dobyns et al. (1987) konkluderede, at der er en anden gruppe patienter med flere kutane læsioner og inkonsekvente CNS-læsioner kaldet arvelig neurokutan angiom (106070). De vaskulære læsioner i denne gruppe var altid arteriovenøse misdannelser og var ofte placeret i rygmarven.

Rigamonti et al. (1988) gennemgik familiær forekomst, der præsenterede tegn og symptomer og radiografiske træk ved lidelsen hos 24 patienter med histologisk verificerede cerebrale kavernøse misdannelser. Elleve patienter havde ingen tegn på et arveligt træk og havde negative familiehistorier. De øvrige 13 patienter var medlemmer af 6 ikke-relaterede amerikansk-amerikanske familier. Blandt 64 slægtninge i første grad og anden grad havde 11% anfald. MR blev udført hos 16 slægtninge (hvoraf 5 var asymptomatiske); 14 undersøgelser viste kavernøse misdannelser, og 11 undersøgelser identificerede flere læsioner. MR var langt mere præcis til at detektere disse læsioner end computeriseret tomografi eller angiografi. Rigamonti et al. (1988) konkluderede, at en familiær form for denne lidelse er særlig hyppig blandt Meksikanske amerikanere. Bicknell (1989) beskrev kavernøs angiom i hjernestammen i en 23-årig Latinamerikansk kvinde, hvis mor var død af hjerneblødning. Efter at have flyttet til Baltimore fra den sydvestlige del af USA konkluderede Rigamonti (1993), at der ikke er en usædvanlig hyppighed af lidelsen blandt Meksikanske amerikanere. Han understregede, at kavernøse angiomer ikke er arteriovenøse misdannelser; de repræsenterer en honningkage af vener. De demonstreres ikke ved arteriografi og er derfor blevet omtalt som angiografisk tavse. Epilepsi er det hyppigste symptom; blødninger forekommer i nogle tilfælde.

Steichen-Gersdorf et al. (1992) rapporterede en familie, hvor hjernens kavernøse angiomer blev dokumenteret hos 6 personer i 5 sibships af 4 generationer af en familie. To brødre i tredje generation var asymptomatiske, men viste ændringer på Mr. Fyldning – kat et al. (1989, 1992) beskrev en familie med kavernøs angiomatose, hvor 2 medlemmer havde terminale tværgående defekter i mellemarmen. Flere familiemedlemmer havde haft episodisk blødning fra kavernøse angiomer i centralnervesystemet. To havde haft retinale kavernøse angiomer, 1 hepatisk angiom og 2 kavernøse angiomer af blødt væv; hudangiomer var hyppige. Undersøgelser af underarmen hos 1 af de berørte individer viste pludselig afslutning distalt til den normale radius og ulnarhoveder og tilsyneladende normale blodkar. Fyldning – kat et al. (1989, 1992) foreslog, at akut vaskulær forstyrrelse er årsagen, og at dette er relateret til den grundlæggende defekt i familiær kavernøs angiomatose. Corboy og Galetta (1989) beskrev en familie, hvor Probanden havde lidt i 9 år af tilbagevendende ‘akut chiasmal syndrom’, der først blev diagnosticeret som retrobulbar neuritis. Dellemijn og Vanneste (1993) undersøgte 20 slægtninge til en 23-årig kvinde med kavernøs angiomatose i centralnervesystemet. Undersøgelser afslørede yderligere 4 patienter med symptomatisk kavernøs angiom og 1 med asymptomatisk kavernøs angiom. Grundlaget for de neurologiske symptomer var ikke tidligere blevet identificeret hos de symptomatiske patienter. Stamtavlemønsteret var i overensstemmelse med autosomal dominerende arv.

computertomografi og MR førte til revurdering af forekomsten af kavernøs angiom i hjernen inklusive dens familiære forekomst. Drigo et al. (1994) beskrev en italiensk familie med flere kavernøse angiomer i hjernen, undertiden i forbindelse med leverangiomer, i 10 medlemmer af 4 generationer. Ingen neurologiske symptomer blev påvist hos personer fra de første 2 generationer, men symptomer blev fundet i voksen alder hos medlemmer af tredje generation; 2 fjerde generation medlemmer kom under medicinsk observation ved 2,5 år. Symptomerne omfattede partielle epileptiske anfald, som undertiden blev generaliseret senere og generelt blev kontrolleret tilstrækkeligt ved terapi. Ingen af patienterne var mentalt retarderede eller begrænsede i det daglige liv. På grund af symptomatisk hepatomegali og postmortem-fund af flere lever-og hjerneangiomer hos et medlem af den første generation blev lever-ultralyd udført i alle familiemedlemmer med påvisning af leverangiomer hos medlemmer af anden og tredje generation. Retinal angioma blev påvist hos 1 patient.

Labauge et al. (1998) etablerede de kliniske og genetiske træk ved arvelige kavernøse angiomer i en serie på 57 franske familier. Neuroimaging-undersøgelser bekræftede den høje frekvens af flere læsioner i arvelige kavernøse angiomer. Det viste også en sammenhæng mellem antallet af læsioner og patientens alder, hvilket tyder på en dynamisk karakter for læsionerne.

blandt 202 KRIT1-mutationsbærere fra 64 familier, Denier et al. (2004) fandt ud af, at 126 havde CCM og 76 var symptomfrie. Gennemsnitsalderen ved klinisk begyndelse var 29,7 år, hvor 55% af patienterne havde generaliserede og/eller partielle anfald og 32% med hjerneblødninger. Antallet af læsioner var i gennemsnit 4,9 på T2-vægtet MR og 19,8 på gradient echo MRI. Kun 5 asymptomatiske mutationsbærere havde ingen påviselige læsioner på T2-vægtet MRI og gradient echo MRI. Denier et al. (2004) fandt, at næsten halvdelen af mutationsbærere i alderen 50 år eller derover var symptomfrie, hvilket viste klinisk og radiologisk ufuldstændig penetrans af sygdommen.

vand et al. (2005) rapporterede en patient med familiær CCM1 og en historie med flere CCM ‘ er, herunder en akut hæmoragisk venstre cerebellar CCM, der blev resekteret. Han havde også en angiomatøs hudlæsion. Patienten præsenterede med akut indtræden af bilateral svaghed og følelsesløshed i nedre ekstremiteter og manglende evne til at urinere i 36 timer. Spinal MR viste en intramedullær masse i niveauer T11 til T12, i overensstemmelse med et kavernøst angiom og hæmatom. Kirurgisk resektion var vellykket. Vand et al. (2005) understregede, at patienter med flere CCM ‘ er har tendens til at have overvejende intracerebrale læsioner, men at misdannelser kan forekomme i hele neuroaksen, inklusive rygmarven.

i en sammenligning af kliniske træk mellem mutationsbærere fra 86 familier med CCM1 og 25 familier med CCM2, Denier et al. (2006) observerede, at antallet af gradient-ekkosekvens cerebrale læsioner steg hurtigere med alderen hos patienter med CCM1 end hos dem med CCM2.

Battistini et al. (2007) rapporterede 5 ikke-relaterede italienske familier med CCM1. Gennemsnitsalderen ved symptomdebut var 15,9 år (interval 4 til 36). De mest almindelige symptomer omfattede anfald (67%), tilbagevendende hovedpine (20%) og hjerneblødning (13%). Genetisk analyse identificerede 5 forskellige heterosygøse KRIT1-mutationer (se f.eks. 604214.0009). Familierne omfattede 33 mutationsbærere, hvoraf 57,6% ikke havde nogen symptomer. MR i hjernen afslørede læsioner hos 82,3% af symptomfrie mutationsbærere. (1964) rapporterede sagen om en 21-årig sort kvinde, der under graviditeten udviklede store hæmangiomer på mange steder, såsom Øreflip og aksilla, og hjertesvigt som følge heraf. Efter fødslen faldt hæmangiomerne hurtigt. Patientens mor og 6-årige søn havde makulære hæmangiomer i ansigtet og bagagerummet, og hendes bror havde klassisk Klippel-Trenaunay-Uber syndrom (149000) i højre nedre ekstremitet. Beers and Clark (1942) beskrev en familie med kutane hæmangiomer i størrelse fra en millimeter til mange centimeter i diameter, hos 12 personer i 3 generationer. Metatarsus atavicus (anden tå længere end første tå, se 189200) var et uafhængigt dominerende træk i denne familie.

Keret et al. (1990) beskrev en 18-årig mand med venstre scrotal cavernous hemangioma. Kutane hæmangiomata blev fundet hos 34 slægtninge (21 mænd og 13 kvinder). Kun Probanden havde en genital læsion. Differentieringen af scrotal hemangioma fra varicocele blev diskuteret.

hyperkeratotiske kutane kapillærvenøse misdannelser (Hccvm ‘ er) er crimsonfarvede, uregelmæssigt formede læsioner, hvis størrelse kan strække sig til flere centimeter. Ved lysmikroskopi strækker læsionerne sig ind i både dermis og hypodermis og er sammensat af dilaterede kapillærer og blodfyldte venelignende kanaler. Den overliggende epidermis er hyperkeratotisk. Hccvm ‘er er rapporteret at være forbundet med cerebrale kapillære misdannelser (CCM’ er) (Labauge et al., 1999; Ostlere et al., 1996). Cerebrale kapillære misdannelser ligner Hccvm ‘ er, idet begge er sammensat af unormale kapillærer og venelignende kar. I familier, hvor disse læsioner eksisterer sammen, har alle medlemmer, der har Hccvm ‘er, også CCM’ er (Eerola et al., 2000).

lehnhardt et al. (2005) fandt ud af, at MR med T2-vægtede gradient-ekkosekvenser var mere følsom end rutinemæssig MR med T1-vægtede og T2-vægtede spin-ekkosekvenser til bestemmelse af læsionsnummer og sygdomsomfang hos berørte medlemmer af en 3-generations familie med CCM. En patient med en enkelt læsion på rutinemæssig MR viste kun en yderligere læsion på gradient-ekkosekvenser, og 2 patienter viste kun større sygdomsgrad på gradient-ekkosekvenser.

for hver af de 3 CCM gener, Pagenstecher et al. (2009) viste fuldstændigt lokaliseret tab af enten KRIT1 (604214), CCM2/malcavernin eller PDCD10 (609118) proteinekspression afhængigt af den respektive arvelige mutation. Kavernøse, men ikke tilstødende normale eller reaktive endotelceller fra kendte kimlinjemutationsbærere viste kun immunhistokemisk negativitet for det tilsvarende CCM-protein, men farves positivt for de 2 andre proteiner. Immunhistokemiske undersøgelser viste endotelcellemosaicisme som neoangiogene kar i Huler fra en CCM1-patient og normalt hjerneendotel fra en CCM2-patient farvet positivt for KRIT1 og CCM2/malcavernin, henholdsvis. Pagenstecher et al. (2009) foreslog, at fuldstændig mangel på CCM-protein i berørte endotelceller fra CCM-kimlinjemutationsbærere understøtter en 2-hit mekanisme til CCM-dannelse.

Maddaluno et al. (2013) viste, at endotel-specifik forstyrrelse af KRIT1-genet hos mus inducerer endotel-til-mesenkymal overgang, hvilket bidrager til udviklingen af vaskulære misdannelser. Endotel-til-mesenkymal overgang i KRIT1-ablaterede endotelceller medieres ved opregulering af endogent knoglemorfogenetisk protein-6 (BMP6; 112266), der igen aktiverer den transformerende vækstfaktor-beta (TGF-beta; 190180) og BMP signalvej. Inhibitorer af TGF-beta-og BMP-vejen forhindrede endotel-til-mesenkymal overgang både in vitro og in vivo og reducerede antallet og størrelsen af vaskulære læsioner hos KRIT1-mangelfulde mus. Således øget TGF-beta-og BMP-signalering og den deraf følgende endotel-til-mesenkymal overgang af KRIT1-null endotelceller er afgørende begivenheder i begyndelsen og progressionen af cerebral kavernøs misdannelsessygdom.

Ved hjælp af en neonatal musemodel af CCM-sygdom, Jhou et al. (2016) viste, at ekspression af MEKK3 (602539) målgener Klf2 (602016) og Klf4 (602253) såvel som Rho-og ADAMTS-protease-aktivitet øges i endotelcellerne i tidlige CCM-læsioner. I modsætning hertil jou et al. (2016) fandt ingen tegn på endotel-mesenkymal overgang eller øget SMAD (f.eks. 601595) eller vnt (se 164820) signalering under tidlig CCM-dannelse. Endotelspecifikt tab af Map3k3 (Mekk3), Klf2 eller Klf4 forhindrer markant læsionsdannelse, vender stigningen i Rho-aktivitet og redder dødelighed. I overensstemmelse med disse fund hos mus, et al. (2016) viste, at endotelekspression af KLF2 og KLF4 øges i humane familiære og sporadiske CCM-læsioner, og at en sygdomsfremkaldende human CCM2-mutation normalt udtrykkes i HEK293-celler, binder KRIT1 og PDCD10 sammenligneligt med vildtype, men ophæver MEKK3-interaktionen uden at påvirke CCM-kompleksdannelse. Forfatterne konkluderede, at deres undersøgelser identificerede gevinst på MEKK3-signalering og KLF2/4-funktion som årsagsmekanismer for CCM-patogenese.

Tang et al. (2017) identificerede TLR4 (603030) og tarmmikrobiomet som kritiske stimulanser til dannelse af CCM. Aktivering af TLR4 med gramnegative bakterier eller lipopolysaccharid accelereret CCM-dannelse og genetisk eller farmakologisk blokade af TLR4-signalering forhindrede CCM-dannelse hos mus. Polymorfier, der øger ekspressionen af TLR4-genet eller genet, der koder for dets coreceptor CD14 (158120), var forbundet med højere CCM-læsionsbyrder hos mennesker. Kimfrie mus blev beskyttet mod CCM-dannelse, og et enkelt kursus af antibiotika ændrede permanent CCM-følsomhed hos mus. Tang et al. (2017) konkluderede, at deres undersøgelser identificerede uventede roller for mikrobiomet og medfødt immunsignalering i patogenesen af en cerebrovaskulær sygdom samt strategier for dens behandling.

Ved hjælp af koblingsanalyse og et sæt korte tandem-gentagne polymorfier, Dubovsky et al. (1995) kortlagde et gen, der var ansvarlig for cerebrale kavernøse misdannelser hos en stor Latinamerikansk Slægt til 7k11-22.kvartal. Den maksimale parvise lod-score på 4,2 blev opnået ved nul rekombination med en markør ved locus D7S804. Lod scorer over 3.0 blev opnået med 4 yderligere markører tæt knyttet til D7S804. En kromosom 7K haplotype på 33 cM på det kønsgennemsnitlige kort blev delt af alle berørte individer, hvilket indikerer, at genet ligger mellem D7S502 og d7s479. Brug af en koblingsmetode i 2 udvidede kavernøse misdannelsesslag, Gunel et al. (1995) forbandt også kavernøse misdannelser til 7K, specifikt 7k11.2-21.kvartal. Multipunktbindingsanalyse gav en maksimal lod-score på 6,88 med nul rekombination med D7S669 og lokaliserede genet til en 7 cM region i intervallet mellem ELN (130160) og d7s802. Dette gen er symboliseret CCM1 for ‘ cerebrale kavernøse misdannelser-1.’

Marchuk et al. (1995) kortlagde ligeledes CCM1-genet til proksimal 7K ved hjælp af koblingsmetoder. I 2 familier, 1 af italiensk-amerikansk oprindelse og 1 af amerikansk-amerikansk oprindelse, fandt de en kombineret maksimal lod-score på 3,92 ved theta = 0,0 for markør D7S479. Haplotypeanalyse placerede locus mellem d7s502 proksimalt og D7S515 distalt, et interval på cirka 41 cM. Den kromosomale placering adskiller denne lidelse fra det autosomale dominerende vaskulære misdannelsessyndrom (VMCM; 600195), hvor læsioner primært er kutane; VMCM skyldes mutation i et gen, der kortlægges til 9p21. Johnson et al. (1995) raffineret CCM1 locus-opgaven til et interval på 4 cM, der er parentes af D7S2410 og D7S689.

Gunel et al. (1996) fandt ud af, at 47 berørte medlemmer af 14 latinamerikanske slægtninge delte identiske alleler for op til 15 markører knyttet til CCM1-genet i et kort segment af proksimal 7k. ti patienter med sporadiske tilfælde delte også de samme alleler, hvilket indikerer, at de også havde arvet den samme mutation. Treogtredive asymptomatiske bærere af sygdomsgenet blev identificeret, hvilket viste variabiliteten og aldersafhængigheden af udviklingen af symptomer og forklarede udseendet af tilsyneladende sporadiske tilfælde. Gunel et al. (1996) konkluderede, at stort set alle tilfælde af familiær og sporadisk kavernøs misdannelse blandt spansktalende amerikanere af Meksikansk afstamning skyldes arv af den samme mutation fra en fælles forfader.

genetisk heterogenitet

Craig et al. (1998) rapporterede analyse af kobling i 20 ikke-spansktalende kaukasiske slægtninge med familiær CCM. Analyser viste kobling til 2 andre loci end CCM1: CCM2 (603284) ved 7p15-p13 og CCM3 (603285) ved 3k25, 2-27.kvartal. Multilocus-Analyse gav en maksimal lod-score på 14,11, med 40% af slægtninge knyttet til CCM1, 20% knyttet til CCM2 og 40% knyttet til CCM3 med meget signifikant bevis for kobling til 3 loci. Tilknytning til disse 3 loci kunne redegøre for arv af CCM i alle undersøgte slægtninge. Penetransen af symptomatisk sygdom blandt tilsyneladende genbærere for slægtninge forbundet med CCM1, CCM2 og CCM3 var henholdsvis 88%, 100% og 63%. Disse forskelle blev ikke forklaret af forskelle i alder eller køn af genbærere blandt familier, og ingen af de asymptomatiske genbærere i denne analyse var under 20 år.

Laberge et al. (1999) gennemførte en genetisk koblingsanalyse på 36 franske CCM1-familier ved hjælp af 8 mikrosatellitmarkører kortlægning inden for CCM1-intervallet. Blandingsanalyse viste, at 65% af disse familier var knyttet til CCM1 locus. Haplotypeanalyse af CCM1-forbundne familier viste ikke noget bevis for en stærk grundlæggereffekt.

i 12 af 20 stamtavler med cerebrale cavernøse misdannelser, Laberge-Le Couteulks et al. (1999) identificerede mutationer i CCM1-genet (se f.eks. 604214.0001), der adskilte sig med den berørte fænotype. De foreslog, at mutationerne i CCM1-genet kunne resultere i en dominerende negativ effekt eller et tab af funktion; de favoriserede den anden hypotese. Sporadiske former for kavernøse angiomer manifesterer sig som unikke læsioner og familiære former som flere læsioner, hvilket fremkalder en Knudson dobbelt hit mekanisme og ville være i overensstemmelse med behovet for et fuldstændigt tab af CCM1-funktion til udseendet af kavernøse angiomer. Alle de mutationer, de rapporterede, forudsagde trunkerede CCM1-proteiner helt eller delvist blottet for den formodede RAP1A-interagerende region.

Sahoo et al. (1999) observerede, at 7 forskellige KRIT1-mutationer var blevet identificeret i 23 forskellige CCM1-familier. I 16 af 21 Meksikanske amerikanske familier med CCM1 analyseret, Sahoo et al. (1999) identificerede den samme nonsensmutation (248 gange; 604214.0004).

i 1 familie, hvor 2 af 4 medlemmer med CCM ‘ er også havde hyperkeratotiske kutane kapillærvenøse misdannelser, Eerola et al. (2000) fandt en 1-basepar-sletning i KRIT1-genet (604214.0005). En anden ny mutation i dette gen (604214.0006) blev kun fundet i en familie med CCM.

Sahoo et al. (2001) identificerede flere nye frameshift-mutationer i KRIT1-genet hos patienter med CCM1.

i en familie, hvor 5 personer havde både retinale og cerebrale cavernøse angiomer, Laberge-Le Couteulks et al. (2002) identificerede en heterosygøs mutation i KRIT1/CCM1-genet (604214.0010).

I 29 familier og 5 sporadiske tilfælde med CCM, Davenport et al. (2001) identificerede 10 nye mutationer og 1 tidligere beskrevet mutation i KRIT1-genet (se f.eks. 604214.0008). Den høje frekvens af tab af funktionsmutationer antydede tab af en tumorundertrykkende mekanisme. I en opfølgende undersøgelse, Verlaan et al. (2002) rapporterede 7 yderligere nye mutationer og 1 tidligere beskrevet mutation i KRIT1-genet i familier med CCM. I kombination med den tidligere undersøgelse, Verlaan et al. (2002) fandt, at cirka 47% af CCM-familier bærer KRIT1-mutationer. Forfatterne bemærkede, at størstedelen af mutationer i KRIT1-genet fører til en væsentlig ændring af genproduktet, der understøtter en tab af funktionsmekanisme, der er i overensstemmelse med et tumorundertrykkende gen.

Cave-Riant et al. (2002) screenede KRIT1-genet i 121 ikke-relaterede CCM-probander med mindst 1 påvirket relativ og/eller viser flere læsioner på cerebral Mr. Tooghalvtreds individer (43%) viste sig at have en KRIT1-mutation, og 42 forskellige mutationer blev identificeret, som alle blev forudsagt at resultere i for tidlige stopkodoner. Cave-Riant et al. (2002) konkluderede, at den underliggende mekanisme for CCM kan være KRIT1 mRNA-henfald på grund af tilstedeværelsen af for tidlige stopkodoner og KRIT1-haploinsufficiens.

Verlaan et al. (2004) identificerede en patogen mutation i KRIT1-genet hos 4 (29%) af 14 ikke-relaterede patienter med sporadisk CCM og flere misdannelser. Ingen af 21 ikke-relaterede patienter med en enkelt misdannelse havde en KRIT1-mutation. Verlaan et al. (2004) konkluderede, at genetisk analyse er berettiget i sporadiske tilfælde af CCM med flere misdannelser. Hos 2 yderligere patienter af de 14 sporadiske CCM-patienter rapporteret af Verlaan et al. (2004), Felbor et al. (2007) brugte multipleksligationsafhængig probe-amplifikation til at detektere henholdsvis en stor duplikering og en stor deletion inden for KRIT1-genet. Således havde 6 (42%) af de 14 sporadiske patienter en KRIT1-mutation.

Revencu og vikkula (2006) gennemgik de 3 genetiske former for familiær cerebral kavernøs misdannelse identificeret til den tid og bevis for forstyrret funktion. De pegede på arbejde, der indikerer, at 3 CCM-generne udtrykkes i neuroner snarere end i blodkar. Interaktionen mellem CCM1 og CCM2, som var forventet på baggrund af deres struktur, var blevet bevist, hvilket tyder på en fælles funktionel vej.

blandt 24 italienske familier med CCM, Likori et al. (2008) identificeret 5 med sletninger i CCM1-genet, herunder 1 fuldstændig sletning af genet.

gennem gentagne cyklusser med amplifikation, subkloning og sekventering af flere kloner pr. (2009) identificerede somatiske mutationer, der ellers var usynlige ved direkte sekventering af bulkamplikonet. Bialleliske kimlinie-og somatiske mutationer blev identificeret i CCM-læsioner fra alle 3 former for arvelige CCM ‘ er. De somatiske mutationer blev kun fundet i en delmængde af endotelcellerne, der forede de kavernøse kar og ikke i interstitielle læsionsceller. Selvom det er bredt udtrykt i de forskellige celletyper i hjernen, foreslog forfatterne også en unik rolle for CCM-proteinerne i endotelcellebiologi. Akers et al. (2009) foreslog, at CCM-læsionsgenese kan kræve fuldstændigt tab af funktion for 1 af CCM-generne.

Cau et al. (2009) identificerede 2 forskellige mutationer i KRIT1-genet (se f.eks. C329H; 604214.0011) hos 5 (71%) af 7 sardinske familier med CCM. Haplotypeanalyse af patienter fra 4 af de berørte familier indikerede en grundlæggereffekt for c329h-mutationen.

ændring af polymorfier

Tang et al. (2017) fandt, at TLR4 og CD14 udtryk paralleller menneskelige CCM byrde. De undersøgte 830 genetiske varianter af 56 inflammatoriske og immunrelaterede gener hos 188 patienter, der bar en KRIT1 hver 455 gang (604214.0004) variant og målte CCM læsionsbyrde ved hjælp af Mr. Efter statistisk analyse blev SNP ‘ er i kun 2 gener, TLR4 (rs10759930) og CD14 (rs778587), fundet at være signifikant forbundet med øget CCM-læsionsnummer. Yderligere analyse af gener i TLR4-MEKK3-KLF2/4 signalveje identificerede yderligere SNP ‘ er for TLR4 (rs10759931) og CD14 (rs778588) i koblingsuligevægt med de tidligere identificerede, men ingen i andre vejgener, der er forbundet med ændret læsionsbyrde. Tang et al. (2017) fandt, at SNP ‘erne i TLR4 og CD14, der er forbundet med øget CCM-læsionsnummer, er i den 5-primære genomiske region af hvert gen og udgør cis-ekspression kvantitativ egenskab loci (Kvtl’ er), der positivt regulerer helblodcelleekspression af TLR4 og CD14 på en dosisafhængig måde svarende til risikoallelnummer. Disse resultater blev bekræftet ved hjælp af konsortiets data.