TEXT

znak čísla (#) se používá s tímto vstupem, protože důkaz, že jedna forma mozkové kavernózní malformace (CCM1) je způsobena tím, že heterozygotní mutace v KRIT1 gen (604214) na chromosom 7q21.

cerebrální kavernózní angiomy jsou relativně vzácné vaskulární malformace, které mohou zahrnovat jakoukoli část centrálního nervového systému. Cerebrální kavernózní angiomy je třeba odlišit od mozkových arteriovenózních malformací (106070, 108010). Ccm jsou žilní a nejsou prokazatelné arteriografií; proto jsou označovány jako angiograficky tiché.

Kapilární hemangiomy (602089) jsou klasifikovány jako odlišné od cévní malformace, že hemangiomy jsou benigní, vysoce proliferativní léze zahrnující nenormální lokalizované růst kapilární endotel. Hemangiomy se vyvíjejí krátce po narození. Naproti tomu vaskulární malformace jsou přítomny od narození, mají tendenci růst s jednotlivcem, neklesají a vykazují normální míru obratu endoteliálních buněk (Mulliken a Young, 1988).

Genetická Heterogenita CCM

CCM2 (603284) je způsobena mutací v CCM2/malcavernin gen (607929), a CCM3 (603285) je způsobena mutací v PDCD10 gen (609118).

důkazy naznačují, že mechanismus 2-hit zahrnující biallelic zárodečné a somatické mutace je zodpovědný za patogenezi CCM1; viz sekce patogeneze a molekulární genetika.

Některé CCMs jsou klinicky němé, zatímco jiní způsobit záchvaty, krvácení, nebo fokální neurologický deficit. Identifikace těchto lézí je důležitá, protože chirurgické odstranění mnoha je relativně snadné. Magnetická rezonance (MRI) nahrazuje počítačovou axiální tomografii jako diagnostickou modalitu volby. Bicknell et al. (1978) našli 3 zprávy o familiárním výskytu CCM a přidali 2 z vlastní zkušenosti. V 1 rodině byla postižena Žena, 2 její synové a 1 synové jejího syna; ve druhé rodině byla postižena žena a její dcera. Následující generace byly postiženy v rodinách hlášených Michaelem a Levinem (1936), Kiddem a Cumingsem (1947) a Clarkem (1970). Michael a Levin (1936) popsal švédské rodiny, v níž matka, 2 bratři, a 3 dcery měl více ‚telangiectases‘ mozku, které byly pravděpodobně kavernózní angiomata. Byly pozorovány křeče a záchvaty migrény. Pitva v jednom případě prokázala kalcifikaci vaskulárních lézí mozku. Clark (1970) popsal kavernózní angiom mozku u muže, který zemřel v roce 1945 ve věku 27 let a u své dcery, která zemřela v roce 1969 ve věku 28 let.

Hayman et al. (1982) zkoumal 43 příbuzní v 1 spřízněné tím, že lebeční počítačová tomografie (CCT) a zjistil, 15 postižených cévní mozková angiomy. Angiografie nezjistila léze u 5 pacientů, kteří měli pozitivní CCT. Exprese byla variabilní a u 2 jedinců, každý rodič postiženého potomka, byl CCT normální. Familiární kavernózní angiom by měly být zahrnuty do diferenciální diagnózy každý mladý člověk s cerebrovaskulární postižení, křeče, intrakraniální kalcifikace, nebo krvácení. Gorlin (1985) hlásil značně postiženou rodinu 3. generace.

Michels et al. (1985) uvedl, že bylo popsáno 19 rodin se 77 osobami s kavernózními angiomy centrálního nervového systému a sítnice. Popsali rodinu 3 generací zjištěnou prostřednictvím 8letého chlapce se záchvaty a 2 nevysvětlitelnými lézemi na CT a MRI. Jeho matka se o rok později objevila se záchvatem a podobnými mozkovými lézemi. Angiografie a oční vyšetření byly normální. Asymptomatický dědeček měl na MRI vyšetření 5 intrakraniálních lézí.

Mason et al. (1988) popsal kavernózní angiomy u 10 z 22 členů velké hispánské rodiny. Autoři poznamenali, že 2 rodiny, které dříve uváděly (Bicknell et al ., 1978), rodina Hayman et al. (1982) a 5 ze 6 rodin hlášených abstraktně Rigamonti et al. (1987) byli také Hispánci.

Dobyns et al. (1987) popsal rodinu, ve které 4 osoby od 3 generace měla více kavernózní malformace (‚angiomy) CNS a/nebo sítnice. Našli zprávy o dalších 16 rodinách, které obsahovaly celkem 50 případů. S výjimkou probandů bylo 68% pacientů symptomatických. Kožní vaskulární léze byly nekonzistentním projevem. Doporučil, aby každý pacient s cévní malformace, zejména kavernózních jeden z mozku, míchy, nebo sítnice, být vyhodnocen pro možnost tohoto syndromu, která se označuje jako ‚familiární kavernózní malformace CNS a sítnice‘ (FCMCR). Autoři také naznačují, že všechny příbuzných prvního stupně by měly být podrobeny plné hodnocení, pokud více cévní malformace jsou detekovány v indexu pacienta, nebo pokud rodina historie je sugestivní, protože záchvaty, kožní cévní léze, uznal, intrakraniální krvácení, nebo náhlé nevysvětlitelné úmrtí. Presymptomatická diagnóza u postižených příbuzných by umožnila genetické poradenství a pečlivé sledování, aby se umožnila rychlá léčba, pokud se objeví příznaky. Dobyns a spol. (1987) dospěl k závěru, že existuje druhá skupina pacientů s více kožních lézí a v rozporu CNS léze označované jako dědičné neurocutaneous angiom (106070). Vaskulární léze v této skupině byly vždy arteriovenózní malformace a často se nacházely v míše.

Rigamonti et al. (1988) zhodnotil familiární výskyt, projevující se příznaky a symptomy, a radiografické rysy osobnosti u 24 pacientů s histologicky ověřena mozkové kavernózní malformace. Jedenáct pacientů nemělo žádný důkaz dědičné vlastnosti a mělo negativní rodinnou historii. Ostatní 13 pacienti byli členy 6 nesouvisející mexicko-americké rodiny. Mezi 64 příbuznými prvního a druhého stupně mělo 11% záchvaty. MRI byla provedena u 16 příbuzných (z nichž 5 bylo asymptomatických); 14 studií prokázalo kavernózní malformace a 11 studií identifikovalo mnohočetné léze. MRI byla při detekci těchto lézí mnohem přesnější než počítačová tomografie nebo angiografie. Rigamonti et al. (1988) dospěl k závěru, že familiární forma této poruchy je zvláště častá mezi mexickými Američany. Bicknell (1989) popsal kavernózní angiom mozkového kmene u 23leté hispánské ženy, jejíž matka zemřela na krvácení do mozku. Po přestěhování do Baltimoru z jihozápadní části Spojených států dospěl Rigamonti (1993) k závěru, že mezi mexickými Američany není neobvyklá frekvence poruchy. Zdůraznil, že kavernózní angiomy nejsou arteriovenózní malformace; představují plást žil. Nejsou prokázány arteriografií, a proto byly označovány jako angiograficky tiché. Epilepsie je nejčastějším příznakem, v některých případech dochází ke krvácení.

Steichen-Gersdorf et al. (1992) hlásil rodinu, ve které byly kavernózní angiomy mozku dokumentovány u 6 jedinců v 5 sibshipech 4 generací rodiny. Dva bratři ve třetí generaci byli asymptomatičtí, ale vykazovali změny na MRI. Filling-Katz et al. (1989, 1992) popsal rodinu s kavernózní angiomatózou, ve které měli 2 členové terminální příčné defekty v polovině předloktí. Více členů rodiny mělo epizodické krvácení z kavernózních angiomů centrálního nervového systému. Dva měli retinální kavernózní angiomy, 1 jaterní angiom a 2 kavernózní angiomy měkké tkáně; kožní angiomy byly časté. Studie předloktí v 1 postižených jedinců ukázala, náhlé ukončení distální normálního poloměru a ulnární hlavy a zřejmě normální krevní cévy. Filling-Katz et al. (1989, 1992) navrhl, že příčinou je akutní vaskulární narušení a že to souvisí se základní vadou familiární kavernózní angiomatózy. Corboy a Galetta (1989) popsal rodinu, ve které proband trpěl za 9 let od opakující se akutní chiasmal syndrom, se diagnostikuje na první pohled jako retrobulbární neuritida.

Dellemijn a Vanneste (1993) vyšetřovali 20 příbuzných 23leté ženy s kavernózní angiomatózou centrálního nervového systému. Studie odhalila další 4 pacienti se symptomatickou kavernózní angiom a 1 s asymptomatickou kavernózní angiom. Základ neurologických příznaků nebyl dříve identifikován u symptomatických pacientů. Vzor rodokmenu byl v souladu s autosomálně dominantní dědičností.

Počítačová tomografie a MRI vedlo k přehodnocení výskyt kavernózní angiom mozku včetně jeho familiární výskyt. Drigo et al. (1994) popsal italskou rodinu s více kavernózními angiomy mozku, někdy ve spojení s jaterními angiomy, u 10 členů 4 generací. Žádné neurologické příznaky byly zjištěny u jedinců z prvních 2 generací, ale příznaky byly nalezeny v dospělém věku u členů třetí generace; 2 čtvrté generace členů přišel pod lékařským dohledem na 2,5 let věku. Symptomy zahrnovaly parciální epileptické záchvaty, které se někdy později zobecnily a byly obecně adekvátně kontrolovány terapií. Žádný z pacientů nebyl mentálně retardovaný nebo omezený v každodenním životě. Protože symptomatické hepatomegalie a po zjištění více jater a mozku angiomy v členském první generace, ultrasonografie jater byla provedena u všech členů rodiny s detekcí jater angiomy u příslušníků druhé a třetí generace. Retinální angiom byl detekován u 1 pacienta.

Labauge et al. (1998) založil klinické a genetické rysy dědičných kavernózních angiomů v řadě 57 francouzských rodin. Neuroimagingová vyšetření potvrdila vysokou frekvenci mnohočetných lézí u dědičných kavernózních angiomů. Ukázalo se také korelace mezi počtem lézí a věkem pacienta, což naznačuje dynamickou povahu lézí.

mezi 202 nosiči mutací KRIT1 ze 64 rodin, Denier et al. (2004) zjistil, že 126 mělo CCM a 76 bylo bez příznaků. Průměrný věk při klinickém nástupu byl 29,7 roku, přičemž 55% pacientů mělo generalizované a / nebo parciální záchvaty a 32% mozkové krvácení. Počet lézí v průměru 4,9 na T2 vážené MRI a 19.8 na gradient echo, MRI. Pouze 5 nosičů asymptomatických mutací nemělo žádné detekovatelné léze na MRI vážené T2 a gradientní echo MRI. Denier et al. (2004) zjistili, že téměř polovina nosiče mutace ve věku 50 a více let byly příznakem-zdarma, prokazující klinické a radiologické neúplné penetrance onemocnění.

Waters et al. (2005) uvádí, že pacient s familiární CCM1 a historii více CCMs, včetně akutní hemoragické levé cerebelární CCM, který byl resekován. Měl také angiomatózní kožní lézi. Pacient vykazoval akutní nástup bilaterální slabosti a necitlivosti dolních končetin a neschopnost močit po dobu 36 hodin. Spinální MRI ukázala intramedulární hmotu na hladinách T11 až T12, v souladu s kavernózním angiomem a hematomem. Chirurgická resekce byla úspěšná. Waters et al. (2005) zdůraznil, že pacienti s více CCMs mívají převážně intracerebrální léze, ale že malformace mohou objevit v průběhu neuroaxis, včetně míchy.

Ve srovnání klinické rysy mezi mutaci z 86 rodin s CCM1 a 25 rodin s CCM2, Denier et al. (2006) pozoroval, že počet mozkových lézí s gradientní sekvencí ozvěny se s věkem zvyšoval rychleji u pacientů s CCM1 než u pacientů s CCM2.

Battistini et al. (2007) hlášeno 5 nesouvisejících italských rodin s CCM1. Průměrný věk při nástupu příznaků byl 15,9 let (rozmezí 4 až 36). Mezi nejčastější příznaky patřily záchvaty (67%), opakující se bolest hlavy (20%) a mozkové krvácení (13%). Genetická analýza identifikovala 5 různých heterozygotních mutací KRIT1 (viz např. 604214.0009). Rodiny zahrnovaly 33 nosičů mutací, z nichž 57,6% nemělo žádné příznaky. MRI mozku odhalila léze u 82,3% nosičů mutací bez příznaků.

Kožní Zapojení

Norwood a Everett (1964) uvádí případě, že 21-rok-starý černý žena, která během těhotenství vyvinuté velké hemangiomy na mnoha místech, jako jsou ušní lalůček a podpaží, a selhání srdce v důsledku. Po porodu hemangiomy rychle ustoupily. Matka pacienta a 6letý syn měli makulární hemangiomy obličeje a trupu a její bratr měl klasický Klippel-Trenaunay-Weberův syndrom (149000) pravé dolní končetiny. Beers a Clark (1942) popsali rodinu s kožními hemangiomy o velikosti od milimetru do mnoha centimetrů v průměru, u 12 osob ve 3 generacích. Zánártí atavicus (druhý prst je delší než první prst, viz 189200) byl nezávislý dominantní rys v této rodině.

Keret et al. (1990) popsal 18letého muže s levým skrotálním kavernózním hemangiomem. Kožní hemangiomata byla nalezena u 34 příbuzných (21 mužů a 13 žen). Pouze proband měl genitální lézi. Byla diskutována diferenciace skrotálního hemangiomu z varikokély.

hyperkeratotické kožní kapilárně-žilní malformace (HCCVMs) jsou karmínově zbarvené nepravidelně tvarované léze, jejichž velikost se může rozšířit na několik centimetrů. Světelnou mikroskopií léze zasahují jak do dermis, tak do podkoží a jsou složeny z dilatačních kapilár a krve naplněných žilních kanálů. Překrývající se epidermis je hyperkeratotická. Bylo hlášeno, že hccvm jsou spojeny s malformacemi mozkových kapilár (CCMs) (Labauge et al., 1999; Ostlere et al., 1996). Mozkové kapilární malformace se podobají Hccvm v tom, že obě jsou složeny z abnormálních kapilár a žilních cév. V rodinách, ve kterých tyto léze koexistují, mají všichni členové, kteří mají HCCVMs, také CCMs (Eerola et al ., 2000).

Lehnhardt et al. (2005) zjistili, že MRI s T2-vážené gradient-echo sekvencí bylo více citlivé než rutinní MRI se T1-vážených i T2-vážených spin-echo sekvence v určení léze počtu a rozsahu onemocnění v postižené členy, 3-generace rodiny s CCM. Jeden pacient s jedinou lézí na rutinní MRI vykazoval další lézi pouze na sekvencích gradientní ozvěny a 2 pacienti vykazovali větší rozsah onemocnění pouze na sekvencích gradientní ozvěny.

pro každý ze 3 genů CCM, Pagenstecher et al. (2009) ukázal, kompletní lokalizované ztrátě buď KRIT1 (604214), CCM2/malcavernin, nebo PDCD10 (609118) exprese proteinů v závislosti na příslušné dědičné mutace. Kavernózní ale ne přilehlé normální či reaktivní endoteliální buňky známé germline mutace dopravci zobrazí imunohistochemické negativity pouze pro odpovídající CCM bílkovin, ale obarví pozitivně na 2 jiných proteinů. Imunohistochemické studie prokázaly, endoteliální buňky mosaicismus jako neoangiogenic plavidel v jeskyních z CCM1 pacienta a normální mozek, endotel z CCM2 pacienta barevného pozitivně pro KRIT1 a CCM2/malcavernin, resp. Pagenstecher a kol. (2009) navrhl, že úplný nedostatek ccm proteinu v postižených endotelových buňkách z nosičů zárodečných mutací ccm podporuje mechanismus 2-hit pro tvorbu CCM.

Maddaluno et al. (2013) prokázala že endoteliální specifické narušení KRIT1 genu u myší vyvolává endoteliální–mezenchymální přechod, který přispívá k rozvoji cévní malformace. Endoteliální–mezenchymální přechod v KRIT1-ablace endoteliální buňky je zprostředkován pomocí upregulace endogenní kostní morfogenní protein-6 (BMP6; 112266), který, podle pořadí, aktivuje transformující růstový faktor-beta (TGF-beta; 190180) a BMP signální dráhy. Inhibitory dráhy TGF-beta a BMP zabránily přechodu endotelu na mezenchym in vitro i in vivo a snížily počet a velikost vaskulárních lézí u myší s deficitem KRIT1. Zvýšená signalizace TGF-beta a BMP a následný endoteliálně-mezenchymální přechod endotelových buněk KRIT1-null jsou tedy rozhodujícími událostmi při nástupu a progresi malformace mozkové kavernózní choroby.

použití novorozeneckého myšího modelu CCM nemoci, Zhou et al. (2016) ukázal, že výraz MEKK3 (602539) cílové geny Klf2 (602016) a Klf4 (602253), jakož i hodnoty Rho a ADAMTS aktivita proteázy, jsou zvýšené v endoteliálních buněk z počátku CCM léze. Naproti tomu Zhou et al. (2016) nenašli žádné známky endoteliální-mezenchymální přechod nebo zvýšené SMAD (např. 601595) nebo Wnt (viz 164820) signalizace během časného CCM formace. Endoteliální-měrná ztráta z Map3k3 (Mekk3), Klf2, nebo Klf4 výrazně zabraňuje tvorbě léze, obrátí zvýšení Rho činnosti, a zachrání úmrtnost. V souladu s těmito nálezy u myší, Zhou et al. (2016) ukázalo, že endoteliální exprese KLF2 a KLF4 se zvyšuje v lidské familiární a sporadické CCM lézí, a že nemoc způsobující lidské CCM2 mutace je obvykle vyjádřena v HEK293 buňkách, váže KRIT1 a PDCD10 srovnatelně se wildtype, ale ruší MEKK3 interakce, aniž by to ovlivnilo CCM komplexní formaci. Autoři dospěli k závěru, že jejich studie identifikovaly zisk signalizace MEKK3 a funkce KLF2/4 jako kauzální mechanismy pro patogenezi CCM.

Tang et al. (2017) identifikoval TLR4 (603030) a střevní mikrobiom jako kritické stimulanty tvorby CCM. Aktivace TLR4 gramnegativními bakteriemi nebo lipopolysacharidy urychlila tvorbu CCM a genetická nebo farmakologická blokáda signalizace TLR4 zabránila tvorbě ccm u myší. Polymorfismy, které zvyšují expresi genu TLR4 nebo genu kódujícího jeho koreceptor CD14 (158120), byly spojeny s vyšší zátěží lézí CCM u lidí. Myši bez zárodků byly chráněny před tvorbou CCM a jediný cyklus antibiotik trvale změnil citlivost CCM u myší. Tang et al. (2017) dospěl k závěru, že jejich studie identifikovány neočekávané role mikrobiomu a vrozené imunitní signalizace v patogenezi cévní onemocnění, stejně jako strategie pro jeho léčbu.

Pomocí vazebné analýzy a sada krátkých tandemových opakování polymorfismy, Dubovský et al. (1995) mapoval gen zodpovědný za mozkové kavernózní malformace ve Velké hispánské příbuznosti na 7q11-q22. Maximální párová hodnota lod skóre 4,2 byla získána při nulové rekombinaci s markerem na lokusu D7S804. Lod skóre přesahující 3.0 byly získány se 4 dalšími markery úzce spojenými s D7S804. Haplotyp chromozomu 7q 33 cM na mapě s průměrem pohlaví sdíleli všichni postižení jedinci, což naznačuje, že gen leží mezi D7S502 a D7S479. Použití přístupu vazby v 2 rozšířené kavernózní malformační kindreds, Gunel et al. (1995) také spojoval kavernózní malformace se 7q, konkrétně 7q11. 2-q21. Multipoint propojení analýzy přinesly maximální lod skóre 6.88 s nulovou rekombinace s D7S669 a lokalizován gen na 7 cM regionu v intervalu mezi ELN (130160) a D7S802. Tento gen je symbolizován CCM1 pro “ mozkové kavernózní malformace-1.“

Marchuk et al. (1995) podobně mapoval Gen CCM1 na proximální 7q metodami vazby. V 2 rodiny, 1 italsko-Amerického původu a 1 z Mexicko-Amerického původu, našli kombinovaný maximální lod skóre 3.92 na theta = 0.0 pro značku D7S479. Haplotypická analýza umístila lokus mezi D7S502 proximálně a d7s515 distálně, interval přibližně 41 cM. Chromozomální umístění odlišuje tuto poruchu od autozomálně dominantního vaskulárního malformačního syndromu (VMCM; 600195), ve kterých jsou léze primárně kožní; VMCM je způsobena mutací v genu, který mapuje na 9p21. Johnson a kol. (1995) upřesnil přiřazení lokusu CCM1 na interval 4 cM v závorce d7s2410 a D7S689.

Gunel et al. (1996) zjistili, že 47 postižených členů 14 Hispánské Ameriky pokolení sdílené identické alely pro až 15 markery spojené s CCM1 genu v krátkém segmentu proximálního 7q. Deset pacientů se sporadickými případy také sdílet tyto stejné alely, což naznačuje, že i oni zdědili stejnou mutaci. Bylo identifikováno třicet tři asymptomatických nosičů genu onemocnění, které prokazují variabilitu a věkovou závislost vývoje symptomů a vysvětlují výskyt zjevně sporadických případů. Gunel a kol. (1996) dospěl k závěru, že prakticky všechny případy familiární a sporadické kavernózní malformace u Hispánských Američanů Mexického původu jsou kvůli dědictví stejné mutace od společného předka.

genetická heterogenita

Craig et al. (1998) hlášená analýza vazby u 20 nehispánských kavkazských příbuzných s familiárním CCM. Analýzy ukázaly vazbu na 2 lokusy jiné než CCM1: CCM2 (603284) při 7p15-p13 a CCM3 (603285) při 3q25.2-q27. Multilocus analýzy přinesly maximální lod skóre 14.11, s 40% z pokolení spojeny s CCM1, 20% souvisí s CCM2, a 40% vázáno na CCM3, s vysoce významný důkaz pro vazbu do 3 loci. Vazba na tyto 3 lokusy by mohla odpovídat za dědičnost CCM u všech studovaných druhů. Na penetrancí symptomatické onemocnění mezi zjevné genu pro pokolení spojeny s CCM1, CCM2, a CCM3 byl 88%, 100% a 63%, resp. Tyto rozdíly nebyly vysvětleny rozdíly ve věku nebo pohlaví nosičů genů mezi rodinami a žádný z asymptomatických nosičů genů v této analýze nebyl mladší 20 let.

Laberge et al. (1999) provedla analýzu genetické vazby na 36 francouzských rodinách CCM1 pomocí 8 mapování mikrosatelitových markerů v intervalu CCM1. Analýza příměsí ukázala, že 65% těchto rodin bylo spojeno s lokusem CCM1. Haplotyp analýza CCM1 propojených rodin neprokázala žádný důkaz pro silný efekt zakladatele.

Ve 12 z 20 rodokmeny s mozkovou kavernózní malformace, Laberge-Le Couteulx et al. (1999) identifikovaly mutace v genu CCM1 (viz např. 604214.0001), které se oddělily od postiženého fenotypu. Navrhli, že mutace v genu CCM1 mohou mít za následek dominantní negativní účinek nebo ztrátu funkce; upřednostňovali druhou hypotézu. Sporadické formy kavernózní angiomy projevovat jako jedinečné léze a familiární formy jako vícečetné léze, které evokuje Knudson double-hit mechanismus a by být v souladu s potřebou pro úplné ztrátě CCM1 funkce pro vzhled kavernózní angiomy. Všechny mutace, které hlásili, předpovídaly zkrácené proteiny CCM1 zcela nebo částečně postrádající domnělou oblast interakce RAP1A.

Sahoo et al. (1999) bylo zjištěno, že 7 různých mutací KRIT1 bylo identifikováno ve 23 odlišných rodinách CCM1. V 16 z 21 analyzovaných mexických amerických rodin s CCM1, Sahoo et al. (1999) identifikoval stejnou nesmyslnou mutaci (Q248X; 604214.0004).

v 1 rodině, ve které měli 2 ze 4 členů s CCMs také hyperkeratotické kožní kapilárně-žilní malformace, Eerola et al. (2000) našel deleci 1-basepair v genu KRIT1 (604214.0005). Další nová mutace v tomto genu (604214.0006)byla nalezena pouze v rodině s CCM.

Sahoo et al. (2001) identifikoval několik nových mutací frameshift v genu KRIT1 u pacientů s CCM1.

v rodině, ve které 5 jedinců mělo retinální i cerebrální kavernózní angiomy, Laberge-Le Couteulx et al. (2002) identifikovala heterozygotní mutaci v genu KRIT1/CCM1 (604214.0010).

ve 29 rodinách a 5 sporadických případech s CCM, Davenport et al. (2001) identifikovalo 10 nových mutací a 1 dříve popsanou mutaci v genu KRIT1 (viz např. 604214.0008). Vysoká frekvence mutací ztráty funkce naznačovala ztrátu tumor supresorového mechanismu. V následné studii, Verlaan et al. (2002) hlášeno 7 dalších nových mutací a 1 dříve popsaná mutace v genu KRIT1 v rodinách s CCM. V kombinaci s předchozí studií Verlaan et al. (2002) zjistil, že přibližně 47% rodin CCM nese mutace KRIT1. Autoři poznamenal, že většina mutací v KRIT1 genu vedou k podstatné změně genového produktu, podporu ztráta-of-funkce mechanismu v souladu s tumor supresorový gen.

Cave-Riant et al. (2002) posuzovali KRIT1 genu v 121 nesouvisí CCM probands s alespoň 1 postižené relativní a/nebo zobrazení více lézí na MRI mozková. U padesáti dvou jedinců (43%) bylo prokázáno, že mají mutaci KRIT1, a bylo identifikováno 42 odlišných mutací, z nichž všechny měly za následek předčasné zastavení kodonů. Cave-Riant et al. (2002) dospěl k závěru, že základním mechanismem CCM může být rozpad mRNA KRIT1 v důsledku přítomnosti kodonů předčasného zastavení a HAPLOINSUFICIENCE KRIT1.

Verlaan et al. (2004) identifikovala patogenní mutaci v genu KRIT1 u 4 (29%) 14 nesouvisejících pacientů se sporadickým CCM a mnohočetnými malformacemi. Žádný z 21 nesouvisejících pacientů s jedinou malformací neměl mutaci KRIT1. Verlaan et al. (2004) dospěl k závěru, že genetická analýza je oprávněná ve sporadických případech CCM s více malformacemi. U 2 dalších pacientů ze 14 sporadických pacientů s CCM hlášených Verlaanem et al. (2004), Felbor et al. (2007) používá multiplexní ligace-dependentní amplifikace sondy k detekci velké duplikace a velké delece v genu KRIT1. 6 (42%) ze 14 sporadických pacientů tedy mělo mutaci KRIT1.

Revencu a Vikkula (2006) přezkoumali 3 genetické formy familiární mozkové kavernózní malformace zjištěné do té doby a důkazy na narušené funkce. Poukázali na práci, která naznačuje, že geny 3 CCM jsou exprimovány spíše v neuronech než v krevních cévách. Interakce mezi CCM1 a CCM2, která byla očekávána na základě jejich struktury, byla prokázána, což naznačuje společnou funkční cestu.

mezi 24 italskými rodinami s CCM, Liquori et al. (2008) identifikováno 5 s delecemi v genu CCM1, včetně 1 úplné delece genu.

prostřednictvím opakovaných cyklů amplifikace, subklonování a sekvenování více klonů na amplikon, Akers et al. (2009) identifikoval somatické mutace, které byly jinak neviditelné přímým sekvenováním hromadného amplikonu. Bialelická zárodečná linie a somatické mutace byly identifikovány v lézích CCM ze všech 3 forem zděděných CCMs. Somatické mutace byly nalezeny pouze v podskupině endoteliálních buněk lemujících kavernózní cévy a nikoli v buňkách intersticiální léze. Ačkoli široce exprimován v různých buněčných typech mozku, autoři také navrhli jedinečnou roli pro proteiny CCM v biologii endotelových buněk. Akers et al. (2009) navrhl, že geneze lézí CCM může vyžadovat úplnou ztrátu funkce pro 1 z genů CCM.

Cau et al. (2009) identifikovali 2 různé mutace v genu KRIT1 (viz např. C329X; 604214.0011) u 5 (71%) ze 7 sardinských rodin s CCM. Haplotypická analýza pacientů ze 4 postižených rodin ukázala zakladatelský účinek mutace C329X.

modifikující polymorfismy

Tang et al. (2017) zjistil, že výraz TLR4 a CD14 je rovnoběžný s lidským zatížením CCM. Studovali 830 genetických variant 56 zánětlivých a imunitně souvisejících genů u 188 pacientů, kteří nesli variantu KRIT1 Q455X (604214.0004) a měřili zátěž lézí CCM pomocí MRI. Po statistické analýze bylo zjištěno, že SNP pouze u 2 genů, TLR4 (rs10759930) a CD14 (rs778587), jsou významně spojeny se zvýšeným počtem lézí CCM. Další analýza genů TLR4-MEKK3-KLF2/4 signální dráhy identifikovány další Modifikace pro TLR4 (rs10759931) a CD14 (rs778588) ve vazebné nerovnováze s těmi, dříve zjištěné, ale nikdo v další cestě genů, které spojeny se změněnou léze zátěž. Tang et al. (2017) zjistili, že Snp v TLR4 a CD14, které jsou spojeny se zvýšenou CCM léze číslo v 5-prime genomické oblasti každého genu a představují cis výraz kvantitativní znak loci (QTLs), které pozitivně regulují celý krevní buňky expresi TLR4 a CD14 v závislosti na dávce odpovídající rizikovou alelu číslo. Tyto výsledky byly potvrzeny pomocí údajů konsorcia GTEx.