benmärg

benmärgen är huvudplatsen för hemopoiesis

benmärg upptar mellanrummen mellan trabeculae av medullärt ben (se kapitel 13) och består av mycket grenade vaskulära bihålor och en retikulinställning, med mellanrummen packade med hemopoietiska celler (Fig. 7.20).

förutom sin hemopoietiska funktion innehåller benmärgen, tillsammans med mjälten och levern, fasta makrofagiska celler, som avlägsnar åldrade och defekta röda blodkroppar från cirkulationen genom fagocytos. Det spelar också en central roll i immunsystemet, som är platsen för mognad av B-lymfocyter, som producerar antikroppar (se Kapitel 8).

benmärg har en högt utvecklad uppsättning vaskulära sinusoider

benmärg levereras av medullära grenar härledda från benets näringsartär, som genomtränger det kortikala benet genom en näringskanal och avger en serie små grenar till det kortikala och medullära benet. Detta förstärks av mindre kärl från muskeln och periosteum som omger benet, som på samma sätt tränger in i det kortikala benet. Ett kapillärnätverk öppnar sig i en välutvecklad serie tunnväggiga sinusoider, som tömmer sig i en stor central sinus. Blod lämnar benet via näringskanalen.

benmärgs sinusoiderna är fodrade av platta celler (endotelceller), som normalt leder blodkärl, och dessa ligger på ett diskontinuerligt källarmembran. På platser är cytoplasman hos endotelceller så tunn att endotelbarriären är lite mer än de inre och yttre skikten av endotelcellmembranet. Mogna blodkroppar klibbar förmodligen det sinusformade endotelet i märgen innan de släpps ut i cirkulationen.

benmärgsstödcellerna har viktiga roller i hemopoiesis

utanför endotelet och basalmembranet i märgen sinusoider är ett diskontinuerligt lager av fibroblastliknande stödceller (retikulära celler) som syntetiserar kollagenretikulinfibrer (se Fig. 4.5), extracellulära matrismaterial och vissa tillväxtfaktorer. Retikulära celler har omfattande grenade cytoplasmatiska processer, som omsluter väl över 50% av sinusväggens yttre ytarea. De retikulära cellerna ramify också genom de hemopoietiska utrymmena och bildar en vanlig svampliknande matris, ett nätverk för att stödja de hemopoietiska cellerna.

genom att ackumulera lipid kan de retikulära stödcellerna omvandlas till adipocyterna som finns i benmärgen.

den extracellulära matrisen i det hematopoietiska facket innehåller grova kollagenfibrer, liksom laminin och fibronektin, som underlättar vidhäftning av de hematopoietiska cellerna till märgstroma. De associerade proteoglykanerna, kondroitinsulfat, hyaluronsyra och heparansulfat kan också binda tillväxtfaktorer som kontrollerar hemopoiesen.

det finns en intim kontakt mellan att utveckla blodceller och stromaceller i märgen. Man tror att sådana cell–cellkontakter är viktiga vid kontrollen av hemopoiesis.

erytropoes är associerad med bildandet av distinkta prekursorceller som kallas erytroblaster

röda blodkroppar är den terminala differentierade avkomman till en cellinje av pluripotenta benmärgsstamceller som endast är engagerade i erytropoes.

längs vägen för differentiering av röda blodkroppar kan vissa morfologiska celltyper särskiljas i rutinmässiga märgutstryk: proerythroblast, basofil erytroblast, polykromatisk erytroblast, ortokromatisk erytroblast och retikulocyt (Fig. 7.21).

röda blodkroppar bildas i små cellulära öar i märgen

röda blodkroppar bildas i små erytroblastiska öar som består av en eller två specialiserade makrofager omgivna av röda blodkroppar. Makrofagerna har långa cytoplasmatiska processer och djupa invaginationer för att rymma de delande erytroidcellerna, som migrerar utåt längs den cytoplasmiska processen när de differentierar.

När den är mogen, kommer den röda cellen i kontakt med närliggande sinusformigt endotel och passerar ut för att komma in i cirkulationen.

produktionen av röda blodkroppar kontrolleras av erytropoietin

termen erytron beskriver hela massan av mogna röda blodkroppar och deras förfäder. Det fungerar som ett dispergerat organ, antalet röda blodkroppar i det cirkulerande blodet regleras för att möta syrebärande behov, och hastigheten för produktion av röda blodkroppar varierar med förändrade hastigheter för deras avlägsnande från cirkulationen.

detta beteende förmedlas av ett antal faktorer, men särskilt av tillväxtfaktorn erytropoietin, som justerar produktionen av röda blodkroppar för att matcha syrebehovet. Erytropoietin utsöndras huvudsakligen av njurarna hos vuxna och i levern hos fostret.

erytropoietin (EPO) produktion stimuleras av låg vävnadssyrespänning (t. ex. hypoxi), oavsett orsak; den vanligaste stimulansen är anemi, men andra orsaker till vävnadshypoxi, såsom hjärt-eller lungsjukdom, kan också öka produktionen av erytropoietin. Erytropoietin ökar antalet och proliferativ aktivitet av erytroidkolonibildande enheter (CFU-e, se S. 116). Erytropoietinbrist är ett vanligt tecken på kronisk njursjukdom, vilket leder till kronisk anemi, som kan korrigeras genom behandling med syntetiskt humant erytropoietin.

vissa faktorer krävs av benmärgen för bildandet av röda blodkroppar, särskilt järn (som en komponent i hemoglobin), folsyra och vitamin B12. Brist på någon av dessa faktorer leder till defekt bildning av röda blodkroppar och utveckling av anemi (s. 107).

Granulopoiesis uppstår med bildandet av distinkta celltyper i märg

bildandet av granulerade vita celler kallas ’granulopoiesis’. Detta sker under påverkan av cytokiner. Den första igenkännliga föregångaren till neutrofilbildning är myeloblasten. Stegen för efterföljande mognad genom promyelocyt, myelocyt, metamyelocyt och bandcell visas i Figur 7.22.

mognad från myeloblast till neutrofil tar cirka 7-8 dagar och involverar fem celldelningar mellan myeloblast-och metamyelocytstadier, varefter inga ytterligare multiplikationsavdelningar äger rum och kemotaktisk förmåga, komplement och Fc-receptorer förvärvas.

strukturellt mogna neutrofiler förblir i märgen i cirka 5 dagar och släpps sedan ut i blodet. Efter att ha cirkulerat i ca 6 h migrerar de in i perifera vävnader, där de överlever i 2-5 dagar om de inte förstörs tidigare som ett resultat av deras fagocytiska aktivitet.

ökning av antalet cirkulerande neutrofiler kan ske med två mekanismer

en stor pool av lagrade neutrofiler upprätthålls, löst vidhäftande till det sinusformiga endotelet i benmärgen. Denna pool kan mobiliseras snabbt när det finns en sjukdomsprocess. Stimuli orsakar en plötslig utströmning av granulocyter från benmärgen, vilket leder till en ökning av antalet blodneutrofiler (neutrofili, Se p. 108). Denna mekanism klarar av en plötslig efterfrågan på neutrofiler.

om det är nödvändigt att upprätthålla ett högt blodneutrofilantal, till exempel under bakteriell infektion, finns det ökad proliferation av granulocytprekursorerna i märgen. Detta regleras av systemisk utsöndring av cytokiner, särskilt IL-1, GM-CSF och G-CSF.

eosinofil och basofilbildning liknar neutrofil granulopoiesis morfologiskt

eosinofiler härrör från CFU-Eo-stamceller under påverkan av cytokiner. Eosinofila myeloblaster liknar neutrofila myeloblaster, och det finns jämförbara efterföljande utvecklingsstadier. Eosinofiler kan lätt skiljas från neutrofiler i det tidiga myelocytstadiet genom utseendet av deras större granuler, varav de flesta är eosinofila, men några är initialt basofila.

basofiler bildas från CFU-B-stamceller. Basofila myeloblaster liknar neutrofila myeloblaster; utvecklingen fortsätter sedan genom analoga steg till neutrofiler och eosinofiler. Basofilgranuler kan särskiljas vid det tidiga myelocytstadiet.

monocyter lämnar märgen strax efter bildandet, utan märgpool

monocyter härrör från CFC-M-celler under påverkan av cytokiner. Två morfologiska monocytprekursorer känns igen: monoblasten och promonocyten. Minst tre celldelningar inträffar innan det mogna monocytstadiet uppnås. Mogna monocyter lämnar benmärgen strax efter bildandet och det finns ingen reservpool. De spenderar ungefär 3 dagar i blodet innan de migrerar in i vävnaderna på ett uppenbart slumpmässigt sätt; de kan då inte komma in i cirkulationen igen.

lymfoida prekursorer migrerar till perifera lymfoida vävnader

lymfoida celler kan delas i vuxenlivet, när expansion av utvalda kloner är önskvärt att montera ett specifikt immunsvar. Lymfoblaster är igenkännliga delande lymfocyter, som har en stor öppen kärna, en framträdande nukleolus och en liten mängd cytoplasma. Denna celldelning sker i de specialiserade perifera lymfoida vävnaderna, som diskuteras i kapitel 8.

megakaryocyter är stora multinukleära celler som ger upphov till blodplättarna

megakaryocyter (Fig. 7.23) är de största cellerna som ses i benmärgsaspirat och producerar blodplättar genom cytoplasmatisk fragmentering.

föregångaren till megakaryocyten i benmärgen är megakaryoblasten, som duplicerar dess kärn-och cytoplasmatiska beståndsdelar upp till sju gånger utan celldelning, vilket orsakar ökad ploidi, nukleär lobulation och cellstorlek.

cytoplasmatisk mognad innefattar utarbetande av granuler, vesiklar och avgränsningsmembran (se nedan) och progressiv förlust av fria ribosomer och grov endoplasmatisk retikulum.

Megakaryocytcytoplasma är uppdelad i tre zoner. För det första innehåller den perinukleära zonen Golgi och tillhörande vesiklar, grov och slät endoplasmatisk retikulum, utvecklande granuler, centrioler och spindelrör. Det förblir fäst vid kärnan efter trombocytutsläpp. För det andra innehåller mellanzonen ett omfattande system av sammankopplade vesiklar och tubuler (avgränsningsmembransystemet, DMS), som är i kontinuitet med cellmembranet och har funktionen att avgränsa utvecklande blodplättfält (dvs. potentiella blodplättar) som, liksom blodplättar, är ojämna i storlek. Slutligen fylls marginalzonen med cytoskeletala filament och korsas av membran som förbinder med DMS.

för online-granskningsfrågor, besök https://studentconsult.inkling.com.