Vakuolering av öceller

Även om det inte är skarpt separerbart från förändringar associerade med öcelldegeneration och nekros, orsakar ett antal läkemedel med olika farmakologiska egenskaper, vissa i nuvarande klinisk användning, cytoplasmatisk vakuolering och degranulering av B-öceller hos råttor, associerade med onormal glukostolerans. Cyproheptidin, en antihistamin som används som aptitstimulerande medel, cyklizin, en allmänt använd antihistamin och strukturellt besläktade analoger som har en piperidin-eller piperazinring substituerad vid 4-positionen med en annan grupp innehållande en ring, har rapporterats producera reversibel vakuolering och degranulering av pankreatiska B-celler hos råttor och möss, vilket sparar andra arter.649-651 förändringarna i B-celler karakteriserades på ljusmikroskopisk nivå av förlusten av paraldehyd-fuchsinfärgade granuler och närvaron av klara cytoplasmatiska vakuoler. Ultrastrukturell undersökning visade en progressiv förlust av B-cellgranuler efter behandlingens början associerad med dilatation av cisternerna i det grova endoplasmatiska retikulumet, avlägsnande av ribosomer, vesikulering och bildning av vakuoler innehållande amorft proteinhaltigt material. Det fanns inga tecken på cellnekros eller inflammation och förändringarna verkade helt reversibla vid avslutad behandling. Förändringarna var förknippade med en onormal men reversibel glukostolerans. Liknande morfologiska förändringar har rapporterats förekomma i pankreatiska B-celler i Sprague-Dawley-råtta efter administrering av ett nytt antitrombotiskt medel SH966BS, ett isokinolinderivat med vissa strukturella egenskaper gemensamt med cyproheptidin.652

i detta sammanhang är rapporterna om dysglykemi hos patienter som behandlas med gatifloxacin, ett brett spektrum fluorokinolonantibiotikum, av intresse. I prekliniska studier var detta läkemedel associerat med reversibel vakuolisering associerad med dilaterad slät endoplasmatisk retikulum i pankreatiska B-celler hos råttor, hundar och apor.558 höga doser av gatifloxacin gav reversibla förändringar i glukostolerans och seruminsulinnivåer hos råttor. Efterföljande klinisk användning av gatifloxacin har varit mest ovanligt associerad med både hypoglykemi och hyperglykemi oavsett närvaro eller frånvaro av diabetes.653 ett orsakssamband mellan dysglycemia och behandling med gatifloxacin stöds av djurfynden.654 även om mekanismen är oklar verkar detta vara en egenskap som är gemensam för ett antal fluorokinoloner. Det har antagits att deras förmåga att blockera K-ATP-kanaler i pankreatiska B-celler med resulterande initiering av insulinsekretion är delvis ansvarig för dessa effekter.655

cyklosporin har visat sig hämma insulinsekretion hos möss och råttöar och producera celldegranulering och vakuolering associerad med nukleär pyknos och minskning av mitotisk aktivitet.656 657 andra terapeutiska medel som utövar effekter på B-cellen i bukspottkörteln inkluderar det orala hypoglykemiska medlet tolbutamid, vilket orsakar ökad insulinsekretion och B-celldegranulering, diazoxid, a bensotiadiazin antihypertensiv, som hämmar insulinfrisättning och ger milda ultrastrukturella förändringar i b-cellgranuler, och höga doser glukokortikoider, som stimulerar insulinfrisättning och B-celldegranulering hos försöksdjur.650 656 en av biverkningarna av det immunoregulatoriska läkemedlet takrolimus som används hos transplantatmottagare är hyperglykemi och diabetes. Denna effekt har reproducerats hos rhesusapor där dosering åtföljs av hyperglykemi och histologiska bevis på vakuolering av öceller associerad med immuncytokemiska bevis på insulinutarmning.658 studier på råttor behandlade med takrolimus har visat elektronmikroskopiska bevis på cytoplasmsvullnad och vakuolisering med en markant minskning eller frånvaro av sekretoriska granuler med tät kärna i B-celler tillsammans med minskad utsöndring av insulin.659

det cytotoxiska läkemedlet busulphan har också visat sig ge markant vaskulär trängsel eller blödning av öar följt av fibros, en nästan fullständig förlust av A-celler och en minskning av antalet B-celler när de administreras till råttor i perioder på upp till 12 veckor.660 mekanismen för denna effekt är oklar även om skador på lokala holmcells blodkärl kan vara inblandade.

ett antal andra läkemedel producerar en rad cytologiska förändringar i öcellerna som kan vara funktionella i naturen. En ökning av vakuolering av pankreasöar har rapporterats hos beaglehundar som behandlats med preventivmedelssteroider i upp till sju år, troligen som en följd av överstimulering som svar på minskad glukostolerans.357 på samma sätt gav administrering av svintillväxthormon till beaglehundar under 14 veckor upphov till cytoplasmatisk vakuolisering och intensifierad immunfärgning för insulin.661 Svintillväxthormon, som strukturellt liknar hundtillväxthormon, producerade också ökad insulinliknande tillväxtfaktor i serum 1 (IGF-1) och insulin utan hyperglykemi som tyder på ökad insulinresistens hos behandlade hundar.