Vacuolation des cellules des îlots
Bien qu’elles ne soient pas nettement séparables des changements associés à la dégénérescence et à la nécrose des îlots, un certain nombre de médicaments aux propriétés pharmacologiques diverses, dont certains sont actuellement utilisés en clinique, provoquent une vacuolation cytoplasmique et une dégranulation des cellules des îlots B chez le rat, associées à une tolérance anormale au glucose. La cyproheptidine, un antihistaminique utilisé comme stimulant de l’appétit, la cyclizine, un antihistaminique largement utilisé, et des analogues structurellement apparentés possédant un cycle pipéridine ou pipérazine substitué en position 4 par un autre groupe contenant un cycle, ont été rapportés pour produire une vacuolation et une dégranulation réversibles des cellules B pancréatiques chez le rat et la souris, épargnant d’autres espèces.649-651 Les modifications des cellules B ont été caractérisées au microscopique optique par la perte de granules colorés paraldéhyde-fuchsine et la présence de vacuoles cytoplasmiques claires. L’examen ultrastructural a montré une perte progressive des granules de cellules B après le début du traitement associée à la dilatation des citernes du réticulum endoplasmique rugueux, au décollement des ribosomes, à la vésiculation et à la formation de vacuoles contenant du matériel protéique amorphe. Il n’y avait aucun signe de nécrose cellulaire ou d’inflammation et les changements semblaient entièrement réversibles à l’arrêt du traitement. Les changements étaient associés à une tolérance au glucose anormale mais réversible. Des modifications morphologiques similaires ont été signalées dans les cellules B pancréatiques du rat Sprague-Dawley après l’administration d’un nouvel agent antithrombotique SH966BS, un dérivé de l’isoquinoléine présentant certaines caractéristiques structurelles communes avec la cyproheptidine.652
Dans ce contexte, les rapports de dysglycémie de patients traités par la gatifloxacine, un antibiotique fluoroquinolone à large spectre, présentent un intérêt. Dans les études précliniques, ce médicament a été associé à une vacuolation réversible associée à un réticulum endoplasmique lisse dilaté dans les cellules B pancréatiques chez le rat, le chien et le singe.558 Doses élevées de gatifloxacine ont entraîné des changements réversibles de la tolérance au glucose et des taux sériques d’insuline chez le rat. L’utilisation clinique ultérieure de la gatifloxacine a été plus exceptionnellement associée à une hypoglycémie et à une hyperglycémie, indépendamment de la présence ou de l’absence de diabète.653 Une relation de cause à effet entre la dysglycémie et le traitement par la gatifloxacine est étayée par les résultats obtenus chez l’animal.654 Bien que le mécanisme ne soit pas clair, il semble que ce soit une propriété commune à un certain nombre de fluoroquinolones. Il a été postulé que leur capacité à bloquer les canaux K-ATP dans les cellules B pancréatiques avec l’initiation résultante de la sécrétion d’insuline est en partie responsable de ces effets.655
Il a été démontré que la cyclosporine inhibe la sécrétion d’insuline chez les îlots de souris et de rats et produit une dégranulation et une vacuolation des cellules des îlots associées à la pyknose nucléaire et à une réduction de l’activité mitotique.656 657 D’autres agents thérapeutiques qui exercent des effets sur les cellules B pancréatiques comprennent l’agent hypoglycémiant oral tolbutamide, qui provoque une augmentation de la sécrétion d’insuline et de la dégranulation des cellules B, le diazoxyde, un antihypertenseur benzothiadiazine, qui inhibe la libération d’insuline et produit de légères modifications ultrastructurales des granules de cellules B, et de fortes doses de glucocorticoïdes, qui stimulent la libération d’insuline et la dégranulation des cellules B chez les animaux de laboratoire.650 656 L’un des effets secondaires du médicament immunorégulateur tacrolimus utilisé chez les receveurs de greffe est l’hyperglycémie et le diabète. Cet effet a été reproduit chez des singes rhésus où l’administration s’accompagne d’une hyperglycémie et de preuves histologiques de vacuolisation des cellules des îlots associées à des preuves immunocytochimiques de déplétion de l’insuline.658 Études chez des rats traités au tacrolimus ont montré des signes microscopiques électroniques de gonflement du cytoplasme et de vacuolisation avec une diminution marquée ou une absence de granules sécréteurs à noyau dense dans les cellules B ainsi qu’une diminution de la sécrétion d’insuline.659
Il a également été démontré que le médicament cytotoxique busulphan provoque une congestion vasculaire marquée ou une hémorragie des îlots suivie d’une fibrose, une perte presque complète des cellules A et une réduction du nombre de cellules B lorsqu’il est administré à des rats pendant des périodes allant jusqu’à 12 semaines.660 Le mécanisme de cet effet n’est pas clair, bien que des dommages aux vaisseaux sanguins des cellules des îlots locaux puissent être impliqués.
Un certain nombre d’autres médicaments produisent une gamme de changements cytologiques dans les cellules des îlots qui peuvent être de nature fonctionnelle. Une augmentation de la vacuolation des îlots pancréatiques a été rapportée chez des chiens beagle traités avec des stéroïdes contraceptifs pendant des périodes allant jusqu’à sept ans, probablement en raison d’une surstimulation en réponse à une diminution de la tolérance au glucose.357 De même, l’administration d’hormone de croissance porcine à des chiens beagle pendant 14 semaines a entraîné une vacuolation cytoplasmique des îlots et une immunomarquage intensifié de l’insuline.L’hormone de croissance porcine 661, structurellement similaire à l’hormone de croissance canine, a également produit une augmentation du facteur de croissance sérique analogue à l’insuline 1 (IGF-1) et de l’insuline sans hyperglycémie suggérant une résistance accrue à l’insuline chez les chiens traités.
