COC-protokollet för bröstcancer

detta dokument är en sammanfattning av motiveringen och några av de aktuella vetenskapliga bevisen som stöder användningen av COC-Protokollmedicinerna tillsammans med standardbehandlingar för bröstcancer. Vi förstår att cancer är ett mycket personligt tillstånd, och varje patient har en unik uppsättning utmaningar. För mer information om din egen personliga situation, kontakta Care Oncology Clinic på 800-392-1353 i USA, eller besök webbplatsen på https://careoncology.com.

om du är ny på vård onkologi observera följande:

1. du behöver inte resa. Du kan träffa vårt team av onkologer och onkologiska sjuksköterskor genom säker video för löpande support.
2. Care Oncology adjunct protocol mediciner skickas direkt till ditt hem från våra amerikanska Partnerapotek och kan användas tillsammans med din standard för vårdbehandling.
3. Vi är otroligt stolta över att kunna meddela att vi har klarat Valideringsinstitutets extremt rigorösa valideringsprocess för dataanalys, resultatkrav och värdeberäkning. Vi har arbetat hårt för att komma till denna punkt. Tidigt insåg vi det enorma värdet ett ansvarsfullt levererat program av återanvända läkemedel som erbjuds cancerpatienter, men det erbjöds inte i stor skala. För fyra år sedan bestämde vi oss för att ändra detta och veta att det var ett maraton, inte en sprint.

COC-protokollet och bröstcancer: viktiga punkter

• den coprotocol är en kombination av fyra vanligt föreskrivna läkemedel(atorvastatin, Metformin, mebendazol och doxycyklin) med potential totarget bröstcancer och bidra till att förbättra effektiviteten av standard anticancerterapier.
• ett antal observationsstudier har kopplat metformin eller statinanvändning för att förbättra resultaten hos patienter med bröstcancer.
• laboratoriestudier på bröstcancerceller som odlas i rätter visar att metformin och statinerkan direkt rikta in sig på och skada bröstcancerceller – försvaga dem och göra dem mer sårbara för standardbehandlingar.
• Resultat från små ’möjlighetsfönster’ kliniska prövningar på patienter med operabröstcancer visar i allmänhet att intag av metformin eller statin före operation kan leda till potentiellt positiva förändringar av molekylära markörer för cancer, inklusive de som reglerar bröstcancercelltillväxt och uppdelning. Fler försökundersökning om metformin eller statiner kan påverka sjukdomssvaret pågår.
• Doxycyklinekan blockera tillväxten av både HER2-positiva och trippelnegativa bröstcancerstamceller inkuberade i rätter i labbet och hjälpte till att förbättra resistensrelaterade förändringar inducerade av standard kemoterapi paklitaxel.
• Doxycyklinehar just nått tidiga kliniska prövningar hos bröstcancerpatienter. Resultat frånden första lilla studien visar att patienter med bröstcancer i tidigt stadium somtog doxycyklin i bara 14 dagar före operationen minskade nivåerna avmolekylära markörer för förekomst av cancerstamceller med i genomsnitt runt40%. Gynnsamma effekter noterades för alla utom en av de behandlade patienterna (8/9).
• Mebendazolekan bromsa tillväxten och uppdelningen av bröstcancerceller som odlas i labbet,inklusive bröstcancerceller som är mer resistenta mot kemoterapi. Mermänskliga studier behövs.

COC-protokollet och bröstcancer: Publicerade bevis

TheCOC-protokollet är en kombinationsregim av fyra vanligt föreskrivna läkemedel, var och en med bevis på metaboliskt baserad anticanceraktivitet och väl förstådda säkerhetsprofiler. Dessa läkemedel är: metformin, atorvastatin, doxycyklin och mebendazol. Några av de studier som stöder användningen av theCOC-protokollet som tilläggsbehandling tillsammans med nuvarande standardbehandlingar förbröstcancer presenteras nedan. Detta bevis kommer främst från laboratorierstudier, stora epidemiologiska studier (som undersöker kopplingar mellan att ta mediciner och bröstcancerresultat i grupper av individer) och tidigtstadium kliniska prövningar.

Du kan märka att många av studierna nedan endast fokuserar på enskilda COC-Protokollmediciner. Vi är de första att utforma en tilläggsterapi som kombinerar allfour. Vi tror att kombinationen av dessa läkemedel kommer att uppnå de största resultaten, och vårt eget forskningsprogram, kallat METRICS, producerar redan mer av de bevis som behövs för att visa detta. Du kan läsa mer om varför vi tror att dessa läkemedel fungerar så bra för att hjälpa till att rikta cancer, och ommetrikprogrammet själv, i ytterligare avsnitt nedan.

Metformin och bröstcancer

Metforminanvändning kopplad till potentiella bröstcancerfördelar

många observationsstudier ger nu bevis som stöder användningen av metformin ibröstcancer. Metformin är licensierat för att behandla typ 2-diabetes, ochobservationsstudier i grupper av patienter med diabetes tenderar att visa attde som tar metformin har bättre chanser till ett förbättrat resultat om deutveckla bröstcancer (Aksoy et al., 2013; El-Benhawy och El-Sheredy, 2014; Sonnenblick et al., 2017).Metforminanvändning har kopplats till förbättrad överlevnad hos patienter med bröstcancer (Kim et al., 2015; Xuet al., 2015), förbättrat svar på bröstcancerbehandling (Jiralerspong et al., 2009), och mindre chans att bröstcancer sprids ochåterfall (Chen et al., 2017; Jacob et al., 2016).

det är sannolikt att en del av den positiva effekten av metformin som finns i dessa studierberor på metformins förmåga att förbättra patientens diabetes och/eller vikt genom att minskaglukosnivåer, vilket kan bidra till att minska risken för att utveckla bröstcancer, ochförbättra patientens hälsa och förmåga att hantera bröstcancer om de hardet (Hatoum och McGowan,2015). Men laboratoriestudier visar också att metformin gör mer än detta. I själva verket kan metformin aktivt arbeta direkt motbröstcancerceller, minska deras förmåga att ta upp och använda energi och blockeraderas förmåga att växa, sprida, överleva och återfalla (Alimova et al., 2009; Hadad et al., 2014; Orecchioni et al., 2015).

olikatyper av bröstcancer kräver olika behandlingar. Trastuzumab, till exempel, används specifikt för att behandla human epidermal tillväxtfaktorreceptor 2 (HER2)positiv bröstcancer. Tamoxifen är effektivt mot östrogenreceptor (ER)positiv bröstcancer. Viktigt är att cancercellstudier i labbet demonstreraratt metformin har cancer mot cancer mot många olika bröstcancercelltyper, inklusive ER-positiva (Giles et al., 2018), HER2 positiv (Chen et al., 2013), ochpotentiellt svårare att behandla subtyper såsom trippelnegativa cancerceller (Deng et al., 2012; Vazquez-Martin et al., 2011; Wahdan-Alaswad et al., 2014).Detta innebär att metformin har potential att arbeta effektivt tillsammans med standardbehandlingar för bröstcancer, oavsett cancersubtyp.

Metformintargets bröstcancerstamceller

Metforminhar också visat sig rikta bröstcancerstamceller (Bao et al., 2014; Cufiet al., 2012; Hirsch et al., 2009).Denna aktivitet mot bröstcancerstamceller, tillsammans med dess förmåga attmål olika subtyper av bröstcancer, hjälper till att förklara varför laboratoriestudiervisa det kan fungera i kombination med ett antal standardbehandlingar, inklusivetrastuzumab (Cufi et al., 2012), tamoxifen (Ma et al., 2014), ochstandard kemoterapimedel (Iliopoulos et al.,2011). Djur-och cellstudier visar att metformin bådahjälper till att förbättra effektiviteten hos standardbehandlingar (Bradford och Khan,2013; Liu et al., 2012; Zhang et al., 2014) ochförseningar också återfall av cancer som har behandlats med dessa terapier (Iliopoulos et al.,2011).

dessutom visar laboratoriestudier också att metformin också kan bidra till att förhindra att bröstcancerceller blir resistenta mot kemoterapi och förbättra känsligheten hos redan resistenta cancerceller till behandling (Davies et al., 2017).

Metforminiförbättrar markörer för bröstcancer i tidiga kliniska studier

som ett resultat av den stora mängden stödjande data för metformin i bröstcancergenererad av observations-och laboratoriestudier pågår nu olika kliniska prövningar som undersöker metformin i bröstcancer (Camacho et al., 2015).Sammantaget börjar kollektiva analyser av resultaten från dessa tidiga studier(meta-analys) föreslå en generellt positiv effekt närmetformin läggs till vanliga cancerterapier (Rahmani etal., 2019; Zhang et al., 2019b).

ett antal försök med möjlighetsfönster undersöker om metforminfor cirka två veckor före operationen kan bidra till att förbättra molekylära markörer av sjukdomen hos patienter med opererbar bröstcancer i tidigt stadium. Resultat från dessa studier tyder i allmänhet på att intag av metformin kan leda till potentielltpositiva förändringar av molekylära markörer för cancer, inklusive de som reglerar bröstcancercelltillväxt och uppdelning (Bonanni et al., 2012; Cazzaniga et al., 2013; Hadad et al., 2011; Kalinsky et al., 2014; Niraula etal., 2012), samt potentiellt förbättra regleringen avhormoner och andra faktorer för vissa patienter (Kalinsky et al., 2014; Niraula et al., 2012). Dessa studier är nuhjälper forskare att förstå exakt hur och när metformin kan hjälpa patienter med bröstcancer (Bonanni etal., 2012; DeCensi et al., 2014, 2015; Rahmani et al., 2019).

Fas2 ’neoadjuvant’ – studier är i allmänhet längre och mer komplexa studier som undersöker metformin tillsammans med kurser av standardbehandlingar för att behandla olika typer av bröstcancer. Syftet med dessa försök är att fastställa ifmetformin verkligen hjälper till att förbättra effektiviteten hos standardbehandlingar, föreslår aslab-studier (Kim et al., 2014). Inen ny studie (METTEN-studien) (Martin-Castillo etal., 2018), hos kvinnor med HER2-positiv bröstcancer i tidigt stadium, svarade fler patienter som tog metformin bra på kemoterapi/målinriktad behandling (65, 5%) jämfört med patienter som inte tog metformin (58, 6%). Denna skillnad var inte statistiskt signifikant; vilket innebär att detta resultat kunde ha uppnåtts av en slump. Men fas 2-studier är i allmänhet underpowered för att nå statistisk signifikans på detta sätt, och forskarna kallade för progression till större fas 3-studier som kan utformas korrekt för att bestämma hur verklig denna effekt är (Martin-Castillo etal., 2018). Potentiellt uppmuntrande resultat från andra fas 2trials, såsom en hos överviktiga individer med metastatisk bröstcancerhar också rapporterats (Yam et al.,2019). Det är också värt att notera att som förväntat inte allametformin cancerförsök har rapporterat positiva resultat. Till exempel har andra fas 2-studier funnit metformin med standardterapi hade ingen verklig skillnad jämfört med standardterapi ensam under vissa omständigheter (Mark et al.,2019; Nanni et al., 2019). Vi tror attmetformin kommer att vara mest effektivt i alla miljöer när det ges i kombination med andra antimetaboliska läkemedel.

större studier behövs för att hjälpa till att lösa dessa problem, och en fas 3-studie är nu underväg att undersöka metformin i bröstcancer. Även om försöket inte ärpå grund av att vara avslutat fram till 2020 visade de första resultaten från de första 6 månaderna av försöket att patienter som började ta metformin omedelbartefter avslutad operation och vanliga kemoterapicykler hade gynnsammaförändringar i en molekylär markör för bröstcancer (Dowling et al., 2018), ochförbättrade metaboliska faktorer (Goodwin et al., 2015).

statiner och bröstcancer

observationsstudier länkar statiner till bättre bröstcancerresultat

statiner ges vanligtvis för att hantera hjärt-kärlsjukdom. Men observationsstudier på stora grupper av personer som tar statiner har också funnit attindivider med bröstcancer som tar statiner kan också ha minskat risken för deras cancer återkommande efter behandling, jämfört med patienter som inte tar statiner (Ahern et al., 2014; Manthravadi et al., 2016). Till exempel i enstudie i nästan 2000 överlevande av bröstcancer, de som började tafläckar inom tre år efter diagnosen hade en minskad chans att deras cancerkommer tillbaka (Kwan et al., 2008). I en annan studie var bara 6 månaders statinanvändning efter diagnos kopplad tillförbättrade återfall (Chae et al., 2011).

viktigt är att den positiva effekten av statiner i dessa och andra studier var starkare kopplad till mer fettlösliga ’lipofila’ statiner (som atorvastatin). I vissa laboratoriestudier har lipofila statiner också visat sig ha superioranticancereffekter på cellulär nivå jämfört med mindre fettlösliga statiner (Liu et al., 2017).

observationsstudier kopplar också statinanvändning till förbättrat sjukdomssvar på behandling och överlevnad hos patienter med bröstcancer, även för patienter med bröstcancertyper som kan vara mer aggressiva (Manthravadi et al., 2016; Murtola et al., 2014; Zhong et al., 2015). Till exempel, i en studie på patienter med inflammatorisk bröstcancer, patienter som tog atorvastatin medan de behandlades för cancer hade en längre tidinnan deras sjukdom utvecklades, jämfört med de som inte tog statin (Brewer et al., 2013).

Statinstarget bröstcancerceller

statiner,särskilt fettlösliga lipofila statiner som atorvastatin, minska tillväxtoch uppdelning av bröstcancerceller och öka bröstcancercelldöd ilaboratoriestudier

tyska Diabetes Association”,”page”:”47-48″,”volume”:”111″,”issue”:”1″,”source”:”PubMed”,”abstract”:”effekten av fem statiner, d.v. s. atorvastatin, fluvastatin, lovastatin, pravastatinoch simvastatin undersöktes på proliferationen av den humana bröstcancercellinjen MCF-7. Alla statiner utom pravastatin kunde hämmacellproliferation upp till 90% vid en koncentration av 50 mikro M. Mellaneffektiva statiner observerades ingen signifikant skillnad som indikerar aklass-specifik effekt. Dessa data tyder på att statiner kan ha clinicalsignificance i det primära förebyggandet av mänsklig bröstcancer utöver deraskolesterolsänkande effekt. Kliniska bevis måste dock vänta innanrita några vidareslutsatser.”, ”DOI”:”10.1055/s-2003-37501″,”ISSN”:”0947-7349″,”not”:”PMID: 12605351″,”journalaförkortning”: ”Exp. Clin. Endocrinol.Diabetes”,”Språk”:”eng”,”författare”:,”utfärdat”:{”date-parts”:]}}}],”schema”:”https://github.com/citation-style-language/schema/raw/master/csl-citation.json”}(Alarcon Martinez etal., 2018; M., 2004; Seeger et al., 2003).Studier visar också att statiner potentiellt kan blockera invasiviteten hos bröstcancerceller i labbet, vilket tyder på att de också kan hjälpa långsam cancerspridning tillandra delar av kroppen (Kanugula et al., 2014; Wolfe et al., 2015). I en musmodell av metastatisk bröstcancer fördröjde statintreatment tillväxten av cancer som redan hade spridit sig med upp till 80%,med fördelaktig aktivitet noterad inom en vecka efter påbörjad behandling (Vintonenko et al.,2012).

Andrastudier visar också att statiner kan hjälpa till att sensibilisera bröstcancerceller tillstandard strålbehandling och kemoterapi behandlingar (Kozar et al., 2004; Van Wyhe et al., 2017). En studie hittadessimvastatin kan sensibilisera trippelnegativa eller inflammatoriska bröstcancercellertill strålbehandling i laboratoriet. Samma studie fortsatte med att observera hos en patientbefolkning att kvinnor med inflammatorisk bröstcancer som tog statiner under deras behandling hade mindre chans att deras cancer skulle komma tillbaka inom 3 år (Lacerda et al., 2014).

liknande metformin kan statiner producera dessa cancer mot cancer i olika typer av bröstcancer, inklusive ER-positiv, HER2-positiv och trippel-negativbröstcancer. Faktum är att vissa laboratoriestudier visar att statiner är särskilt effektiva mot trippelnegativa bröstcancerceller (Campbell et al., 2006; Yao et al., 2017).

kliniska försök som undersöker statiner i bröstcancer pågår nu

några kliniska prövningar i tidigt stadium visar nu starkt positiva resultat när det gäller statiner i bröstcancer. Tidig fas ’fönster av möjligheter’ försök har undersökts om tidigt, pre-kirurgiska statiner kan bidra till att förbättra molekylärmarkörer av sjukdomen hos patienter med opererbar sjukdom. Hittills har dessa studiervisa förbättrade cancermolekylära profiler hos patienter med statinbehandling,vilket tyder på atorvastatin och andra statiner i detta sammanhang kan ha fördelaktigaeffekter på cancercelltillväxt och delning och celldöd, även hos kvinnor medhögkvalitativa mer aggressiva tumörer (Bjarnadottir et al., 2013, 2015; Feldt et al., 2015; Garwood et al., 2010).

baserat på dessa lovande resultat är ett antal fas 2-studier som undersöker adjunktiva statiner för en mängd olika typer av bröstcancer, inklusivetriple-negativ bröstcancer, nu på gång. Dessa studier bör hjälpa tillfastställa hur statiner kan hjälpa patienter med bröstcancer.

mebendazol och bröstcancer

intresset för mebendazolesom en potentiell cancerbehandling baseras mestadels på lovande mekanistiska studier och övertygande rapporter från fallstudier på cancerpatienter (Nygren och Larsson,2014; Pantziarka et al., 2014).

Mebendazolanses döda cancerceller delvis genom att störa speciella strukturer inuticellen, kallad mikrotubuli (Pantziarka et al.,2014). Det fungerar på ett liknande sätt som vincristine, achemotherapy läkemedel som för närvarande används för behandling av vissa typer av cancer,inklusive avancerad bröstcancer (De Witt et al., 2017).

studierpå bröstcancerceller som odlas i labbet visar att mebendazol och relaterade läkemedelfrån samma klass (kallad bensimidazoler) kan bromsa tillväxten och uppdelningen avflera olika typer av bröstcancerceller, inklusive celler resistenta motkemoterapi (Coyne et al., 2013; Hou et al., 2015; Mukhopadhyay et al., 2002). I en studie minskade mebendazol kraftigt överlevnaden av kemoterapiresistentabröstcancerceller med så mycket som 63,1% (Coyne et al., 2013).Studier har också visat robust anticanceraktivitet av bensimidazolesmot trippelnegativ bröstcancer (Hou et al., 2015; Zhang et al., 2015). Viktigt är att i en studie var också en bensimidazol visad för att direkt rikta bröstcancerstamceller (Hou et al., 2015).

Emerginglaboratoriebaserade bevis tyder också på att bensimidazoler kan förbättra aktiviteten hos vanliga bröstcancerbehandlingar som doxorubicin ochfluorouracil (Hou et al., 2015). Ien laboratoriestudie ökade mebendazol effektiviteten av strålbehandling påtriple-negativa bröstcancerceller och förhindrade resistens mot behandlingutveckling (Zhang et al., 2019a). Dessutom har en serie studier som använderkemoterapi-resistenta ER / HER2 positiva bröstcancerceller som odlas i labbet visade konsekvent att mebendazol inte bara minskade överlevnaden av cancerceller,det bidrog också till att komplettera och förbättra aktiviteten hos specialutveckladeinriktade former av bröstcancer kemoterapi läkemedel epirubicin och gemcitabin (Coyne et al., 2014,2012, 2013).

doxycyklin och bröstcancer

förutom att vara ett effektivt antibiotikum har doxycyklin också andra extremtvärdefulla egenskaper, inklusive antiinflammatorisk och cancer mot cancer. Detta ger doxycyklin verklig terapeutisk potential vid behandling av en rad andra sjukdomar, inklusive cancer (Bahrami et al., 2012).

labstudier och djurstudier har länge visat att doxycyklin kan blockera bröstcancercelltillväxt, delning och rörelse (Duivenvoorden et al., 2002; Fife och släde, 1995, 1998).Nyare studier visar också att doxycyklin kan stoppa cancerceller frånreparera deras DNA när det skadas, till exempel genom kemoterapi (Peiris-Pagabi CCS et al.,2015). Faktum är att laboratoriestudier visar att doxycyklin kan hjälpa tillförbättra effektiviteten av kemoterapiaktivitet mot bröstcancerceller (Foroodi et al., 2009; lamm et al., 2015a).

Mestnyligen har fokus fallit på att förstå hur doxycyklin kan blockera bröstcancerstamcellstillväxt (Ozsvari etal., 2017; Zhang et al., 2017). Avery ny studie på celler som odlas i labbet har visat att doxycyklin kan blockera tillväxten av både HER2-positiva och trippelnegativa bröstcancerstamceller och hjälpte till att förbättra resistensrelaterade förändringar inducerade av standardkemoterapi paklitaxel (Lin et al.,2018). I en annan laboratoriestudie, en kombinatorisk tillvägagångssättinklusive doxycyklin mycket effektivt utrotade bröstcancerstamceller (Fiorillo etal., 2019).

Doxycyklinehar just nått tidiga kliniska prövningar hos bröstcancerpatienter. Resultat frånden första lilla studien, som publicerades i oktober 2018, visar att patienter med bröstcancer i tidigt stadium som tog doxycyklin i bara 14 dagar förekirurgi minskade nivåerna av molekylära markörer för förekomst av cancerstamcellermed i genomsnitt cirka 40%. Gynnsamma effekter noterades för alla utom en avpatienterna behandlade (8/9) (Scatena et al., 2018).Större kliniska prövningar pågår nu.

våra egna bevis: METRICS Study

vad är METRICS?

METRICS är vår egen In-houseeresearch program. Mycket är redan känt om säkerheten ocheffektiviteten hos COC-Protokollmedicinerna i cancer. Men det är också vårt ansvar att erkänna att vi inte har alla svar, och att vi fortfarande behöver generera klinisk forskning av god kvalitet som undersöker Coprotocol hos patienter med cancer, för att säkerställa att COC-protokollet är så effektivt och säkert som det kan vara.

För att vi ska kunna finansiera denna forskning har vi utvecklat ett nytt, prisvärt system där vår kliniska studie, METRICS, i huvudsak är ’patientfinansierad’. Varje samtyckande patient som går in i kliniken ärinskrivna i mätvärden, och dessa avgifter hjälper till att finansiera studien. Detta är en ny modell för klinisk forskning, som syftar till att överbrygga de finansierings-och datagapsom för närvarande hindrar återanvändning och vidare klinisk utveckling av redan licensierade läkemedel.

METRICS första resultat

i en första framgångformetrics publicerades resultaten från vår första pilotstudie nyligen Ipeer-reviewed scientific journal Frontiers in Pharmacology. Papperetkan nås fritt online här.

METRICS pilotstudie var enobservational retrospektiv studie, vilket innebär att våra forskare tittade tillbaka och analyserade patientens kliniska register för att ta reda på vad som hände. De samlade in data och registrerade resultaten från 95 patienter med en avancerad typ av hjärncancer som kallas glioblastom som deltog i Care Oncology Clinic och som tog hela COC-protokollet tillsammans med sina vanliga standardbehandlingar. Denna studie hade ingen kontrollgrupp, så våra forskare jämförde resultatenfrån mätvärden med tidigare publicerade resultat från tidigare studier på patientermed samma typ av cancer, och som också tog standardbehandlingar.

initiala resultat tyder på attpatienter som deltog i vår klinik och tog COC-protokollet som en del av derasvanlig vård var mycket mer benägna att överleva minst 2 år (64.0% av patienternai vår studie överlevde minst 2 år, jämfört med 27-29% för patienteringår i tidigare publicerade studier) och tenderade att ha längre överlevnadstider totalt sett än vad som vanligtvis förväntas för patienter med denna typ av cancer (patienter överlevde i genomsnitt 27 månader i vår studie, jämfört med15-16 månader i tidigare studier)(Agrawalet al., 2019).

dessa resultat är extremtlovande, men de är också fortfarande preliminära. Vi vet ännu inte exakt hur COC-protokollet kan ha påverkat överlevnadstider till exempel, eller hur andra faktorer som vissa patientegenskaper kan ha påverkat dessa resultat. Men detta första, inledande bevis är verkligen uppmuntrande, och det antyder för oss att vi är på väg i rätt riktning. Vår nästa planeradescenen är att genomföra en större, väl utformad studie. Du kan läsa mer omframtida MÄTPLANER genom att titta online eller kontakta kliniken.

mer om COC-protokollet

Vad är Coc-protokollet?

COC-protokollet är enkombinationsbehandling som består av licensierade läkemedel, specificallydesigned by Care Oncology för tilläggsanvändning tillsammans med en patients vanliga behandlingar (dvs. vårdstandard).

Defyra läkemedel som ingår i COC-Protokollregimen är: metformin, avery vanligt läkemedel mot diabetes; atorvastatin, en typ av statin som används för atthantera kardiovaskulära tillstånd; doxycyklin, en typ av antibiotikaofta används för att behandla kroniska infektioner som akne; och mebendazol, amedicin som vanligtvis används för att behandla parasitinfektioner hos barn och vuxna.

vi valde dessa fyra mediciner från tusentals potentiella kandidater specifikt eftersom de passar våra förutbestämda urvalskriterier. Dessa kriterier omfattar solida bevis på effektivitet mot cancer, en sammanhängande verkningsmekanism ochviktigt en god säkerhetsprofil. Dessa tre centrala principer har format vårtillvägagångssätt från början.

säkerhet är av största vikt

cancerär en komplex sjukdom med komplexa behandlingar, och vi anser att tillägget av ytterligare terapier tillsammans med standardbehandlingar bör utvärderas mycket noggrant. Inte bara ur effektivitetsperspektivet utan också, viktigare, när det gäller säkerhet. Därför är hela vårt tillvägagångssätt baserat påbevis-mestadels publicerade vetenskapliga studier, och också i allt högre grad vår egendata.

många olika läkemedel på marknaden har åtminstone några publicerade bevis som stöder deras relativt effektiva användning i cancer, men få av dessamediciner har nivån på bevis på både säkerhet och effektivitet som varkräver COC-protokollet. Stora mängder detaljerad data finns redan för var och en av protokollmedicinerna, samlade från år av användning i den allmänna befolkningen – och detta bidrog till att ge oss en avgörande start under utvecklingen.

Vi har noggrant sökt igenom årtionden av publicerade data om var och en av COC-Protokollmedicinerna, utforska hur de fungerar i olika patientpopulationer (inklusive patienter med cancer) och på cell-och djurmodeller i labbet. Dessa data, tillsammans med vår egen kliniska erfarenhet, bidrar till att säkerställa att vi har en god förståelse för hur dessa läkemedel kommer att bete sig hos patienter med olika stadier och typer av cancer, både i kombination med varandra och även i kombination med många andra cancerterapier. Denna kunskap är Paramount, och från våra studier är denna typ av bevis bara inte där för många andra off‑label anticancer läkemedelskandidater – särskilt när de ges i kombination.

Anantimetabolisk terapi som potentiellt kan rikta någon cancer

TheCOC-protokollet är utformat för att fungera genom att begränsa den totala förmågan hos cancerceller att ta upp och använda (dvs. ’metabolisera’) energi.

cancerceller behöver enorma mängder energi för att överleva, och de allra flesta cancerformer använder en adaptivprocess som kallas aerob glykolys för att generera den överdrivna energi de behöver (Kroemer andPouyssegur, 2008). Var och en av medicinerna i protokollet kan rikta sig motolika molekylära metaboliska processer som är involverade i och omgivande aerobicglykolys, och detta kan hjälpa till att sänka den totala metaboliska hastigheten hos cancercell (Jang et al.,2013).

Vi tror att Coprotocol-medicinerna kan fungera i kombination för att konsekvent begränsa energiförsörjning och användning, samtidigt som cancerceller förhindras att anpassa sig och använda andra vägar för att ta upp energi (Jagust et al.,2019). Som ett resultat blir cancerceller alltmer svagare och mindre kapabla att ta in och använda näringsämnena (t. ex. såsom glukos och väsentligaaminosyror glutamin och arginin) de behöver från sin omgivning (Andrzejewskiet al., 2018; Liu et al., 2016).Detta gör det totalt sett svårare för cancerceller att överleva, växa och sprida sig i kroppen. Gradvis blir de försvagade cellerna (inklusive mer motståndskraftiga och tidigare behandlingsresistenta celler) mer sårbara för attacker från andra celldödande cancerterapier som strålbehandling, kemoterapi,hormonbehandling och riktade terapier (Bradford andKhan, 2013; Chen et al., 2012; Lacerda et al., 2014; lamm et al., 2015a; Pantziarka et al., 2014).

genom att rikta in sig på de anpassade metaboliska mekanismerna som är vanliga för de flesta cancerformer(men vanligtvis inte friska celler) tror vi att COC-protokollet kan vara effektivt och selektivt för praktiskt taget alla cancerformer oavsett specifik typ, stadium eller plats för cancer. Publicerade epidemiologiska och laboratoriestudier alltmerstödja det potentiellt breda utbudet av denna terapi (Chae et al.,2015, 2016; Iliopoulos et al., 2011; lamm et al., 2015b; Pantziarka et al.,2014).

mekanistisk koherens i aktion-kraften i kombination

den verkliga kraften i theCOC-protokollet ligger i den specifika kombinationen av mediciner vi använder. Vi utvecklade protokollet inte bara som en behandling med fyra individuella behandlingar var och en med cancer mot cancer, utan också att fungera som en enda kombinerad behandling – med potential att producera kraftfulla synergistiska effekter (Mokhtari et al., 2017).

varje medicin i COC-protokollet riktar sig mot cancercellsmetabolism på ett distinkt och komplementärt sätt, och vi har benämnt denna åtgärd ’mekanistisk koherens’. Puthelt enkelt beskriver mekanistisk koherens hur varje medicin kan angripa cancercell från en annan vinkel. Till exempel är cancerstamceller apartikulärt fjädrande typ av cancercell, och varje medicin riktar sig mot dessa celler på ett annat sätt: metformin riktar sig mot cellens ’batterier’ (kalladmitokondrier) genom att göra det mycket svårt för mitokondrier att köra de molekylära reaktioner de behöver för att producera energi, doxycyklin blockerar cell-DNAmachinery som mitokondrier behöver replikera och reparera (Skoda et al., 2019), statinerkan förändra cancerstamcellsgenuttryck, vilket gör cellerna mer känsliga för andra cancerterapier (Kodach et al., 2011), ochmebendazol kan avbryta många molekylära processer som är involverade i celldivision för att hjälpa till att blockera cancerstamcellstillväxt (Hothi et al., 2012; Hou et al., 2015).

genom att kombinera alla fyra agenter tillsammans kan COC-protokollet slå cancerstamceller (och andracancerceller) över flera ’svaga fläckar’, och som en en-två stans, lämnar detta cellerna mindre förmåga att undvika och återhämta sig.

labstudier börjar lyfta fram effektiviteten av detta tillvägagångssätt med hjälp av Coprotocol – läkemedelskombinationer. I en mekanistisk studie, kombinera statinoch metformin minskade kraftigt tillväxten av prostatacancerceller mer änantingen medel ensam (Wang et al., 2017). Observationsstudierhar också rapporterat potentiellt ’synergistiska’ effekter av dessa läkemedel mot olika cancerformer (Babcook etal., 2014; Danzig et al., 2015; Lehman et al., 2012; Nimako et al., 2017). Aklinisk studie som undersöker metformin och doxycyklin i bröstcancer är nu underväg (NCT02874430), och vårt eget forskningsprogram, METRICS, börjar nu också producera lovande data.

en långsiktig tilläggsbehandling

Coc-protokollet är främst utformat för att vara en långsiktig ’tilläggsbehandling’ för att hjälpa till att optimera standardbehandlingar. Men eftersom metabolisk behandling med Coprotocol är avsedd att pågå på lång sikt kan patienter också ta protokollet som enunderhållsregim efter att standardbehandling har avslutats eller under pauser från standardbehandling och som en del av en långsiktig strategi för att mildra risken för återfall eller metastaser. Av denna anledning är det också värt att notera attvar och en av COC-Protokollmedicinerna har också rapporterat fördelaktiga mekanismer föråtgärd i cancer som inte är beroende av samtidig administrering av standardterapier, och som oberoende kan bidra till att minska risken för återfall ochmetastatisk spridning.

Care Oncology model

aktiv medicinsk övervakning av varje patient

Även om Coprotocol-läkemedlen har använts säkert i den allmänna befolkningen i många år är varje patient som kommer till oss unik. Det är därför varje patient som deltar i Vårdkliniken är placerad under direkt vård av klinikermed specialistkunskap om att förskriva COC-Protokollmedicinerna isammanhang av cancer. Våra kliniker bedömer individuellt de potentiella fördelarna och riskerna med att ta COC-protokollet med varje patient. De kommer endast att rekommendera COC-protokollet till patienter när de tror att det kommer att vara säkert och fördelaktigt att göra det. Varje COC-Protokollrecept är anpassat till patientens behov, och doser och regimer granskas noggrant och justeras baserat på hur patienten fortskrider.

det är därför viktigt att patienter endast tar COC-protokollet medan de övervakas noggrant på vår klinik under hela behandlingen.

*********************************************************************************

Viktigt Meddelande

syftet med denna artikel

denna artikel är en översikt över några av de vetenskapliga och medicinska publiceradelitteratur om de läkemedel som utgör den patenterade Vård Oncologyprotocol. Försiktighet har vidtagits för att välja relevanta artiklar som stöder off-label användning av dessa läkemedel i en klinisk miljö för tilläggsbehandling av cancer. Denna artikel utger sig inte för att vara en omfattande översyn av alla bevis, inte heller fånga alla potentiella biverkningar avsådan behandling.

dettaArtikeln är endast i informationssyfte och utgör inte medicaladvice. De läkemedel som diskuteras här är tillgängliga på recept och bör inte tas utan samråd med din läkare eller annan professionell vårdgivare. Vård onkologi läkare kommer att diskutera lämpligheten av dessa läkemedel med dig och kommer att samarbeta med din läkare eller onkolog att diskutera deras lämplighet för dig.

dumåste inte lita på informationen i den här artikeln som ett alternativ till medicaladvice från din läkare eller annan professionell vårdgivare. Om du har några specifika frågor om någon medicinsk fråga bör du kontakta din läkareeller annan professionell vårdgivare. Om du tror att du kan lidafrån något medicinskt tillstånd bör du omedelbart söka läkarvård. Dubör aldrig försena att söka medicinsk rådgivning, bortse från medicinsk rådgivning, ellerfortsätt medicinsk behandling på grund av informationen i denna artikel.

Copyright

upphovsrätten till dettaartikeln ägs av Health Clinics LLC och dess licensgivare.

Patent

protokollet Care Oncology(”COC”) skyddas av USA: s patent US9622982B2 och av olika internationella patent.

*********************************************************************************

Agrawal, S., Vamadevan, P., Mazibuko, N., Bannister, R., Swery, R., Wilson, S., andEdwards, S. (2019). En ny metod för etisk och effektiv Evidensgenerationför Off-Label medicinering användning i onkologi (en fallstudie i glioblastom). Front.Pharmacol. 10.

Ahern, T. P., Lash, T. L., Damkier, P.,Christiansen, p.m. och Cronin-Fenton, D. P. (2014). Statiner och bröstcancerprognos: bevis och möjligheter. Lancet Oncol. 15, e461-468.

Aksoy, S., Sendur, M. A. N. och Altundag, K. (2013).Demografiska och kliniska patologiska egenskaper hos patienter med invasivabröstcancer som får metformin. Med. Oncol. Northwood Lond. Engl. 30, 590.

Alarcon Martinez, T., Zeybek, N. D., och M. O. S.(2018). Utvärdering av de cytotoxiska och Autofagiska effekterna av Atorvastatin påmcf-7 bröstcancerceller. Balk. Med. J. 35, 256-262.

Alimova, I. N., Liu, B., Fan, Z., Edgerton,S. M., Dillon, T., Lind, S. E. och Thor, A. D. (2009). Metformin hämmar bröstcancercelltillväxt, kolonibildning och inducerar cellcykelstopp in vitro. Cellcykel 8, 909-915.

Andrzejewski, S., Siegel, p. m.och St-Pierre, J.(2018). Metaboliska profiler associerade med Metformin effekt vid Cancer. Front.Endocrinol. 9.det finns många olika typer av produkter som kan användas för att förbättra din hälsa och din hälsa. (2014). Synergistisk Simvastatin och Metforminkombinationkemoterapi för Osseös metastatisk Kastrationsresistent prostatacancer. Mol.Cancer Ther. 13, 2288–2302.

Bahrami, F., Morris, D. L. och Pourgolami, M. H.(2012). Tetracykliner: läkemedel med stor terapeutisk potential. Mini Rev. Med.Chem. 12, 44–52.

Bao, B., Azmi, A. S., Ali, S., Zaiem, F. och Sarkar,F. H. (2014). Metformin kan fungera som anti-cancermedel via inriktning på cancerstamceller: den potentiella biologiska betydelsen av tumörassocierade Mirna inbreast-och bukspottkörtelcancer. Ann. Transl. Med. 2.

Bjarnadottir, O. Jirstri, K., Ryd, L., Loman, N., Uhl, M., Johannesson, H., Rose, C., Grabau, D., etal. (2013). Inriktning på HMG-CoA-reduktas med statiner i ett fönster av möjlighetbröstcancerförsök. Bröstcancer Res.Behandla. 138, 499–508.

Bjarnadottir, O., Kimbung, S., Johansson, I., Veerla,S., J. O., M., Bendahl, P.-O., Grabau, D., Hedenfalk, I. och Borgquist, S.(2015). Globala Transkriptionsförändringar efter statinbehandling i Bröstcancer. Clin. Cancer Res.Av. J. Am. Assoc. Cancer Res. 21, 3402-3411.

Bonanni, B., Puntoni, M., Cazzaniga, M. Det är en av de mest populära och mest populära. (2012). Dubbel effekt av metformin på bröstcancerspridning i en randomiserad prekirurgisk studie. J. Clin. Oncol. Utanför. J. Am.Soc. Clin. Oncol. 30, 2593–2600.

Bradford, S. A. och Khan, A. (2013). Individualiserandekemoterapi med användning av antidiabetisk läkemedel, Metformin, som en Augoriadjuvant Augori: Enexploratorisk studie. J. Cancer Sci. Där. 5.

Brewer, T. M., Masuda, H., Liu, D. D., Shen, Y., Liu,P., Iwamoto, T., Kai, K., Barnett, C. M., Woodward, W. A., Reuben, J. M., et al.(2013). Statin användning i primär inflammatorisk bröstcancer: en kohortstudie. Br.J. Cancer 109, 318-324.

Camacho, L., Dasgupta, A. och Jiralerspong, S. (2015). Metformin i bröstcancer – ett utvecklande mysterium. Bröstcancer Res. BCR 17, 88.

Campbell, M. J., Esserman, L. J., Zhou, Y.,skomakare, M., Lobo, M., Borman, E., Baehner, F., Kumar, A. S., Adduci, K., Marx, C., etal. (2006). Bröstcancer tillväxt förebyggande av statiner. Cancer Res. 66,8707-8714.

Cazzaniga, M., DeCensi, A., Pruneri, G., Puntoni,M., Bottiglieri, L., Varricchio, C., Guerrieri-Gonzaga, A. Det är en av de mest populära och mest populära. (2013). Effekten av metformin på apoptosii en prekirurgisk studie av bröstcancer. Br. J. Cancer 109, 2792-2797.

Chae, Y. K., Valsecchi, Me, Kim, J., Bianchi, A. L.,Khemasuwan, D., Desai, A. och Tester, W. (2011). Minskad Risk för Bröstcanceråterkomst hos patienter som använder ACE-hämmare, arb och/eller statiner. CancerInvest. 29, 585–593.

Chae, Yk, Yousaf, M., Malecek, M.-K., Carneiro,B., Chandra, S., Kaplan, J., Kalyan, A., Sassano, A., Platanias, LC och Giles,F. (2015). Statiner som anti-cancerterapi; Kan vi översätta prekliniska ochepidemiologiska data till klinisk nytta? Discov. Med. 20, 413–427.

Chae, Y. K., Arya, A., Malecek, M.-K., Shin,D. S., Carneiro, B., Chandra, S., Kaplan, J., Kalyan, A., Altman, J. K., Platanias,L., et al. (2016). Repurposing metformin för cancerbehandling: nuvarande kliniskastudier. Oncotarget 7, 40767-40780.

Chen, J., Lan, T., Hou, J., Zhang, J., An, Y.,Tie, L., Pan, Y., Liu, J. och Li, X. (2012). Atorvastatin sensibiliserar humannon – småcelliga lungkarcinom för karboplatin via undertryckande av AKT-aktiveringoch uppreglering av TIMP-1. Int. J. Biochem. Cell Biol. 44, 759–769.

Chen, L., Chubak, J., Boudreau, DM, Barlow,we, Weiss, ns och Li, ci (2017). Diabetesbehandlingar och risker för negativa Bröstcancerresultat bland bröstcancerpatienter i tidigt stadium: en SEER-Medicareanalys. Cancer Res. 77, 6033-6041.

Chen, T., Liang, Y., Feng, D., Tao, L., Qi, K., Zhang, H., Wang, H., Lin, Q. och Kong, H. (2013). Metformin hämmar proliferationoch främjar apoptos av HER2-positiva bröstcancerceller genom nedreglering avsp90. J. BUON av. J. Balk. Unionen Oncol. 18, 51–56.

Coyne, C., Jones, T. och Bear, R. (2014).Anti-neoplastisk cytotoxicitet av gemcitabin-(C4-amid)- inDual-kombination med Epirubicin-(C3-amid)- motkemoterapeutiskt resistent Bröst adenokarcinom (SKBr-3) ochkomplementär effekt av mebendazol. J. Cancer Res.Ther. Oncol. 2.

Coyne, CP, Jones, T. och Bear, R. (2012). Influensav alternativa Tubulinhämmare på styrkan hos aEpirubicin-Immunokemo-terapeutisk syntetiserad med en Ultravioletljusaktiverad mellanprodukt. Cancer Clin. Oncol. 1, 49–80.

Coyne, CP, Jones, T. och Bear, R. (2013).Gemcitabine-(C4-amide)- Anti-Neoplastic Cytotoxicity in DualCombination with Mebendazole against Chemotherapeutic-Resistant MammaryAdenocarcinoma. J. Clin. Exp. Oncol. 2.

Cufi, S., Corominas-Faja, B., Vazquez-Martin, A.,Oliveras-Ferraros, C., Dorca, J., Bosch-Barrera, J., Martin-Castillo, B., andMenendez, J.A. (2012). Metformin-induced preferential killing of breast cancerinitiating CD44+CD24-/low cells is sufficient to overcome primary resistance totrastuzumab in HER2+ human breast cancer xenografts. Oncotarget 3, 395–398.

Danzig, M.R., Kotamarti, S., Ghandour, R.A., Rothberg, MB, Dubow, BP, Benson, Mc, Badani, KK och McKiernan, JM (2015).Synergism mellan metformin och statiner vid modifiering av risken för biokemiskåterkomst efter radikal prostatektomi hos män med diabetes. ProstateCancer Prostata Dis. 18, 63–68.

Davies, G., Lobanova, L., Dawicki, W., Groot,G., Gordon, Jr, Bowen, M., Harkness, T. och Arnason, T. (2017). Metforminhämmar utvecklingen och främjar resensitiseringen avbehandlingsresistent bröstcancer. PLoS EN 12.

De Witt, M., Gamble, A., Hanson, D., Markowitz, D., Powell, C., Al Dimassi, S., Atlas, M., Boockvar, J., Ruggieri, R. och Symons, M. (2017). Repurposing Mebendazol som ersättning för vincristin förbehandling av hjärntumörer. Mol. Med. 23, 50–56.

Decsi, A., Puntoni, M., Gandini, S., Guerrieri-Gonzaga, A., Johansson, H. A., Cazzaniga, M., Pruneri, G.,Serrano, D., Schwab, M., Hofmann, U., et al. (2014). Differentiella effekter av metforminpå bröstcancerproliferation enligt markörer av insulinresistens ochtumörsubtyp i en randomiserad prekirurgisk studie. Bröstcancer Res.Behandla. 148,81–90.

DeCensi, A., Puntoni, M., Guerrieri-Gonzaga, A.A., Gentilini, O., Petrera, M., Viale, G., et al. (2015). Effekt av Metformin På Bröstkanalkarcinom In Situ Proliferation i en randomiserad Prekirurgisk studie. Cancer Föregående.Phila. Pa 8, 888-894.

Deng, X.-S., Wang, S., Deng, A., Liu, B.,Edgerton, S. M., Lind, S. E., Wahdan-Alaswad, R. och Thor, A. D. (2012). Metformin targetsStat3 för att hämma celltillväxt och inducera apoptos hos trippelnegativa bröstcancers. Cellcykel Georget. Tex 11, 367-376.

Dowling, R. J., Parulekar, W. R., Gelmon, K. A., Shepherd, L. E., Virk, S. Ennis, M., Mao, F., Ligibel, J. A., Hershman,D. L., Rastogi, P., et al. (2018). CA15-3 / MUC1 i CCTG MA-32 (NCT01101438): en fasiii RCT av effekten av metformin vs. placebo på invasiv sjukdomsfri ochövergripande överlevnad i tidigt stadium bröstcancer (BC). J. Clin. Oncol.

Duivenvoorden, W. C. M., Popovi Portuguese, S. V., Lhot Portuguese, S., Seidlitz, E., Hirte, H. W., Tozer, R. G. och Singh, G. (2002). Doxycyklin minskar tumörburden i en benmetastasmodell av mänsklig bröstcancer. Cancer Res. 62,1588–1591.

El-Benhawy, sa och El-Sheredy, Hg (2014).Metformin och överlevnad hos diabetespatienter med bröstcancer. J. Egypten.Folkhälsa Assoc. 89, 148–153.

Feldt, M., Bjarnadottir, O., Kimbung, S., Jirstr Jacobm, K., Bendahl, P.-O., Veerla, S., Grabau, D., Hedenfalk, I. och Borgquist, S.(2015). Statin-inducerad anti-proliferativa effekter via cyklin D1 och p27 i enwindow-of-opportunity bröstcancerförsök. J. Transl. Med. 13, 133.

Fife, R. S. och Sledge, G. W. (1995). Effekter avdoxycyklin på in vitro tillväxt, migration och gelatinasaktivitet hos bröstkarcinomceller. J. Lab. Clin. Med. 125, 407–411.

Fife, R. S. och Sledge, G. W. (1998). Effekter avdoxycyklin på cancerceller in vitro och in vivo. Adv. Dent. Res 12, 94-96.

Fiorillo, M., T Ustillth, F., Sotgia, F. och Lisanti, M. P. (2019). Doxycyklin, azitromycin och vitamin C (DAV) : en potent kombinationsterapi för att rikta mitokondrier och utrota cancerstamceller (CSC).Åldrande 11, 2202-2216.

Foroodi, F., Duivenvoorden, wc och Singh, G.(2009). Interaktioner av doxycyklin med kemoterapeutiska medel i människabröstadenokarcinom mda-MB-231-celler. Cancer. Droger 20, 115-122.

Garwood, E. R., Kumar, A. S., Baehner, F. L. Han är en av de mest populära och mest populära i världen. (2010). Fluvastatin minskar proliferationen och ökarapoptos hos kvinnor med hög gradbröstcancer. Bröstcancer Res.Behandla. 119, 137–144.

Giles, E. D., Jindal, S., Wellberg, E. A., Schedin,T., Anderson, S. M., Thor, A. D., Edwards, D. P., MacLean, PS, och Schedin, P.(2018). Metformin hämmar stromal aromatas uttryck och tumörprogressioni en gnagare modell av postmenopausal bröstcancer. Bröstcancer Res. BCR 20.

Goodwin, P. J., Parulekar, W. R., Gelmon, K. A., Shepherd, L. E. Han är en av de mest kända och mest kända i världen. (2015). Effekt av metformin vs placebo på ochmetaboliska faktorer i NCIC CTG MA.32. J. Natl. Cancer Inst. 107.Hadad, S., Iwamoto, T., Jordan, L., Purdie,C., Bray, S., Baker, L., Jellema, G., Deharo, S., Hardie, D. G., Pusztai, L., et al.(2011). Bevis för biologiska effekter av metformin i operativ bröstcancer: en preoperativ, fönster av möjlighet, randomiserad studie. Bröstcancer Res.Behandla. 128, 783–794.

Hadad, S. M., Hardie, D. G., Appleyard, V., andThompson, A. M. (2014). Effekter av metformin på bröstcancercellspridning, AMPK-vägen och cellcykeln. Clin. Transl. Oncol. Utanför.Publ. Fed. Span. Oncol. Soc. Natl. Cancer Inst. Mex. 16, 746–752.

Hatoum, D. och McGowan, em (2015). Senaste framstegvid användning av metformin: kan behandling av diabetes förhindra bröstcancer? BioMedRes. Int. 2015, 548436.

Hirsch, H. A., Iliopoulos, D., Tsichlis, P. N., andStruhl, K. (2009). Metformin riktar sig selektivt mot cancerstamceller och Verkartillsammans med kemoterapi för att blockera tumörtillväxt och förlänga Remission. Cancer. 69, 7507–7511.

Hothi, P., Martins, tj, Chen, L., Deleyrolle,L., Yoon, J.-G., Reynolds, B. Och Foltz, G. (2012). Hög genomströmning Kemikalierskärmar identifierar Disulfiram som en hämmare av humana glioblastom stamceller.Oncotarget 3, 1124-1136.

Hou, Z.-J., Luo, X., Zhang, W., Peng, F., Cui, B.,Wu, S.-J., Zheng, F.-M., Xu, J., Xu, L.-Z., lång, Z.-J., et al. (2015).Flubendazol, FDA-godkänd anthelmintic, riktar sig mot bröstcancerstamliknande celler.Oncotarget 6, 6326-6340.

Iliopoulos, D., Hirsch, H. A. och Struhl, K. (2011).Metformin minskar dosen av kemoterapi för förlängning av tumörremission Imus xenografter som involverar flera cancercelltyper. Cancer Res.71,3196–3201.

Jacob, L., Kostev, K., Rathmann, W. och Kalder, M. (2016). Effekten av metformin på metastaser hos patienter med bröstcancer ochtyp 2-diabetes. J. Diabeteskomplikationer 30, 1056-1059.

Jagust, P., De Lux Obbicn-Delgado, B., Parejo-Alonso,B. och Sancho, P. (2019). Metabolismbaserade Terapeutiska Strategier Riktade Mot Cancerstamceller. Front. Pharmacol. 10.

Jang, M., Kim, SS och Lee, J. (2013). Cancercellmetabolism: konsekvenser för terapeutiska mål. Exp. Mol. Med. 45, e45.

Jiralerspong, S., Palla, S. L., Giordano,S. H., Meric-Bernstam, F., Liedtke, C., Barnett, C. M., Hsu, L., Hung,M.-C., Hortobagyi, gn och Gonzalez-Angulo, A. M. (2009). Metformin och Patologiskafullständiga svar på Neoadjuvant kemoterapi hos diabetespatienter med bröstcancer. J. Clin. Oncol. 27, 3297–3302.

Kalinsky, K., Crew, K. D., Refice, S., Xiao, T., Wang,A., Feldman, S. M., Taback, B., Ahmad, A., Cremers, S., Hibshoosh, H., et al.(2014). Prekirurgisk studie av metformin hos överviktiga och överviktiga patienter mednydiagnostiserad bröstcancer. Cancer Investera. 32, 150–157.

Kanugula, ak, Gollvilli, PN, Vasamsetti,SB, Karnewar, S., Gopoju, R., Ummanni, R. och Kotamraju, S. (2014). Statininduceradinhibition av bröstcancerproliferation och invasion innebär dämpning avjärntransport: förmedling av kväveoxid och antioxidantförsvarsmekanismer. FEBS J. 281, 3719-3738.

Kim, H. J., Kwon, H., Lee, J. W., Kim, H. J., Lee, S. B.,Park, H. S., Sohn, G., Lee, Y., Koh, B. S., Yu, J. H., et al. (2015). Metforminökar överlevnaden hos hormonreceptorpositiva, HER2-positiva bröstcancerpatienter med diabetes. Bröstcancer Res. BCR 17, 64.

Kim, J., Lim, W., Kim, E.-K., Kim, M. K., Paik, N.-S.,Jeong, S.-S., Yoon, J.-H., Park, C. H., Ahn, S. H., Kim, L. S., et al. (2014).Fas II randomiserad studie av neoadjuvant metformin plus letrozol kontra placeboplus letrozol för östrogenreceptorpositiv postmenopausal bröstcancer (METEOR). BMC Cancer 14, 170.

Kodach, L. L., Jacobs, R. J., Voorneveld, P. W.,Wildenberg, M. E., Verspaget, H. W., van Wezel, T., Morreau, H., Hommes, D. W.Han är en av de mest kända i världen. (2011). Statiner förstärker känsligheten hos kolorektala cancerceller som inducerar epigenetisk omprogrammering och reducerar kolorektal cancercell ”stam” via benmorfogenetisk proteinväg. Gut 60, 1544-1553.

Kozar, K., Kaminski, R., Legat, M., Kopec, M.,Nowis, D., Skierski, J., Koronkiewicz, M., Jaktubbisiak, M. och Golab, J. (2004).Cerivastatin uppvisar förbättrad antitumöraktivitet mot humana bröstcancercellinjer när de används i kombination med doxorubicin eller cisplatin. Int.J. Oncol.

Kroemer, G., och Pouyssegur, J. (2008). Tumörcellmetabolism: cancerens akilleshäl. Cancercell 13, 472-482.

Kwan, ml, Habel, La, Flick, Ed, Quesenberry, CP och Caan, B. (2008). Post-diagnos statin användning och bröstcancerrecurrence i en prospektiv kohortstudie av tidigt stadium bröstcancersurvivors. Bröstcancer Res.Behandla. 109, 573–579.Lacerda, L., Reddy, J. P., Liu, D., Larson, R., Li, L., Masuda, H., Brewer, T., Debeb, B. G., Xu, W., Hortob Chubbyi, G. N., et al. (2014).Simvastatin radiosensibiliserar differentierade och stamliknande bröstcancercelllinjer och är associerad med förbättrad lokal kontroll hos inflammatoriska bröstcancerpatienter behandlade med postmastektomistrålning. Stamceller Transl. Med.3, 849–856.L., L., L. L., Clarke,R. B., Howell, S. J., Cappello, A. R., Martinez-Outschoorn, U. E., et al. (2015a). Doxycyklin nedreglerar DNA-Pkoch radiosensibiliserar tumörinitierande celler: konsekvenser för effektivare strålningsterapi. Oncotarget 6, 14005-14025.

lamm, R., Ozsvari, B., Lisanti, Cl, Tanowitz, HB, Howell, A., Martinez-Outschoorn, Ue, Sotgia, F. och Lisanti, MP (2015b).Antibiotika som riktar sig mot mitokondrier effektivt utrota cancerstamceller, över flera tumörtyper: behandla cancer som en infektionssjukdom.Oncotarget 6, 4569-4584.

Lehman, D. M., Lorenzo, C., Hernandez, J. och Wang, C.(2012). Statin användning som Moderator av Metformin effekt på risken för ProstateCancer bland typ 2 diabetespatienter. Diabetesvård 35, 1002-1007.

Lin, C., Lo, M., Moody, R., Stevers, N., Tinsley,S. och Sun, D. (2018). Doxycyklin riktar sig mot aldehyddehydrogenas-positiva bröstcancerstamceller. Oncol. Rep.

Liu, B., Yi, Z., Guan, X., Zeng, Y.-X. och Ma, F.(2017). Förhållandet mellan statiner och bröstcancerprognos varierar medstatintyp och exponeringstid: en metaanalys. Bröstcancer Res.Behandla. 164,1–11.

Liu, H., Scholz, C., Zang, C., Schefe, J. H.,Habbel, P., Regierer, A.-C., Schulz, C.-O., Possinger, K. och Eucker, J. (2012).Metformin och mTOR-hämmaren everolimus (RAD001) sensibiliserar bröstcancerceller för den cytotoxiska effekten av kemoterapeutiska läkemedel in vitro. AnticancerRes. 32, 1627–1637.

Liu, X., Romero, Il, Litchfield, lm, Lengyel,E. och Locasale, jw (2016). Metformin riktar sig mot central kolmetabolism ochavslöjar mitokondriella krav i humana cancerformer. Cell Metab. 24, 728–739.

Ma, J., Guo, Y., Chen, S., Zhong, C., Xue, Y.,Zhang, Y., Lai, X., Wei, Y., Yu, S., Zhang, J., et al. (2014). Metformin förbättrastamoxifenmedierad tumörtillväxthämning i ER-positivt bröstkarcinom. BMCCancer 14, 172.

Manthravadi, S., Shrestha, A. och Madhusudhana, S. (2016). Påverkan av statinanvändning på canceråterfall och dödlighet i bröstcancer: en systematisk granskning och metaanalys. Int. J. Cancer 139, 1281-1288.

Mark, M., Klingbiel, D., Mey, U., Winterhalder, R.,Rothermundt, C., Gillessen, S., von Moos, R., Pollak, M., Manetsch, G.,Strebel, R., et al. (2019). Påverkan av tillsats av Metformin till abirateron imetastatisk Kastreringsresistenta prostatacancerpatienter med sjukdomsprogression under behandling med abirateron (MetAb-Pro): fas 2 pilotstudie. Clin. Genitourin. Cancer 17, e323-e328.

Martin-Castillo, B., Pernas, S., Dorca, J. A. S., A. S., A. S., A. S., A. S.,A. S., A. S., A. S., A. S., A. S., A. S., A. S., A. S., A. S., A. S., A. S., A. S., A. S., A. S., A. S., A. S., A. S., A. S., A. S., A. S., et al. (2018). En fas 2-studie avneoadjuvant metformin i kombination med trastuzumab och kemoterapi hos kvinnormed tidig HER2-positiv bröstcancer: METTEN-studien. Oncotarget 9.35687-35704.Mokhtari, R. B., Homayouni, T. S., Baluch, N., Morgatskaya, E., Kumar, S., Das, B. och Yeger, H. (2017). Kombinationsterapi bekämpa cancer. Oncotarget 8, 38022-38043.M äpplck, A. O., Seeger, H. och Wallwiener, D. (2004).Hämmande effekt av statiner på spridningen av mänsklig bröstcancer cells.Int. J. Clin. Pharmacol. Där. 42, 695–700.

Mukhopadhyay, T., Sasaki, J., Ramesh, R. och Roth, J. A. (2002). Mebendazol framkallar en Potent antitumöreffekt på Humana cancercellinjer både in Vitro och in Vivo. Clin. Cancer Res. 8, 2963-2969.

Murtola, tj, Visvanathan, K., Artama, M.,Vainio, H. och Pukkala, E. (2014). Statin användning och bröstcancer överlevnad: en nationwidecohort studie från Finland. PloS En 9, e110231.

Nanni, O., Amadori, D., De Censi, A., Rocca, A., Freschi, A., Bologna, A. L., Gianni, L., Rosetti, F., Amaducci, L., Cavanna,L., et al. (2019). Metformin plus kemoterapi kontra kemoterapi ensam iförsta linjens behandling av HER2-negativ metastatisk bröstcancer. Den mymerandomiserade, fas 2 kliniska prövningen. Bröstcancer Res.Behandla. 174, 433–442.

Nimako, GK, Wintrob, Zap, Sulik, Da,Donato, Jl och Ceacareanu, AC (2017). Synergistisk fördel med Statin och Metforminin gastrointestinala maligniteter. J. Pharm. Pract. 30, 185–194.

Niraula, S., Dowling, R. J. O., Ennis, M., Chang, M. C., Klar, S. J., Hood, N., Escallon, J., Leong, W. L. Han är en av de mest kända. (2012). Metformin i tidig bröstcancer: ett prospektiv fönster ofopportunity neoadjuvant studie. Bröstcancer Res.Behandla. 135, 821–830.

Nygren, P., och Larsson, R. (2014). Läkemedelsförflyttningfrån bänk till säng: Tumörremission av det antihelmintiska läkemedlet mebendazolein eldfast metastatisk koloncancer. Acta Oncol. 53, 427–428.

Orecchioni, S., Reggiani, F., Talarico, G., Mancuso,P., Calleri, A., Gregato, G., Labanca, V., Noonan, D. M., Dallaglio, K., Albini,A., et al. (2015). Biguaniderna metformin och fenformin inhibitangiogenes, lokal och metastatisk tillväxt av bröstcancer genom att rikta in sig på bothneoplastic och microenvironment celler. Int. J. Cancer 136, E534-544.

Ozsvari, B., Sotgia, F. och Lisanti, M. P. (2017). Nytt mutationsoberoende tillvägagångssätt för cancerterapi: inhibering av onkogen RAS ochmyc, genom att rikta mitokondriell biogenes. Åldrande 9, 2098-2116.

Pantziarka, P., Bouche, G., Meheus, L., Sukhatme, V. och Sukhatme, V. P. (2014). Repurposing droger i onkologi (ReDO)—mebendazol asan anti-cancermedel. Ecancermedicalscience 8.

Peiris-Pagussis, M., Sotgia, F. och Lisanti, M. P. (2015). Doxycyklin och terapeutisk inriktning av DNA-skadorna icancerceller: gammalt läkemedel, nytt syfte. Oncoscience 2, 696-699.

Rahmani, J., Manzari, N., Thompson, J., Gudi, S. K.,Chhabra, M., Naik, G., Mousavi, S. M., Varkaneh, H. K., Clark, C. och Zhang, Y.(2019). Effekten av metformin på biomarkörer associerade med bröstcancerutkommer: en systematisk granskning, metaanalys och dosrespons av randomiseradekliniska studier. Clin. Transl. Oncol.

Scatena, C., Roncella, M., Di Paolo, A., Aretini, P., Menicagli, M. Han är en av de mest kända och mest kända i världen. (2018). Doxycyklin,en hämmare av mitokondriell biogenes, reducerar effektivt cancerstamceller (CSC) hos patienter med tidig bröstcancer: Aklinisk pilotstudie. Front. Oncol. 8.

Seeger, H., Wallwiener, D. och Mueck, A. O. (2003).Statiner kan hämma proliferation av humana bröstcancerceller in vitro. Exp.Clin. Endocrinol. Diabetes Av. J. Ger. Soc. Endocrinol. Ger. Diabetes Assoc.111, 47–48.

Skoda, J., Borankova, K., Jansson, P. J.,Huang, M. L.-H., Veselska, R. och Richardson, D. R. (2019). Farmakologisk inriktning av mitokondrier i cancerstamceller: en gammal organell vid korsningen avroman mot cancerterapier. Pharmacol. Res 139, 298-313.

Sonnenblick, A., Agbor-Tarh, D., Bradbury, I., DiCosimo, S., Azim, H. A., Fumagalli, D., Sarp, S., Wolff, A. C., Andersson,M., Kroep, J., et al. (2017). Påverkan av Diabetes, Insulin och Metforminanvändning påresultatet av patienter med Human Epidermal tillväxtfaktorreceptor 2–Positivprimär bröstcancer: analys från Altto fas III randomiserad studie. J. Clin. Oncol. 35, 1421–1429.

Van Wyhe, R. D., Rahal, O. M. och Woodward, W. A. (2017). Effekt av statiner på bröstcanceråterfall och dödlighet: en översyn.Bröstcancer Mål Ther. 9, 559–565.

Vazquez-Martin, A., Oliveras-Ferraros, C., CUF Bisexuell, S., del Barco, S., Martin-Castillo, B., Lopez-Bonet, E. och Menendez, J. A. (2011).Det antidiabetiska läkemedlet metformin undertrycker metastasassocierade proteinCD24 i mda-MB-468 trippelnegativa bröstcancerceller. Oncol. Rep. 25,135-140.

Vintonenko, N., Jais, J.-P., Kassis, N.,Abdelkarim, M., Perret, G.-Y., Lecouvey, M., Crepin, M. och Di Benedetto, M. (2012).Transkriptomanalys och in vivo-aktivitet av fluvastatin kontra zoledronicacid i en Murin bröstcancermetastasmodell. Mol. Pharmacol. 82, 521–528.

Wahdan-Alaswad, R. S., Cochrane, D. R., Spoelstra,N. S., Howe, E. N., Edgerton, S. M., Anderson, S. M., Thor, A. D. och Richer, J. K.(2014). Metformin-inducerad dödande av trippelnegativa bröstcancerceller förmedlas genom minskning av fettsyrasyntas via miRNA-193b.Horm. Cancer 5,374-389.

Wang, Z.-S., Huang, H.-R., Zhang, L.-Y., Kim, S.,Han, Y., Li, D.-L., Farischon, C., Zhang, K., Zheng, X., Du, Z.-Y., et al. (2017).Mekanistisk studie av hämmande effekter av Metformin och Atorvastatin ikombination på prostatacancerceller in Vitro och in Vivo. Biol. Läkemedelsföretag. Tjur.40, 1247–1254.det finns många olika typer av produkter som kan användas för att förbättra din hälsa och din hälsa. (2015). Simvastatin förhindrar trippelnegativ bröstcancermetastas i prekliniska modeller genom reglering av FOXO3a. Bröstcancerres. Behandla. 154, 495–508.

Xu, H., Chen, K., Jia, X., Tian, Y., Dai, Y., Li,D., Xie, J., Tao, M. och Mao, Y. (2015). Metforminanvändning är associerad med Bättreöverlevnad av bröstcancerpatienter med Diabetes: En metaanalys. TheOncologist 20, 1236-1244.det finns många olika typer av produkter som kan användas för att förbättra din hälsa och din hälsa. (2019). Effekt och säkerhet för kombinationen av metformin, everolimusoch exemestan hos överviktiga och feta postmenopausala patienter med metastatisk,hormonreceptorpositiv, HER2-negativ bröstcancer: en fas II-studie.Investera. Nya Droger 37, 345-351.

Yao, H., Han, G., Yan, S., Chen, C., sång, L., Rosol, T.J., och Deng, X. (2017). Trippel-negativ bröstcancer: finns det en behandlingpå horisonten? Oncotarget 8, 1913-1924.

Zhang, L., Guo, M., Li, J., Zheng, Y., Zhang, S.,Xie, T. och Liu, B. (2015). Systembiologibaserad upptäckt av en potentiell Atg4Bagonist (Flubendazol) som inducerar autofagi vid bröstcancer. Mol. Biosyst.11, 2860–2866.

Zhang, L., Xu, L., Zhang, F. och Vlashi, E. (2017).Doxycyklin hämmar cancerstamcellfenotypen ochepitelial-till-mesenkymal övergång i bröstcancer. Cellcykel Georget. Tex16, 737-745.

Zhang, L., Bochkur Dratver, M. Han är en av de mest kända och mest kända i världen. (2019a). Mebendazol förstärker strålterapi i trippel-Negativbröstcancer. Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. 103, 195–207.

Zhang, Y., Storr, sj, Johnson, K., Green,A. R., Rakha, E. A., Ellis, I. O., Morgan, D. A. L. och Martin, S. G. (2014). Involvering av metformin och AMPK i radioresponsen och prognosen för luminal versusbasal-liknande bröstcancer behandlad med strålbehandling. Oncotarget 5, 12936-12949.

Zhang, Z.-J., Yuan, J., Bi, Y., Wang, C. och Liu, Y.(2019b). Effekten av metformin på biomarkörer och överlevande för bröstcancer-en systematisk granskning och metaanalys av randomiserade kliniska prövningar. Pharmacol.Res 141, 551-555.

Zhong, S., Zhang, X., Chen, L., Ma, T., Tang, J., andZhao, J. (2015). Statinanvändning och dödlighet hos cancerpatienter: systematisk granskningoch metaanalys av observationsstudier. Cancer Behandla. Rev. 41, 554-567.