eftersom cancer är en genetisk sjukdom ligger två genomiska händelser bakom dessa mekanismer för förvärvad läkemedelsresistens: Genomförändringar (t.ex. genförstärkning och radering) och epigenetiska modifieringar.

genetiska orsakerredigera

genomförändringarredigera

kromosomal omläggning på grund av genominstabilitet kan orsaka genförstärkning och radering.Genförstärkning är ökningen av kopianummer för en region av en kromosom. som förekommer ofta i fasta tumörer och kan bidra till tumörutveckling genom förändrat genuttryck.

Hamstercellsforskning 1993 visade att förstärkningar i DHFR-genen som är involverad i DNA-syntes började med kromosombrott under genen, och efterföljande cykler av brobrytningsfusionsformationer resulterar i stora intrakromosomala upprepningar. Överförstärkningen av onkogener kan uppstå som svar på kemoterapi, tros vara den underliggande mekanismen i flera klasser av resistens. Till exempel sker DHFR-amplifiering som svar på metotrexat, tyms (involverad i DNA-syntes) amplifiering sker som svar på 5-fluorouracil och BCR-ABL-amplifiering sker som svar på imatinibmesylat. Att bestämma områden för genförstärkning i celler från cancerpatienter har enorma kliniska konsekvenser.Gendeletion är motsatsen till genförstärkning, där en region av en kromosom förloras en läkemedelsresistens uppstår genom att förlora tumörsuppressorgener såsom TP53.

genomisk instabilitet kan uppstå när replikationsgaffeln störs eller stallas i sin migration. Detta kan inträffa med replikationsgaffelbarriärer, proteiner som PTIP, CHD4 och PARP1, som normalt rensas av cellerna DNA-skada sensorer, lantmätare och svarare BRCA1 och BRCA2.

epigenetisk mekanismredigera

epigenetiska modifieringar i antineoplastisk läkemedelsresistens spelar en viktig roll i cancerutveckling och läkemedelsresistens eftersom de bidrar till reglering av genuttryck. Två huvudtyper av epigenetisk kontroll är DNA-metylering och histonmetylering/acetylering. DNA-metylering är processen att tillsätta metylgrupper till DNA, vanligtvis i uppströms promotorregioner, vilket stoppar DNA-transkription i regionen och effektivt tystar enskilda gener. Histonmodifieringar, såsom deacetylering, förändrar kromatinbildning och tystnar stora kromosomala regioner. I cancerceller, där normal reglering av genuttryck bryts ner, aktiveras onkogenerna via hypometylering och tumörundertryckare tystas via hypermetylering. På liknande sätt har det föreslagits att epigenetiska modifieringar kan resultera i aktivering och överuttryck av pro-läkemedelsresistensgener vid utveckling av läkemedelsresistens.

studier på cancercellinjer har visat att hypometylering (förlust av metylering) av MDR1-genpromotorn orsakade överuttryck och multidrugsresistensen.

i en metotrexatresistent bröstcancercellinjer utan läkemedelsupptag och folatbäraruttryck, vilket ger DAC, en DNA-metyleringshämmare, förbättrat läkemedelsupptag och folatbäraruttryck.

förvärvat resistens mot det alkylerande läkemedlet fotemustin i melanomcell visade hög Mgmt-aktivitet relaterad till hypermetylering av MGMT-genexonerna.

i imatinib-resistenta cellinjer har tystnad av SOCS – 3-genen via metylering visat sig orsaka STAT3-proteinaktivering, vilket orsakade okontrollerad proliferation.

Cancercellsmekanismredigera

cancerceller kan bli resistenta mot flera läkemedel genom förändrad membrantransport, förbättrad DNA-reparation, apoptotiska vägdefekter, förändring av målmolekyler, protein och vägmekanismer, såsom enzymatisk deaktivering.

förändrad membrantransportedit

många klasser av antineoplastiska läkemedel verkar på intracellulära komponenter och vägar, som DNA, kärnkomponenter, vilket innebär att de måste komma in i cancercellerna. P-glykoproteinet (P-gp), eller det multipla läkemedelsresistensproteinet, är en fosforylerad och glykosylerad membrantransportör som kan överföra läkemedel ut ur cellen och därigenom minska eller ablatera läkemedelseffektivitet. Detta transportörprotein kodas av MDR1-genen och kallas också ATP-bindande kassett (ABC) protein. MDR1 har promiskuös substratspecificitet, vilket gör det möjligt att transportera många strukturellt olika föreningar över cellmembranet, huvudsakligen hydrofoba föreningar. Studier har funnit att MDR1-genen kan aktiveras och överuttryckas som svar på farmaceutiska läkemedel, vilket utgör grunden för resistens mot många läkemedel. Överuttryck av MDR1-genen i cancerceller används för att hålla intracellulära nivåer av antineoplastiska läkemedel under celldödande nivåer.

till exempel har antibiotikumet rifampicin visat sig inducera MDR1-uttryck. Experiment i olika läkemedelsresistenta cellinjer och patient-DNA avslöjade genarrangemang som hade initierat aktivering eller överuttryck av MDR1. En c3435t-polymorfism i exon 226 av MDR1 har också starkt korrelerats med p-glykoproteinaktiviteter.

MDR1 aktiveras genom NF-kB, ett proteinkomplex som fungerar som en transkriptionsfaktor. Hos råtta ligger ett NF-kB-bindningsställe intill mdr1b-genen, NF-kB kan vara aktivt i tumörceller eftersom dess muterade NF-kB-gen eller dess hämmande IkB-gen muteras under kemoterapi. I kolorektala cancerceller orsakade hämning av NF-kB eller MDR1 ökad apoptos som svar på ett kemoterapeutiskt medel.

förbättrad DNA repaireddit

förbättrad DNA-reparation spelar en viktig roll i cancercellernas förmåga att övervinna läkemedelsinducerad DNA-skada.

Platinabaserade kemoterapier, såsom cisplatin, riktar sig mot tumörceller genom att tvärbinda deras DNA-strängar, vilket orsakar mutation och skada. Sådan skada kommer att utlösa programmerad celldöd (t.ex. apoptos) i cancerceller. Cisplatinresistens uppstår när cancerceller utvecklar en förbättrad förmåga att vända sådan skada genom att ta bort cisplatin från DNA och reparera eventuella skador. De cisplatinresistenta cellerna uppreglerar uttrycket av excision repair cross-complementing (ERCC1) gen och protein.

vissa kemoterapier är alkylerande medel vilket innebär att de fäster en alkylgrupp till DNA för att stoppa den från att läsas. O6-metylguanin – DNA-metyltransferas (MGMT) är ett DNA-reparationsenzym som avlägsnar alkylgrupper från DNA. Mgmt-uttryck uppregleras i många cancerceller, vilket skyddar dem från alkyleringsmedel. Ökat Mgmt-uttryck har hittats i koloncancer, lungcancer, icke-Hodgkins lymfom, bröstcancer, gliom, myelom och bukspottkörtelcancer.

Apoptotisk väg defectsEdit

TP53 är en tumörsuppressorgen som kodar för p53-proteinet, som svarar på DNA-skador antingen genom DNA-reparation, cellcykelstopp eller apoptos. Att förlora TP53 via gendeletion kan tillåta celler att kontinuerligt replikera trots DNA-skada. Toleransen för DNA-skador kan ge cancerceller En metod för resistens mot de läkemedel som normalt inducerar apoptos genom DNA-skada.

andra gener som är involverade i den apoptotiska vägen relaterad läkemedelsresistens inkluderar h-ras och bcl-2/bax. Onkogen h-ras har visat sig öka uttrycket av ERCC1, vilket resulterar i förbättrad DNA-reparation (se ovan). Hämning av h-ras visade sig öka cisplatinkänsligheten i glioblastomceller. Uppreglerat uttryck av Bcl-2 i leukemiska celler (icke-Hodgkins lymfom) resulterade i minskade nivåer av apoptos som svar på kemoterapeutiska medel, eftersom Bcl-2 är en pro-överlevnad onkogen.

förändrad målmolekylredigera

under målinriktad terapi har målet ofta modifierat sig och minskat sitt uttryck till den punkten att terapi inte längre är effektiv. Ett exempel på detta är förlusten av östrogenreceptor (ER) och progesteronreceptor (PR) vid antiöstrogenbehandling av bröstcancer. Tumörer med förlust av ER och PR svarar inte längre på tamoxifen eller andra antiöstrogenbehandlingar, och medan cancerceller förblir något mottagliga för östrogensynteshämmare, blir de så småningom inte svarande på endokrin manipulation och inte längre beroende av östrogen för tillväxt.

en annan rad terapier som används för behandling av bröstcancer riktar sig mot kinaser som human epidermal tillväxtfaktorreceptor 2 (HER2) från EGFR-familjen. Mutationer förekommer ofta i HER2-genen vid behandling med en hämmare, med cirka 50% av patienterna med lungcancer visade sig ha en EGFR-T790M gatekeeper-mutation.

behandling av kronisk myeloid leukemi (CML) innefattar en tyrosinkinashämmare som riktar sig mot BCR/ABL-fusionsgenen som kallas imatinib. Hos vissa personer som är resistenta mot Imatinib återaktiveras eller förstärks BCR/ABL-genen, eller en enda punktmutation har inträffat på genen. Dessa punktmutationer förbättrar autofosforylering av BCR-ABL-proteinet, vilket resulterar i stabilisering av ATP-bindningsstället i dess aktiva form, som inte kan bindas av imatinib för korrekt läkemedelsaktivering.

topoisomeras är ett lukrativt mål för cancerterapi på grund av dess kritiska roll som ett enzym i DNA-replikation, och många topoisomerashämmare har gjorts. Resistens kan uppstå när topoisomerasnivåerna minskas, eller när olika isoformer av topoisomeras fördelas differentiellt i cellen. Muterade enzymer har också rapporterats i patientleukemiska celler, liksom mutationer i andra cancerformer som ger resistens mot topoisomerashämmare.

förändrad metabolismEdit

en av mekanismerna för antineoplastisk resistens är överuttryck av läkemedelsmetaboliserande enzymer eller bärarmolekyler. Genom att öka uttrycket av metaboliska enzymer omvandlas läkemedel snabbare till läkemedelskonjugat eller inaktiva former som sedan kan utsöndras. Exempelvis främjar ökat uttryck av glutation läkemedelsresistens, eftersom de elektrofila egenskaperna hos glutation tillåter den att reagera med cytotoxiska medel och inaktiverar dem. I vissa fall ger minskat uttryck eller förlust av uttryck av läkemedelsmetaboliserande enzymer resistens, eftersom enzymerna behövs för att bearbeta ett läkemedel från en inaktiv form till en aktiv form. Arabinosid, en vanlig kemoterapi för leukemi och lymfom, omvandlas till cytosinarabinosidtrifosfat av deoxycytidinkinas. Mutation av deoxycytidinkinas eller förlust av uttryck resulterar i resistens mot arabinosid. Detta är en form av enzymatisk deaktivering.

Tillväxtfaktoruttrycksnivåer kan också främja resistens mot antineoplastiska terapier. Vid bröstcancer visade sig läkemedelsresistenta celler uttrycka höga nivåer av IL-6, medan känsliga celler inte uttryckte signifikanta nivåer av tillväxtfaktorn. IL-6 aktiverar ccaat-förstärkarbindande proteintranskriptionsfaktorer som aktiverar MDR1-genuttryck (se förändring av membrantransport).