Uma vez que o cancro é uma doença genética, dois eventos genómicos subjacentes a estes mecanismos de resistência adquirida ao fármaco: alterações do genoma (por exemplo, amplificação e Eliminação de genes) e modificações epigenéticas.
as causas genéticas edit
alterationsEdit
rearranjo cromossómico devido à instabilidade do genoma pode causar amplificação e Eliminação de genes.Amplificação genética é o aumento no número de cópias de uma região de um cromossomo. que ocorrem frequentemente em tumores sólidos, e podem contribuir para a evolução do tumor através da expressão genética alterada.
Hamster pesquisa de células em 1993 mostrou que amplificações do gene DHFR envolvidos na síntese do DNA começou com cromossomo quebrar abaixo o gene, e os ciclos subsequentes de ponte-quebra-fusão formações resultar em grandes intrachromosomal repete. A amplificação excessiva de oncogenes pode ocorrer em resposta à quimioterapia, que se pensa ser o mecanismo subjacente em várias classes de resistência. Por exemplo, a amplificação DHFR ocorre em resposta ao metotrexato, TYMS (envolvido na síntese de DNA) a amplificação ocorre em resposta ao 5-fluorouracilo, e a amplificação BCR-ABL ocorre em resposta ao mesilato de imatinib. Determinar áreas de amplificação genética em células de pacientes com câncer tem enormes implicações clínicas.A eliminação de genes é o oposto da amplificação de genes, onde uma região de um cromossoma é perdida uma resistência a drogas ocorre pela perda de genes supressores de tumores, como TP53.
instabilidade genômica pode ocorrer quando o garfo de replicação é perturbado ou parado em sua migração. Isto pode ocorrer com barreiras do garfo de replicação, proteínas como PTIP, CHD4 e PARP1, que são normalmente removidas pelos sensores de danos de DNA das células, agrimensores e respondedores BRCA1 e BRCA2.
mecanismo epigenético édit
modificações epigenéticas na resistência aos medicamentos antineoplásicos desempenham um papel importante no desenvolvimento do cancro e na resistência aos medicamentos, uma vez que contribuem para a regulação da expressão genética. Dois tipos principais de controlo epigenético são a metilação do ADN e a metilação/acetilação da histona. Metilação de DNA é o processo de adição de grupos metil ao DNA, geralmente nas regiões Promotoras upstream, que interrompe a transcrição de DNA na região e efetivamente silencia genes individuais. Modificações de histona, tais como desacetilação, altera a formação de cromatina e silencia grandes regiões cromossômicas. Em células cancerosas, onde a regulação normal da expressão genética se quebra, os oncogenes são ativados por hipometilação e os supressores tumorais são silenciados por hipermetilação. Da mesma forma, no desenvolvimento de resistência ao fármaco, tem sido sugerido que as modificações epigenéticas podem resultar na ativação e sobreexpressão de genes de resistência ao fármaco.estudos em linhagens celulares cancerígenas demonstraram que a hipometilação (perda de metilação) do promotor do gene MDR1 causou sobre-expressão e a resistência multidrogénica.
numa linha celular de cancro da mama resistente ao metotrexato sem captação do fármaco e sem expressão portadora do folato, dando ao CAD, um inibidor da metilação do ADN, uma melhor captação do fármaco e expressão portadora do folato.
resistência adquirida ao fármaco alquilante fotemustina nas células do melanoma mostrou elevada actividade do MGMT relacionada com a hipermetilação dos exões do gene MGMT.em linhas celulares resistentes ao Imatinib, demonstrou-se que o silenciamento do gene SOCS-3 Via metilação causa activação da proteína STAT3, o que causou proliferação não controlada.as células cancerígenas podem tornar-se resistentes a múltiplos fármacos através do transporte de membranas alterado, reparação melhorada do ADN, defeitos da via apoptótica, alteração das moléculas-alvo, mecanismos de proteínas e vias, tais como a desactivação enzimática.
Altered membrane transportEdit
an overview of antineoplastic resistance mechanisms, and examples of the major genes involved. As caixas azuis indicam mecanismos de proliferação de células cancerígenas; as caixas verdes indicam intervenções terapêuticas; as caixas vermelhas indicam mecanismos de resistência.
muitas classes de medicamentos antineoplásicos atuam sobre Componentes e vias intracelulares, como o DNA, componentes nucleares, o que significa que eles precisam entrar nas células cancerosas. A glicoproteína-p (P-gp), ou a proteína de resistência múltipla ao fármaco, é um transportador de membrana fosforilado e glicosilado que pode transportar fármacos para fora da célula, diminuindo assim ou anulando a eficácia do fármaco. Esta proteína de transporte é codificada pelo gene MDR1 e também é chamada de proteína de ligação ATP (ABC). MDR1 tem especificidade promíscua de substrato, permitindo-lhe transportar muitos compostos estruturalmente diversos através da membrana celular, principalmente compostos hidrofóbicos. Estudos descobriram que o gene MDR1 pode ser ativado e sobreexpressionado em resposta a medicamentos farmacêuticos, formando assim a base para a resistência a muitos medicamentos. A sobreexpressão do gene MDR1 nas células cancerígenas é utilizada para manter os níveis intracelulares de medicamentos antineoplásicos abaixo dos níveis de occisão celular.por exemplo, o antibiótico rifampicina demonstrou induzir a expressão MDR1. Experiências em diferentes linhas celulares resistentes ao fármaco e ADN do doente revelaram rearranjos de genes que tinham iniciado a activação ou sobreexpressão do MDR1. Um polimorfismo C3435T em exon 226 de MDR1 também foi fortemente correlacionado com as actividades da glicoproteína-p.
MDR1 é ativado através de NF-kB, um complexo proteico que atua como um fator de transcrição. No rato, um local de ligação NF-kB é adjacente ao gene mdr1b, NF-kB pode ser activo nas células tumorais porque o seu gene NF-kB mutado ou o seu gene inibitório IkB mutado sob quimioterapia. Nas células do cancro colorectal, a inibição de NF-kB ou MDR1 causou um aumento da apoptose em resposta a um agente quimioterapêutico.a reparação melhorada do ADN desempenha um papel importante na capacidade das células cancerígenas ultrapassarem os danos causados pelo ADN induzido pelo fármaco.quimioterapias à base de platina, tais como cisplatina, células tumorais alvo por ligação cruzada das suas cadeias de ADN, causando mutação e danos. Estes danos provocarão morte celular programada (por exemplo, apoptose) nas células cancerígenas. A resistência à cisplatina ocorre quando as células cancerígenas desenvolvem uma capacidade aumentada para reverter esses danos, removendo a cisplatina do ADN e reparando qualquer dano feito. As células resistentes à cisplatina elevam a expressão do gene e da proteína de reparação da excisão em complemento cruzado (ERCC1).algumas quimioterapias são agentes alquilantes, o que significa que ligam um grupo alquilo ao DNA para impedir que ele seja lido. O6-metilguanina DNA metiltransferase (MGMT) é uma enzima de reparo de DNA que remove grupos alquílicos do DNA. A expressão MGMT é upregulada em muitas células cancerígenas, o que as protege de agentes alquilantes. Foi encontrado um aumento da expressão do MGMT no cancro do cólon, cancro do pulmão, linfoma não-Hodgkin, cancro da mama, gliomas, mieloma e cancro pancreático.
apoptotic pathway defectsEdit
TP53 é um gene supressor de tumores que codifica a proteína p53, que responde a danos no ADN quer por reparação do ADN, paragem do ciclo celular ou apoptose. Perder TP53 através da eliminação de genes pode permitir que as células se replicem continuamente, apesar dos danos no DNA. A tolerância aos danos ao ADN pode conceder às células cancerígenas um método de resistência aos medicamentos que normalmente induzem apoptose através de danos ao ADN.outros genes envolvidos na resistência ao fármaco relacionada com a via apoptótica incluem h-ras e bcl-2/bax. Verificou-se que o h-ras oncogénico aumenta a expressão do ERC1, resultando numa reparação melhorada do ADN (ver acima). Verificou-se que a inibição do H-ras aumenta a sensibilidade da Cisplatina nas células do glioblastoma. Upregulated expressão de Bcl-2 em células leucêmicas (não-Hodgkin) resultou em diminuição dos níveis de apoptose em resposta a agentes quimioterápicos, como o Bcl-2 é um pró-sobrevivência oncogene.
alteração dos radicais moleculares alvo
durante a terapêutica alvo, muitas vezes o alvo modificou-se e diminuiu a sua expressão ao ponto de a terapêutica deixar de ser eficaz. Um exemplo disso é a perda do receptor de estrogênio (ER) e receptor de progesterona (PR) no tratamento anti-estrogênio do câncer de mama. Tumores com perda de ER e PR não respondem mais ao tamoxifeno ou outros tratamentos anti-estrogênicos, e enquanto as células cancerosas permanecem um pouco sensíveis aos inibidores da síntese de estrogênio, eles eventualmente se tornam insensíveis à manipulação endócrina e não mais dependentes do estrogênio para o crescimento.outra linha de terapêutica utilizada no tratamento do cancro da mama tem como alvo as cinases, como o receptor 2 do factor de crescimento epidérmico humano (HER2), da família EGFR. Mutações muitas vezes ocorrem no gene HER2 após o tratamento com um inibidor, com cerca de 50% dos pacientes com câncer de pulmão encontrado para ter uma mutação gatekeeper EGFR-T790M.o tratamento da leucemia mielóide crónica (LMC) envolve um inibidor da tirosina cinase que visa o gene de fusão BCR/ABL chamado imatinib. Em algumas pessoas resistentes ao Imatinib, o gene BCR/ABL é reactivado ou amplificado, ou ocorreu uma mutação pontual no gene. Estas mutações pontuais aumentam a autofosforilação da proteína BCR-ABL, resultando na estabilização do local de ligação ATP na sua forma activa, que não pode ser ligado pelo imatinib para activação adequada do fármaco.a Topoisomerase é um alvo lucrativo para a terapia do cancro devido ao seu papel crítico como enzima na replicação do ADN, e muitos inibidores da topoisomerase foram feitos. Pode ocorrer resistência quando os níveis de topoisomerase são diminuídos, ou quando diferentes isoformas da topoisomerase são distribuídas diferentemente dentro da célula. Foram também notificadas enzimas mutantes nas células leucémicas dos doentes, bem como mutações noutros cancros que conferem resistência aos inibidores da topoisomerase.
Metabolismedit alterado
um dos mecanismos de resistência antineoplásica é a expressão excessiva de enzimas metabolizadoras de fármacos ou moléculas portadoras. Através do aumento da expressão de enzimas metabólicas, os medicamentos são mais rapidamente convertidos em conjugados de fármacos ou formas inativas que podem então ser excretados. Por exemplo, o aumento da expressão da glutationa promove a resistência ao fármaco, uma vez que as propriedades electrofílicas da glutationa lhe permitem reagir com agentes citotóxicos, inactivando-os. Em alguns casos, a diminuição da expressão ou perda de expressão de enzimas metabolizadoras de fármacos confere resistência, uma vez que as enzimas são necessárias para processar um fármaco de uma forma inactiva para uma forma activa. Arabinosido, uma quimioterapia comumente usada para leucemia e linfomas, é convertido em trifosfato de arabinosido citosina por cinase deoxicitidina. A mutação da cinase da desoxicitidina ou a perda de expressão resultam em resistência ao arabinósido. Esta é uma forma de desativação enzimática.os níveis de expressão do factor de crescimento podem também promover a resistência às terapêuticas antineoplásicas. No cancro da mama, verificou-se que as células resistentes ao fármaco expressavam níveis elevados de IL-6, enquanto as células sensíveis não expressavam níveis significativos do factor de crescimento. O IL-6 activa os factores de transcrição proteica de ligação ao potenciador do CCAAT que activam a expressão do gene MDR1 (ver Alteração do transporte de membrana).
