aangezien kanker een genetische ziekte is, liggen twee genomische gebeurtenissen ten grondslag aan deze mechanismen van verworven geneesmiddelresistentie: genoomveranderingen (bijv. genamplificatie en deletie) en epigenetische wijzigingen.

genetische causesEdit

Genoomalteratiesedit

chromosomale herschikking als gevolg van genoominstabiliteit kan genamplificatie en deletie veroorzaken.De versterking van het gen is de verhoging van exemplaaraantal van een gebied van een chromosoom. die vaak voorkomen in solide tumoren, en kan bijdragen aan tumorevolutie door veranderde genexpressie.uit Hamstercelonderzoek in 1993 bleek dat versterkingen in het DHFR-gen dat betrokken was bij de DNA-synthese, begonnen met chromosoombreuk Onder het gen, en daaropvolgende cycli van bridge-breakage-fusion formaties resulteren in grote intrachromosomale herhalingen. De overamplificatie van oncogenen kan optreden in reactie op chemotherapie, verondersteld om het onderliggende mechanisme in verscheidene klassen van weerstand te zijn. Bijvoorbeeld, komt de versterking DHFR in reactie op methotrexate voor, komt de versterking TYMS (betrokken bij de synthese van DNA) in reactie op 5-fluorouracil voor, en de versterking BCR-ABL in reactie op imatinib mesylate voor. Het bepalen van gebieden van genamplificatie in cellen van kankerpatiënten heeft enorme klinische implicaties.De schrapping van het gen is het tegenovergestelde van genamplificatie, waar een gebied van een chromosoom wordt verloren komt een drugweerstand door het verliezen van genen van het tumorontstoringsapparaat zoals TP53 voor.

genomische instabiliteit kan optreden wanneer de replicatievork wordt verstoord of in zijn migratie wordt gestopt. Dit kan met de barrières van de replicatievork, proteã nen zoals PTIP, CHD4 en PARP1 voorkomen, die normaal door de de schadesensoren van het cellendna, landmeters, en responders BRCA1 en BRCA2 worden gezuiverd.

epigenetische mechanismsEdit

epigenetische modificaties in antineoplastische geneesmiddelresistentie spelen een belangrijke rol in de ontwikkeling van kanker en geneesmiddelresistentie aangezien zij bijdragen tot de regulatie van genexpressie. Twee belangrijke types van epigenetische controle zijn methylation van DNA en histone methylation/acetylation. Methylation van DNA is het proces om methylgroepen aan DNA toe te voegen, gewoonlijk in de upstream promotorgebieden, die de transcriptie van DNA bij het gebied stopt en effectief individuele genen stillegt. Histone wijzigingen, zoals deacetylation, veranderen chromatin vorming en stilte grote chromosomale gebieden. In kankercellen, waar de normale verordening van genuitdrukking afbreekt, worden de oncogenes via hypomethylation geactiveerd en worden de tumoronderdrukkers via hypermethylation tot zwijgen gebracht. Op dezelfde manier, in de ontwikkeling van de drugresistentie, is voorgesteld dat epigenetische wijzigingen in de activering en de overexpressie van pro-drugresistentiegenen kunnen resulteren.

Studies met kankercellijnen hebben aangetoond dat hypomethylering (verlies van methylering) van de MDR1-genpromotor overexpressie en multidrugresistentie veroorzaakte.

in een methotrexaat-resistente borstkankercellijnen zonder geneesmiddelopname en folaatdragerexpressie, waardoor DAC, een DNA-methyleringsremmer, verbeterde geneesmiddelopname en folaatdragerexpressie gaf.

verworven resistentie tegen het alkylerende geneesmiddel fotemustine in melanoomcel vertoonde een hoge MGMT-activiteit gerelateerd aan de hypermethylatie van de Mgmt-genexonen.

In imatinib-resistente cellijnen is aangetoond dat het tot zwijgen brengen van het SOCS-3-gen via methylering STAT3-eiwitactivering veroorzaakt, wat een ongecontroleerde proliferatie veroorzaakte.

Kankercelmechanismsedit

kankercellen kunnen resistent worden tegen meerdere geneesmiddelen door veranderd membraantransport, verbeterd DNA-herstel, apoptotische pathway defecten, verandering van doelmoleculen, eiwitten en pathway mechanismen, zoals enzymatische deactivering.

veranderd membraantransportedit

vele klassen van antineoplastische geneesmiddelen werken op intracellulaire componenten en routes, zoals DNA, nucleaire componenten, wat betekent dat ze de kankercellen moeten binnendringen. Het P-glycoproteïne (P-gp), of het veelvoudige proteïne van de geneesmiddelresistentie, is een gefosforyleerde en geglycosyleerde membraantransporter die geneesmiddelen uit de cel kan pendelen, waardoor de werkzaamheid van het geneesmiddel wordt verminderd of opgeheven. Dit transporter eiwit wordt gecodeerd door het MDR1 gen en wordt ook wel de ATP-bindende cassette (ABC) eiwit genoemd. MDR1 heeft promiscuous substraatspecificiteit, toestaand het om vele structureel diverse samenstellingen over het celmembraan, hoofdzakelijk hydrophobic samenstellingen te vervoeren. De Studies hebben gevonden dat het gen MDR1 in reactie op farmaceutische drugs kan worden geactiveerd en overexpressed, waarbij de basis voor weerstand tegen vele drugs wordt gevormd. De overexpressie van het gen MDR1 in kankercellen wordt gebruikt om intracellular niveaus van antineoplastic drugs onder cel-het doden niveaus te houden.

het antibioticum rifampicine bijvoorbeeld induceert MDR1-expressie. De experimenten in verschillende drug bestand cellijnen en geduldige DNA onthulden gen herschikkingen die de activering of overexpressie van MDR1 hadden geïnitieerd. Een c3435t polymorfisme in exon 226 van MDR1 is ook sterk gecorreleerd met P-glycoproteïne activiteiten.

MDR1 wordt geactiveerd via NF-kB, een eiwitcomplex dat als transcriptiefactor werkt. Bij ratten grenst een NF-kB-bindingsplaats aan het mdr1b-gen, NF-kB kan actief zijn in tumorcellen omdat het gemuteerde NF-kB-gen of het remmende IKB-gen muteerde tijdens chemotherapie. In colorectale kankercellen veroorzaakte remming van NF-kB of MDR1 verhoogde apoptose als reactie op een chemotherapeutisch middel.

verbeterde DNA-repairEdit

verbeterde DNA-reparatie speelt een belangrijke rol in het vermogen van kankercellen om geneesmiddelgeïnduceerde DNA-schade te overwinnen.

chemotherapieën op basis van Platina, zoals cisplatine, richten zich op tumorcellen door hun DNA-strengen te koppelen, wat mutatie en schade veroorzaakt. Dergelijke schade zal geprogrammeerde celdood (b.v. apoptose) in kankercellen teweegbrengen. De weerstand van Cisplatin komt voor wanneer kankercellen een verbeterde capaciteit ontwikkelen om dergelijke schade om te keren door cisplatin van DNA te verwijderen en om het even welke gedane schade te herstellen. De Cisplatine-resistente cellen upregulate expressie van de excision repair cross-complementing (ERCC1) gen en eiwit.

sommige chemotherapieën zijn alkylerende middelen, wat betekent dat ze een alkylgroep aan DNA hechten om te voorkomen dat het wordt gelezen. O6-methylguanine DNA methyltransferase (MGMT) is een DNA-reparatieenzym dat alkylgroepen uit DNA verwijdert. De uitdrukking van MGMT wordt upregulated in vele kankercellen, die hen tegen alkylating agenten beschermt. Verhoogde Mgmt expressie is gevonden in colonkanker, longkanker, non-Hodgkin lymfoom, borstkanker, gliomen, myeloom en pancreaskanker.

apoptotische pathway defectsEdit

TP53 is een tumorontstoringsgen dat codeert voor het p53-eiwit, dat reageert op DNA-schade door DNA-herstel, celcyclus-arrestatie of apoptosis. Het verliezen van TP53 via genschrapping kan cellen toestaan om ondanks de schade van DNA onophoudelijk te herhalen. De tolerantie van de schade van DNA kan kankercellen een methode van weerstand tegen die drugs verlenen die normaal apoptosis door de schade van DNA veroorzaken.

andere genen die betrokken zijn bij de apoptotische pathway gerelateerde geneesmiddelresistentie zijn h-ras en bcl-2/bax. Oncogene h-ras is gevonden om uitdrukking van ERCC1 te verhogen, resulterend in verbeterde DNA-reparatie (zie hierboven). Remming van h-ras bleek de cisplatinegevoeligheid in glioblastoomcellen te verhogen. Upregulated expressie van Bcl-2 in leukemic cellen (non-Hodgkin lymfoom) resulteerde in verlaagde niveaus van apoptose in reactie op chemotherapeutische middelen, aangezien Bcl-2 een pro-survival oncogeen is.

veranderde molecuuldoel edit

tijdens de gerichte therapie, vaak heeft de target zichzelf gewijzigd en zijn expressie verminderd tot het punt dat de therapie niet langer effectief is. Één voorbeeld van dit is het verlies van oestrogeenreceptor (ER) en progesteronereceptor (PR) op anti-oestrogeenbehandeling van borstkanker. De Tumors met verlies van ER en PR reageren niet meer aan tamoxifen of andere anti-oestrogeenbehandelingen, en terwijl kankercellen enigszins ontvankelijk aan de inhibitors van de oestrogeensynthese blijven, worden zij uiteindelijk niet reagerend aan endocriene manipulatie en niet meer afhankelijk van oestrogeen voor de groei.

een andere lijn van geneesmiddelen gebruikt voor de behandeling van borstkanker is gericht op kinasen zoals humane epidermale groeifactor receptor 2 (HER2) uit de EGFR-familie. Mutaties komen vaak voor in het HER2-gen na behandeling met een remmer, waarbij ongeveer 50% van de patiënten met longkanker een EGFR-T790M gatekeeper-mutatie heeft.

behandeling van chronische myeloïde leukemie (CML) omvat een tyrosinekinaseremmer die zich richt op het BCR/ABL-fusiegen dat imatinib wordt genoemd. Bij sommige mensen die resistent zijn tegen Imatinib, wordt het BCR/ABL-gen gereactiveerd of versterkt, of is er een enkele puntmutatie op het gen opgetreden. Deze puntmutaties verbeteren autofosforylatie van het BCR-ABL-eiwit, resulterend in de stabilisatie van de ATP-bindingsplaats in zijn actieve vorm, die niet door imatinib voor juiste drugactivering kan worden gebonden.

topo-isomerase is een lucratief doelwit voor kankertherapie vanwege zijn cruciale rol als enzym in DNA-replicatie, en er zijn veel topo-isomeraseremmers gemaakt. Resistentie kan optreden wanneer de topo-isomerasespiegels worden verlaagd, of wanneer de verschillende isovormen van topo-isomerase differentieel binnen de cel worden verdeeld. Mutantenzymen zijn ook gemeld in patiëntenleukemische cellen, evenals mutaties in andere kankers die resistentie tegen topo-isomeraseremmers veroorzaken.

veranderd metabolismEdit

een van de mechanismen van antineoplastische resistentie is overexpressie van geneesmiddelmetaboliserende enzymen of dragermoleculen. Door de uitdrukking van metabolische enzymen te verhogen, worden drugs sneller omgezet in drugconjugaten of inactieve vormen die dan kunnen worden uitgescheiden. Bijvoorbeeld, bevordert de verhoogde uitdrukking van glutathione drugweerstand, aangezien de elektrofiele eigenschappen van glutathione het toestaan om met cytotoxic agenten te reageren, hen inactiveren. In sommige gevallen veroorzaakt verminderde expressie of verlies van expressie van geneesmiddelmetaboliserende enzymen resistentie, aangezien de enzymen nodig zijn om een geneesmiddel van een inactieve vorm tot een actieve vorm te verwerken. Arabinoside, een algemeen gebruikte chemotherapie voor leukemie en lymfomen, wordt omgezet in cytosine arabinoside trifosfaat door deoxycytidinekinase. Mutatie van deoxycytidinekinase of verlies van expressie resulteert in resistentie tegen arabinoside. Dit is een vorm van enzymatische deactivering.

Groeifactorexpressieniveaus kunnen ook de resistentie tegen antineoplastische therapieën bevorderen. Bij borstkanker bleken geneesmiddelenresistente cellen hoge niveaus van IL-6 tot expressie te brengen, terwijl gevoelige cellen geen significante niveaus van de groeifactor tot expressie brachten. IL-6 activeert de ccaat enhancer-bindende eiwit transcriptiefactoren die MDR1 genexpressie activeren (zie wijziging van Membraantransport).