siden kreft er en genetisk sykdom, ligger to genomiske hendelser til grunn for disse mekanismene for ervervet legemiddelresistens: Genomendringer( f. eks. genforsterkning og sletting) og epigenetiske modifikasjoner.
Genetiske årsakerrediger
genomendringerrediger
Kromosomal omlegging på grunn av genomstabilitet kan forårsake genforsterkning og sletting.Gen amplifikasjon er økningen i kopi nummer av en region av et kromosom. som forekommer ofte i solide svulster, og kan bidra til tumorutvikling gjennom endret genuttrykk.Hamstercelleforskning i 1993 viste at amplifikasjoner i DHFR-genet involvert I DNA-syntese begynte med kromosombrudd under genet, og påfølgende sykluser av brobrudd-fusjonsformasjoner resulterer i store intrakromosomale gjentakelser. Overforsterkningen av onkogener kan forekomme som respons på kjemoterapi, antatt å være den underliggende mekanismen i flere klasser av resistens. FOR EKSEMPEL SKJER DHFR-forsterkning som respons på metotreksat, TYMER (involvert I DNA-syntese) – forsterkning som respons på 5-fluorouracil, OG BCR-ABL-forsterkning som respons på imatinib mesylat. Å bestemme områder av genforsterkning i celler fra kreftpasienter har store kliniske implikasjoner.Gen delesjon er det motsatte av gen amplifikasjon, hvor en region av et kromosom er tapt en medikamentresistens oppstår ved å miste tumor suppressor gener SOM TP53.Genomisk ustabilitet kan oppstå når replikasjonsgaffelen forstyrres eller stanses i migrasjonen. Dette kan skje med replikasjonsgaffelbarrierer, proteiner SOM PTIP, CHD4 og PARP1, som normalt ryddes av cellens DNA-skadesensorer, landmålere OG respondenter BRCA1 og BRCA2.
Epigenetiske mekanismerrediger
Epigenetiske modifikasjoner i antineoplastisk legemiddelresistens spiller en viktig rolle i kreftutvikling og legemiddelresistens, da de bidrar til regulering av genuttrykk. To hovedtyper av epigenetisk kontroll er DNA-metylering og histonmetylering/acetylering. DNA-metylering er prosessen med å tilsette metylgrupper TIL DNA, vanligvis i oppstrøms promotorregioner, som stopper DNA-transkripsjon i regionen og effektivt stilner individuelle gener. Histonmodifikasjoner, som deacetylering, endrer kromatindannelse og stilner store kromosomale regioner. I kreftceller, hvor normal regulering av genuttrykk brytes ned, aktiveres onkogenene via hypometylering og tumorsuppressorer blir brakt til taushet via hypermetylering. På samme måte, i stoffresistensutvikling, har det blitt foreslått at epigenetiske modifikasjoner kan resultere i aktivering og overuttrykk av pro-resistensgener.
Studier på kreftcellelinjer har vist at hypometylering (tap av metylering) av mdr1-genpromotoren forårsaket overuttrykk og multidrugresistens.
i metotreksatresistente brystkreftcellelinjer uten legemiddelopptak og folatbærer-uttrykk, noe SOM gir DAC, EN DNA-metyleringshemmer, forbedret legemiddelopptak og folatbærer-uttrykk.
Ervervet resistens mot det alkylerende stoffet fotemustin i melanomcellen viste høy mgmt-aktivitet relatert til hypermetyleringen AV mgmt-geneksonene.
i Imatinib-resistente cellelinjer er det vist at silensering av SOCS-3-genet via metylering forårsaker STAT3 – proteinaktivering, som forårsaket ukontrollert proliferasjon.
kreftcellemekanismerrediger
Kreftceller kan bli resistente mot flere legemidler ved endret membrantransport, forbedret DNA-reparasjon, apoptotiske banefeil, endring av målmolekyler, protein-og banemekanismer, slik som enzymatisk deaktivering.
Altered membrane transportEdit
en oversikt over antineoplastiske resistensmekanismer, og eksempler på de store genene som er involvert. Blå bokser indikerer kreftcelleproliferasjonsmekanismer; grønne bokser indikerer terapeutiske inngrep; røde bokser indikerer motstandsmekanismer.Mange klasser av antineoplastiske legemidler virker på intracellulære komponenter og veier, som DNA, nukleare komponenter, noe som betyr at de må gå inn i kreftcellene. P-glykoprotein (p-gp), eller multiple drug resistance protein, er en fosforylert og glykosylert membrantransportør som kan transportere legemidler ut av cellen, og derved redusere eller ablere medikamentets effekt. Dette transportørproteinet er kodet av mdr1-genet og kalles OGSÅ ATP-bindende kassett (ABC) – proteinet. MDR1 har promiskuøse substrat spesifisitet, slik at det å transportere mange strukturelt forskjellige forbindelser over cellemembranen, hovedsakelig hydrofobe forbindelser. Studier har funnet AT mdr1-genet kan aktiveres og overuttrykkes som respons på farmasøytiske legemidler, og danner dermed grunnlaget for resistens mot mange stoffer. Overuttrykk AV mdr1-genet i kreftceller brukes til å holde intracellulære nivåer av antineoplastiske legemidler under celledrepende nivåer.
for eksempel har antibiotika rifampicin blitt funnet å indusere mdr1-uttrykk. Eksperimenter i forskjellige stoffresistente cellelinjer og PASIENT-DNA avslørte genrearrangementer som hadde initiert aktivering eller overuttrykk AV MDR1. En c3435t polymorfisme i ekson 226 AV MDR1 har også vært sterkt korrelert med p-glykoproteinaktiviteter.
MDR1 aktiveres GJENNOM NF-kB, et proteinkompleks som fungerer som en transkripsjonsfaktor. Hos rotter er et nf-kB-bindingssted tilstøtende til mdr1b-genet, OG NF-kB kan være aktivt i tumorceller fordi det muterte nf-kB-genet eller Det hemmende IkB-genet mutert under kjemoterapi. I kolorektale kreftceller forårsaket hemming AV NF-kB eller MDR1 økt apoptose som respons på et kjemoterapeutisk middel.
Forbedret DNA repairEdit
Forbedret DNA reparasjon spiller en viktig rolle i evnen for kreftceller til å overvinne narkotika-indusert DNA skader.
Platinabaserte kjemoterapier, som cisplatin, retter seg mot tumorceller ved å kryssbinding AV DNA-trådene deres, noe som forårsaker mutasjon og skade. Slike skader vil utløse programmert celledød (f. eks. apoptose) i kreftceller. Cisplatinresistens oppstår når kreftceller utvikler en forbedret evne til å reversere slike skader ved å fjerne cisplatin fra DNA og reparere eventuelle skader gjort. Cisplatinresistente celler oppregulerer ekspresjon av eksisjonsreparasjons-kryss-komplementerende (ERCC1) gen og protein.
noen kjemoterapier er alkylerende midler, noe som betyr at DE fester en alkylgruppe TIL DNA for å stoppe det fra å bli lest. O6-metylguanin DNA metyltransferase (MGMT) er ET DNA-reparasjonsenzym som fjerner alkylgrupper fra DNA. Mgmt-uttrykk er oppregulert i mange kreftceller, som beskytter dem mot alkyleringsmidler. Økt mgmt-uttrykk har blitt funnet i tykktarmskreft, lungekreft, ikke-Hodgkins lymfom, brystkreft, gliomer, myelom og kreft i bukspyttkjertelen.
Apoptotiske pathway defectsed
TP53 ER et tumorsuppressorgen som koder for p53-proteinet, som reagerer PÅ DNA-skade ENTEN VED DNA-reparasjon, cellesyklusstans eller apoptose. Å miste TP53 via gen-sletting kan tillate celler å kontinuerlig replikere til TROSS FOR DNA-skade. Toleransen FOR DNA-skade kan gi kreftceller en metode for resistens mot de legemidlene som normalt induserer apoptose gjennom DNA-skade.
andre gener involvert i den apoptotiske pathway relatert legemiddelresistens inkluderer h-ras og bcl-2 / bax. Onkogen h-ras har vist seg å øke ekspresjonen AV ERCC1, noe som resulterer i forbedret DNA-reparasjon (se ovenfor). Hemming av h-ras ble funnet å øke cisplatinfølsomheten i glioblastomceller. Oppregulert ekspresjon Av Bcl – 2 i leukemiske celler (non-Hodgkins lymfom) resulterte i reduserte nivåer av apoptose som respons på kjemoterapeutiske midler, Da Bcl-2 er et pro-overlevelse onkogen.
Endrede målmolekylrediger
under målrettet terapi har målet ofte endret seg og redusert uttrykket til det punktet at terapi ikke lenger er effektiv. Et eksempel på dette er tap av østrogenreseptor (er) og progesteronreseptor (PR) ved antiøstrogenbehandling av brystkreft. Tumorer med tap AV ER og PR reagerer ikke lenger på tamoxifen eller andre antiøstrogenbehandlinger, og mens kreftceller forblir noe responsive mot østrogensyntesehemmere, blir de til slutt ikke reagerer på endokrin manipulasjon og ikke lenger avhengig av østrogen for vekst.En annen linje av legemidler som brukes for behandling av brystkreft er rettet mot kinaser som human epidermal vekstfaktor reseptor 2 (HER2) FRA EGFR familien. Mutasjoner forekommer ofte i her2-genet ved behandling med en inhibitor, med omtrent 50% av pasientene med lungekreft funnet Å ha EN EGFR-T790M gatekeeper-mutasjon.Behandling av kronisk myelogen leukemi (KML) innebærer en tyrosinkinasehemmer som retter SEG mot BCR / ABL-fusjonsgenet kalt imatinib. HOS noen mennesker som er resistente Mot Imatinib, blir BCR/ABL-genet reaktivert eller forsterket, eller det har oppstått en enkeltpunktsmutasjon på genet. Disse punktmutasjonene øker autofosforyleringen AV BCR-ABL-proteinet, noe som resulterer i stabilisering AV ATP-bindingsstedet i sin aktive form, som ikke kan bindes av imatinib for riktig legemiddelaktivering.Topoisomerase Er et lukrativt mål for kreftbehandling på grunn av sin kritiske rolle som et enzym i DNA-replikasjon, og mange topoisomerasehemmere har blitt gjort. Resistens kan oppstå når topoisomerasenivåene er redusert, eller når forskjellige isoformer av topoisomerase er differensielt fordelt i cellen. Mutante enzymer er også rapportert i pasientleukemiske celler, samt mutasjoner i andre kreftformer som gir resistens mot topoisomerasehemmere.
Endret metabolismerediger
en av mekanismene for antineoplastisk resistens er overuttrykk av legemiddelmetaboliserende enzymer eller bærermolekyler. Ved å øke ekspresjonen av metabolske enzymer, blir legemidler raskere omdannet til legemiddelkonjugater eller inaktive former som deretter kan utskilles. For eksempel fremmer økt uttrykk for glutation stoffresistens, da de elektrofile egenskapene til glutation tillater det å reagere med cytotoksiske midler, inaktiverer dem. I noen tilfeller gir redusert ekspresjon eller tap av ekspresjon av legemiddelmetaboliserende enzymer resistens, da enzymer er nødvendige for å behandle et legemiddel fra en inaktiv form til en aktiv form. Arabinosid, en vanlig kjemoterapi for leukemi og lymfomer, omdannes til cytosin arabinosidtrifosfat av deoksycytidinkinase. Mutasjon av deoksycytidinkinase eller tap av ekspresjon resulterer i resistens mot arabinosid. Dette er en form for enzymatisk deaktivering.
Vekstfaktor uttrykksnivåer kan også fremme motstand mot antineoplastiske terapier. I brystkreft ble legemiddelresistente celler funnet å uttrykke høye NIVÅER AV IL-6, mens følsomme celler ikke uttrykte signifikante nivåer av vekstfaktoren. IL-6 aktiverer CCAAT enhancer-bindende protein transkripsjonsfaktorer som aktiverer mdr1 genuttrykk (Se Endring Av Membrantransport).
