La synagogue, construite en 1595, est particulièrement connue pour son intérieur baroque exquis avec des murs et un plafond ornés de peintures, de sculptures et de dorures élaborées. Il est situé dans une ruelle étroite dans le quartier traditionnellement juif de Casale Monferrato, qui est devenu au XVIIIe siècle le ghetto de la ville. Le bâtiment de plaine abrite une synagogue clandestine, ne donnant aucune indication de son but en tant que lieu de culte juif.

Comme dans la plupart des premières synagogues européennes modernes, la synagogue n’était pas entrée directement par la rue, mais par une cour: à la fois pour des raisons de sécurité et pour se conformer aux lois exigeant que le son du culte juif ne soit pas audible par les chrétiens.

Casale Monferrato est l’une des rares synagogues à avoir survécu dans le Piémont, qui en comptait autrefois beaucoup. La synagogue de Biella, la Synagogue de Vercelli et celles d’Asti, d’Alessandria, de Chieri, de Carmagnola, de Cherasco, de Moncalvo et de Trino Vercellese sont également situées ou proches de Monferrato et des Langhe.

En 1941, des vandales ont attaqué la synagogue. Cet incident était l’un des nombreux actes contemporains de violence antisémite dans le pays.

La synagogue est classée Monument National d’Italie.