Sinagoga a fost construită în 1595, este cunoscută în special pentru interiorul său baroc rafinat, cu pereți și tavan înfrumusețat cu pictură elaborată, sculptură și aurire. Este situat pe o alee îngustă din cartierul tradițional evreiesc Casale Monferrato, care în secolul al XVIII-lea a devenit ghetoul orașului. Clădirea de câmpie găzduiește o sinagogă clandestină, care nu oferă nicio indicație a scopului său de casă de cult evreiască.

ca în majoritatea sinagogilor europene moderne timpurii, Sinagoga a fost introdusă nu direct de pe stradă, ci printr-o curte: atât din motive de securitate, cât și pentru a respecta legile care impun ca sunetul închinării evreiești să nu fie audibil de creștini.Casale Monferrato este una dintre puținele sinagogi care au supraviețuit în Piemont, care a avut odată multe. Altele din sau aproape de Monferrato și Langhe includ Sinagoga Biella, Sinagoga Vercelli și cele din Asti, Alessandria, Chieri, Carmagnola, Cherasco, Moncalvo și Trino Vercellese.în 1941, vandalii au atacat sinagoga. Acest incident a fost unul dintre numeroasele acte contemporane de violență antisemită din națiune.

sinagoga este listată ca Monument național al Italiei.