Die Synagoge wurde 1595 erbaut und ist besonders bekannt für ihr exquisites barockes Interieur mit Wänden und Decken, die mit kunstvollen Gemälden, Schnitzereien und Vergoldungen verziert sind. Es befindet sich in einer engen Gasse im traditionell jüdischen Viertel Casale Monferrato, das im achtzehnten Jahrhundert zum Ghetto der Stadt wurde. Das schlichte Gebäude beherbergt eine heimliche Synagoge, die keinen Hinweis auf ihren Zweck als jüdisches Gotteshaus gibt.Wie in den meisten europäischen Synagogen der frühen Neuzeit wurde die Synagoge nicht direkt von der Straße aus betreten, sondern über einen Innenhof: sowohl aus Sicherheitsgründen als auch um den Gesetzen zu entsprechen, die vorschreiben, dass der Klang des jüdischen Gottesdienstes von Christen nicht gehört werden darf.

Casale Monferrato ist eine der wenigen Synagogen, die im Piemont überlebt haben, das einst viele hatte. Andere in oder in der Nähe von Monferrato und der Langhe sind die Synagoge von Biella, die Synagoge von Vercelli und die von Asti, Alessandria, Chieri, Carmagnola, Cherasco, Moncalvo und Trino Vercellese.

1941 griffen Vandalen die Synagoge an. Dieser Vorfall war einer von mehreren gleichzeitigen antisemitischen Gewalttaten in der Nation.

Die Synagoge ist als Nationaldenkmal Italiens aufgeführt.