Mots clés

psoriasis; arthrite psoriasique; bimekizumab; agent bispécifique

Introduction

Le psoriasis est une maladie inflammatoire chronique de la peau qui, dans au moins 20 % des cas, pourrait être associée à l’arthrite (PSA). L’inflammation de la peau et des articulations est entraînée par un large éventail de voies, bien que plusieurs sources de preuves soutiennent le modèle pathogène centré sur l’axe interleukine (IL)-23 / IL-17A. Outre l’axe IL-23/IL-17 jouant un rôle central dans la pathogenèse du psoriasis, d’autres cytokines à activité pro-inflammatoire et/ou pro-proliférative contribuent au développement du phénotype psoriasique. Parmi eux, l’IL-17F, présentant une homologie structurale supérieure à 50% et une fonction biologique chevauchante avec l’IL-17A, résulte 30 fois moins actif biologiquement que l’IL-17A. L’IL-17A et l’IL-17F sont de plus en plus exprimées dans la peau lésionnelle psoriasique et la synoviale enflammée du PSA. De même, à l’IL-17A, l’IL-17F peut coopérer avec le TNF en induisant la production de cytokines pro-inflammatoires clés, et donc en amplifiant l’inflammation tissulaire. Le double blocage de l’IL-17A et de l’IL-17F induit une suppression plus puissante des signaux inflammatoires, par rapport à l’inhibition sélective de l’IL-17A ou de l’IL-17F, réduisant l’expression des gènes et des cytokines liés à l’inflammation, ainsi que la migration des cellules immunitaires pertinentes pour la maladie, dans une plus grande mesure. Ces données ont fourni la justification de la mise au point d’un anticorps monoclonal humanisé IgG1 bispécifique, nommé bimekizumab, capable de neutraliser simultanément l’IL-17A et l’IL-17F.

Études cliniques testant le bimekizumab pour le traitement du psoriasis: La première étude humaine, contrôlée par placebo, à augmentation unique de dose, randomisant 13 sujets vers un placebo et des doses croissantes de bimekizumab (8 mg, 40 mg, 160 mg, 480 mg, et 640 mg), ont montré des résultats cliniques prometteurs. Tous les sujets recevant une dose unique de bimékizumab à l’inclusion ont été suivis pendant 20 semaines. La réponse clinique a été détectée avec des doses plus élevées de bimékizumab (160 mg, 480 mg et 460 mg) à la semaine 2, atteignant l’amélioration maximale entre les semaines 4 et 6 qui a été maintenue pendant 16 à 20 semaines. Chez les patients traités par injection de 480 mg et 460 mg de bimékizumab, la réduction de la gravité de la maladie estimée comme une amélioration d’au moins 90% du score de référence de la zone de gravité de l’indice de psoriasis (PASI) (réponse PASI 90) a été atteinte par 83% des patients de la semaine 6 à la semaine 12 et chez 90% à la semaine 12. Dans l’ensemble, 78 événements indésirables survenus chez les 39 participants (y compris les sujets traités par placebo et par bimékizumab) ont été classés comme légers ou modérés, sauf un. L’événement indésirable grave n’a pas été classé comme lié au traitement: il a été observé chez un patient traité par bimékizumab à 40 mg et consistait en des vomissements nécessitant une hospitalisation. Par la suite, une étude de phase IIb multicentrique, randomisée, en double aveugle, contrôlée par placebo, à groupe parallèle, à dosage variable (nommée essai BE ABLE) a testé le bimékizumab par rapport au placebo chez des patients adultes atteints de psoriasis en plaques chronique modéré à sévère. L’étude comprenait une période de traitement de 12 semaines suivie d’une phase d’extension pour les patients éligibles où, en tant que sujets ne s’inscrivant pas à l’étude d’extension, une visite de suivi de sécurité a été effectuée 20 semaines après la dernière dose de médicament à l’étude. L’étude BE ABLE a inclus 250 patients atteints de psoriasis en plaques chronique avec une surface corporelle affectée d’au moins 10% et une PASI d’au moins 12. Les patients ont été randomisés 1:1:1:1:1:1 pour recevoir du bimékizumab sous-cutané toutes les 4 semaines à des doses de 64 mg, 160 mg, 160 mg avec une dose de charge de 320 mg, 320 mg, 480 mg ou un placebo, par voie sous-cutanée. Le critère d’évaluation principal de cette étude était l’atteinte de la réponse PASI90 à la semaine 12. La réduction d’au moins 2 catégories ou l’atteinte d’un état cutané clair ou presque clair tel que défini par l’Évaluation globale du chercheur (IGA) à la semaine 8 et à la semaine 12, la réponse PASI90 à la semaine 8, la réponse PASI75 à la semaine 12 et la réponse PASI100 à la semaine 12 représentaient les paramètres secondaires. Soixante-dix-neuf pour cent et 60% des patients ont obtenu des réponses PASI90 et PASI100 à la semaine 12, respectivement. L’ampleur ainsi que la rapidité de la réponse clinique étaient impressionnantes, comme en témoignent le nombre élevé de répondeurs PASI90 à la semaine 8 (jusqu’à 86%), PASI75 (jusqu’à 93%) et PASI100 (jusqu’à 60%) à la semaine 12. L’efficacité clinique était significativement plus élevée que celle du placebo en termes de réduction de PASI et d’IGA. L’ensemble de données sur l’innocuité a montré des événements indésirables liés au traitement chez 61 % des patients traités par bimékizumab contre 36 % des patients traités par placebo. Les EI les plus fréquemment rapportés (> 5% de patients dans n’importe quel groupe) à la semaine 12 étaient représentés par une rhinopharyngite, des infections des voies respiratoires supérieures, une arthralgie, une augmentation de la γ-glutamyltransférase, une infection des voies respiratoires, une neutropénie, une rhinite, une amygdalite, une hypertension, une candidose buccale, des maux de tête, une leucopénie et des vomissements. Des infections fongiques, y compris la candidose buccale, l’infection fongique buccale, l’infection mycosique vulvo-vaginale et la tinée pédée, ont été rapportées chez 9 (4.3%) des patients traités par bimékizumab et on pouvait s’y attendre en raison du rôle protecteur des deux cytokines de l’IL-17 contre les infections fongiques. Les EI ont entraîné l’arrêt du traitement chez 4,8 % des patients traités par bimékizumab et chez 2,4 % du groupe placebo.

Études cliniques testant le bimékizumab pour le traitement de l’arthrite psoriasique : Un essai de phase Ib, en double aveugle, contrôlé par placebo, de preuve de concept a randomisé les patients atteints d’ApS en bimékizumab (n = 39) ou placebo (n = 14) pendant 20 semaines. Différents schémas posologiques de bimékizumab ont été testés en même temps que l’utilisation de produits anti-inflammatoires et antirhumatismaux, d’acide folique, d’analgésiques et d’ARMM. La gravité de la maladie a été évaluée par le score de l’American College of Rheumatology (ACR). Les patients recevant du bimékizumab ont présenté une amélioration articulaire plus importante, obtenant des taux plus élevés de réponse ACR20 (amélioration d’au moins 20 % du score ACR initial), ACR50 et ACR70, par rapport au placebo. Le critère d’efficacité primaire (ACR20 à la semaine 8) a été obtenu chez 80 % des patients, ACR50 chez 40 % et ACR70 chez 23 % (ACR70). Les taux de réponse ACR50 et ACR70 ont été plus fréquemment observés à la semaine12 et à la semaine16, chez 57 % et 37 % des patients, respectivement. Notamment, la réponse clinique était évidente dès la semaine 2.

Chez les patients présentant une atteinte cutanée ≥3 % de la surface corporelle, les taux de réponse à la semaine 8 pour PASI75 et PASI100 étaient respectivement de 100 % et 87 %. Aucun signal d’innocuité inattendu n’a été détecté, la majorité des EI étant classées comme légères ou modérées, tandis que les EI graves n’étaient pas liés au médicament à l’étude. Une étude de phase IIb (BE ACTIVE) multicentrique, randomisée, en double aveugle, contrôlée par placebo, en groupe parallèle, à dosage variable, menée plus récemment, a recruté 206 patients atteints de PsA affectés au bimékizumab ou au placebo pendant une période de traitement en double aveugle de 12 semaines, suivie d’une re-randomisation dans les différents groupes de traitement en double aveugle pendant 36 semaines. La durée totale du traitement était de 48 semaines. La réponse ACR50 (critère d’évaluation principal) a été obtenue chez jusqu’à 46 % des patients traités par bimékizumab, contre 7 % des patients traités par placebo, à la semaine 12. Ces résultats ont été obtenus dans une population mixte de patients constituée à la fois de patients naïfs biologiques et de patients exposés à des produits biologiques.

Les patients traités par le Bimékizumab présentant une atteinte cutanée ≥3 % de la surface corporelle, jusqu’à 60 % des cas ont présenté une clairance cutanée complète (PASI100), tandis que jusqu’à 65 % ont présenté une réponse PASI90 (critère d’évaluation secondaire) par rapport à 7 % du groupe placebo, à la semaine 12.

Conclusion

D’autres agents biologiques bispécifiques ont été mis au point pour le traitement du psoriasis et sont actuellement testés dans le cadre d’essais cliniques. Néanmoins, le bimékizumab est le premier agent biologique bispécifique entrant dans le programme de phase III. Ces données préliminaires ont remarquablement démontré une efficacité élevée et rapide du bimékizumab pour éliminer la peau et améliorer l’inflammation des articulations. Il serait intéressant de disposer des données confirmatives des 5 essais constituant le programme de phase III actuel, en particulier des études en tête-à-tête comparant le bimékizumab à l’ustekinumab (NCT03370133), à l’adalimumab (NCT03412747) ou au secukinumab (NCT03536884).

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