avainsanat

psoriaasi; psoriaasiartriitti; bimekitsumabi; bispesiaalinen lääke

Johdanto

psoriaasi on krooninen tulehduksellinen ihosairaus, joka saattaa liittyä niveltulehdukseen (PSA) vähintään 20%: ssa tapauksista . Iho-ja niveltulehdus ohjaa monenlaisia reittejä, vaikka useita rivejä näyttöä tukivat patogeenisen mallin keskitetty interleukiini (IL)-23/IL-17A-akselilla . Psoriasiksen patogeneesissä keskeisessä roolissa olevan IL-23/IL-17-akselin ohella myös muut sytokiinit, joilla on pro-inflammatorista ja/tai pro-proliferatiivista vaikutusta, edistävät psoriasiksen fenotyypin kehittymistä . Niistä IL-17F, jossa on yli 50% rakennehomologiaa ja päällekkäistä biologista toimintaa IL-17A: n kanssa, johtaa 30 kertaa vähemmän biologisesti aktiiviseen kuin IL-17a . Sekä IL-17A että IL-17F ilmentyvät yhä useammin psoriatic lesional ihossa ja tulehtuneessa nivelkalvossa PSA: sta . Vastaavasti IL-17A: lle IL-17F voi tehdä yhteistyötä TNF: n kanssa keskeisten proinflammatoristen sytokiinien tuotannon indusoimiseksi ja siten kudostulehduksen voimistamiseksi . IL-17A: n ja IL-17F: n kaksoissalpaus estää tulehdussignaaleja voimakkaammin kuin selektiivinen IL-17A: n tai IL-17F: n esto, mikä vähentää tulehdussidoksisten geenien ja sytokiinien ilmentymistä sekä taudin kannalta merkityksellistä immuunisolujen siirtymistä suuremmassa määrin . Nämä tiedot perustelivat bispesifisen humanisoidun monoklonaalisen IgG1-vasta-aineen kehittämistä bimekitsumabilla, joka voi samanaikaisesti neutraloida sekä IL-17A: n että IL-17F: n.

kliiniset tutkimukset, joissa bimekitsumabia testattiin psoriaasin hoitoon: ensimmäinen in-human, lumekontrolloitu, kerta-annoksen suurentava tutkimus, jossa satunnaistettiin 13 koehenkilöä lumelääkkeelle ja suureneville bimekitsumabiannoksille (8 mg, 40 mg, 160 mg, 480 mg ja 640 mg), lupaavia kliinisiä tuloksia . Kaikkia tutkimushenkilöitä, jotka saivat lähtötilanteessa yhden bimekitsumabiannoksen, seurattiin 20 viikon ajan. Kliininen vaste havaittiin suuremmilla bimekitsumabiannoksilla (160 mg, 480 mg ja 460 mg) viikkoon 2 mennessä, jolloin saavutettiin maksimaalinen paraneminen viikoilla 4-6, joka säilyi 16-20 viikkoa. 83%: lla potilaista, jotka saivat 480 mg ja 460 mg bimekitsumabi-injektiona, taudin vaikeusasteen vähenemisen arvioitiin parantuneen vähintään 90% psoriaasiindeksin vaikeusalueen (Pasi 90-vaste) lähtötilanteessa viikolla 6-12 ja 90%: lla viikolla 12. Kaiken kaikkiaan 78 haittavaikutusta, joita esiintyi kaikilla 39 osallistujalla (mukaan lukien lumelääkettä ja bimekitsumabia saaneet potilaat), luokiteltiin yhtä lukuun ottamatta lieviksi tai kohtalaisiksi. Vakavaa haittavaikutusta Ei luokiteltu hoitoon liittyväksi: se havaittiin yhdellä 40 mg: n bimekitsumabiannoksella hoidetulla potilaalla, ja se koostui sairaalahoitoa vaativasta oksentelusta. Tämän jälkeen satunnaistetussa, kaksoissokkoutetussa, plasebokontrolloidussa, rinnakkaisryhmien, faasin II B Bimekitsumabia verrattiin lumelääkkeeseen aikuispotilailla, joilla oli keskivaikea tai vaikea krooninen läiskäpsoriaasi . Tutkimukseen osallistuneilla potilailla oli 12 viikon hoitojakso, jota seurasi jatkovaihe .koska koehenkilöt eivät ilmoittautuneet jatkotutkimukseen, tehtiin turvallisuusseurantakäynti 20 viikon kuluttua viimeisestä tutkimuslääkeannoksesta. BE ABLE-tutkimukseen osallistui 250 kroonista läiskäpsoriaasia sairastavaa potilasta, joiden kehon pinta-ala oli vähintään 10% ja PASI vähintään 12. Potilaat satunnaistettiin 1:1:1:1:1:1 bimekitsumabia annetaan ihon alle 4 viikon välein 64 mg: n, 160 mg: n, 160 mg: n ja 320 mg: n kyllästysannoksen, 320 mg: n, 480 mg: n annoksina tai lumelääkkeen kanssa . Tämän tutkimuksen ensisijainen päätetapahtuma oli PASI90-vasteen saavuttaminen viikolla 12. Toissijaisia päätemuuttujia olivat vähintään kahden kategorian väheneminen tai kirkas tai lähes kirkas ihosairaus, joka on määritelty tutkijan yleisarvioinnissa (iga) viikoilla 8 ja 12, PASI90-vaste viikolla 8, PASI75-vaste viikolla 12 ja PASI100-vaste viikolla 12 . 79 prosenttia potilaista sai viikolla 12 pasi90-vasteen ja 60 prosenttia PASI100-vasteen. Kliinisen vasteen suuruus ja nopeus olivat vaikuttavia, mistä osoituksena oli suuri pasi90-vasteen saaneiden määrä viikolla 8 (enintään 86%), PASI75 (enintään 93%) ja PASI100 (enintään 60%) viikolla 12 . Kliininen teho oli merkitsevästi suurempi kuin lumelääkkeellä mitattuna PASI: n ja IGA: n vähenemisenä . Turvallisuustiedot osoittivat hoidon aiheuttamia haittavaikutuksia 61%: lla bimekitsumabihoitoa saaneista potilaista ja 36%: lla lumelääkettä saaneista potilaista. Yleisimmin raportoituja TEAEs-tapauksia (>5% potilaista missä tahansa ryhmässä) viikolla 12 edustivat nasofaryngiitti, ylähengitystieinfektiot, nivelkipu, γ-glutamyylitransferaasin nousu, hengitystieinfektiot, neutropenia, nuha, tonsilliitti, hypertensio, suun kandidiaasi, päänsärky, leukopenia ja oksentelu . Sieni-infektioita, mukaan lukien suun kandidiaasi, suun sieni-infektio, vulvovaginaalinen mykoottinen infektio ja tinea pedis-infektio, raportoitiin 9 (4.3%) bimekitsumabihoitoa saaneista potilaista, ja niitä voidaan odottaa, koska molemmat IL-17-sytokiinit suojaavat sieni-infektioilta. Haittavaikutus aiheutti hoidon keskeyttämisen 4, 8%: lla bimekitsumabihoitoa saaneista potilaista ja 2, 4%: lla lumelääkeryhmästä .

kliiniset tutkimukset, joissa bimekitsumabia käytettiin psoriaasiartriitin hoitoon: vaiheen Ib kaksoissokkoutetussa, lumekontrolloidussa proof-of-concept-tutkimuksessa PsA-potilaat satunnaistettiin saamaan bimekitsumabia (n=39) tai lumelääkettä (n=14) 20 viikon ajan . Erilaisia bimekitsumabiannoksia testattiin samanaikaisesti anti-inflammatoristen ja reumalääkkeiden, foolihapon, analgeettien ja DMARD-lääkkeiden kanssa. Taudin vakavuutta arvioitiin American College of Rheumatology (ACR) – pistemäärällä. Bimekitsumabia saaneilla potilailla nivelten paraneminen oli nopeampaa, kun acr20-vaste, ACR50-ja ACR70-vaste, parani vähintään 20% lähtötilanteen ACR-pisteytyksestä, oli suurempi kuin lumelääkkeellä . Primaarinen tehon päätetapahtuma (ACR20 viikolla 8) saavutettiin 80%: lla potilaista, ACR50 40%: lla ja ACR70 23%: lla (ACR70). ACR50-ja ACR70-vasteet olivat yleisempiä viikolla 12, 57%: lla potilaista ja 37%: lla potilaista viikolla 16 . Kliininen vaste todettiin jo viikolla 2.

niillä potilailla, joilla ihovaste oli ≥3% kehon pinta-alasta, viikolla 8 vasteet pasi75-ryhmässä olivat 100% ja PASI100-ryhmässä 87%. Odottamattomia turvasignaaleja ei havaittu, sillä suurin osa Teaeista luokiteltiin lieviksi tai kohtalaisiksi, kun taas vakavat haittatapahtumat eivät liittyneet tutkimuslääkkeeseen . Äskettäin tehdyssä satunnaistetussa, kaksoissokkoutetussa, lumekontrolloidussa, rinnakkaisryhmien, faasin II B (BE ACTIVE) tutkimuksessa oli mukana 206 PSA-potilasta, jotka saivat bimekitsumabia tai lumelääkettä 12 viikon kaksoissokkoutetun hoitojakson aikana, minkä jälkeen heidät satunnaistettiin uudelleen eri bimekitsumabiryhmiin 36 viikon ajaksi . Hoidon kokonaiskesto oli 48 viikkoa. ACR50-vaste (primaarinen päätetapahtuma) saavutettiin viikolla 12 jopa 46%: lla bimekitsumabihoitoa saaneista potilaista ja 7%: lla lumelääkettä saaneista potilaista . Nämä tulokset saavutettiin sekapotilaspopulaatiossa, johon kuuluivat sekä biologiset potilaat, jotka eivät olleet aiemmin saaneet hoitoa että biologiset altistukset .

bimekitsumabia saaneet potilaat, joiden ihovaikutus oli ≥3% kehon pinta-alasta, jopa 60%: lla potilaista todettiin täydellinen ihopuhdistuma (PASI100), kun taas jopa 65%: lla potilaista saavutettiin pasi90-vaste (toissijainen päätetapahtuma) ja 7%: lla lumelääkeryhmästä viikolla 12 .

johtopäätös

psoriaasin hoitoon on kehitetty muita bispesialistisia biologisia lääkeaineita, ja niitä testataan nyt kliinisissä tutkimuksissa . Bimekitsumabi on kuitenkin ensimmäinen faasin III ohjelmaan osallistuva biologinen bispesifinen lääkeaine. Nämä alustavat tiedot osoittivat merkittävästi bimekitsumabin kohonneen ja nopean tehon ihon puhdistamisessa ja niveltulehdusten parantamisessa. Olisi kiinnostavaa saada vahvistavia tietoja niistä viidestä tutkimuksesta, jotka muodostavat nykyisen vaiheen III ohjelman, erityisesti tutkimuksesta, jossa bimekitsumabia verrattiin ustekinumabiin (NCT03370133), adalimumabiin (nct03412747) tai secukinumabiin (NCT03536884) .

1. Gladman DD, Antoni C, Mease P, Clegg DO, Nash P (2005) nivelpsoriaasi: epidemiologia, kliiniset piirteet, kurssi ja tulos. Ann Rheum Dis 64: 14-17.
2. Chiricozzi A, Romanelli P, Volpe E, Borsellino G, Romanelli M (2018) Scanning the Immunopathogenesis of Psoriasis. Int J Mol Sci 19.
3. monien L, Gaffen SL (2018) Interleukin 17 Family Cytokines: Signaling Mechanisms, Biological Activities, and Therapeutic Implications. Cold Spring Harb Perspect Biol 10: a028522.
4. Wright JF, Bennett F, Li B, Brooks J, Luxenberg DP, et al. (2008) ihmisen il-17F/IL-17A heterodimeerinen sytokiini signaloi IL-17RA/IL-17RC-reseptorikompleksin kautta. J Immunol 181: 2799-2805.
5. Maroof A, Smallie T, Archer S, Simpson CL, Griffiths M, et al. (2017) Dual IL-17A and IL-17F inhibition with bimekitsumab provides evidence for IL-17F contribution to immuunivälitteinen inflammatory skin response. J Invest Dermatol 137: S120.
6. Maroof A, Baeten D, Archer s, Griffiths M, Shaw s (2017) IL-17F edistää ihmisen kroonista tulehdusta synoviaalikudoksessa: prekliinistä näyttöä kahden il-17A: n ja IL-17F: n estosta bimekitsumabin kanssa nivelpsoriaasissa. Ann Rheum Dis 76: A13-A.
7. Maroof A, Okoye R, Smallie T, Baeten D, Archer s, et al. (2017) BIMEKITSUMABI il-17A: n ja IL-17F: n dual inhibition tarjoaa näyttöä IL-17F: n osuudesta krooniseen tulehdukseen sairauden kannalta merkityksellisissä soluissa. Ann Rheum Dis 76 : 213.
8. van Baarsen LG, Lebre MC, van der Coelen D, Aarrass S, Tang MW, et al. (2014) interleukiini 17A: n (IL-17A), IL-17F: n ja niiden reseptorien heterogeeninen ilmentymämalli nivelreuman, nivelpsoriaasin ja nivelrikon nivelkalvossa: mahdollinen selitys anti-IL-17-hoidon vastaamattomuudelle? Artriitti 16: 426.
9. Glatt s, Helmer E, Haier B, Strimenopoulou F, Price G, et al. (2017) First-in-human randomized study of bimekitsumab, a humanized monoklonal vasta and selective dual inhibitor of IL-17A and IL-17F, in lievä psoriasis. Br J Clin Pharmacol 83: 991-1001.
10. Papp KA, Merola JF, Gottlieb AB, Griffiths CEM, Cross N, et al. (2018) interleukiini 17A: n ja interleukiini 17F: n Dual neutralization of both interleukin17a and interleukin17f with bimekitsumab in patients with psoriasis: Results from BE ABLE 1, 12 viikon satunnaistettu, kaksoissokkoutettu, lumekontrolloitu faasi 2b-tutkimus. J Am Acad Dermatol 79: 277-286.
11. Glatt S, Baeten D, Baker T, Griffiths M, Ionescu L, et al. (2018) Dual IL-17A and IL-17F neutralisation by bimekizumab in psoriatic arthritis: evidence from preclinical experiments and a randomised placebo-controlled clinical trial that IL-17F contributes to human chronic tissue inflammation. Ann Rheum Dis 77 : 523-532.
12. https://www.ucb.com/stories-media/Press-Releases/article/Bimekizumab…sive-joint-and-skin-responses-for-psoriatic-arthritis-patients-nbsp
13. https://www.mdedge.com/edermatologynews/article/158562/psoriatic-arthritis/here-comes-bimekizumab-newest-il-17-inhibitor
14. Torres T, Romanelli M, Chiricozzi A (2016) A revolutionary therapeutic approach for psoriasis: bispecific biological agents. Expert Opin Investig Drugs 25: 751-4.

https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03370133?term=bimekizumab&phase=2&rank=5 https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03412747?term=bimekizumab&phase=2&rank=4 https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03536884?term=bimekizumab&phase=2&rank=3