koska syöpä on geneettinen sairaus, näiden hankitun lääkeresistenssin mekanismien taustalla on kaksi genomitapahtumaa: Genomimuutokset (esim.geenien monistuminen ja poisto) ja epigeneettiset muutokset.

geneettiset syyt

Genomimuutokset

kromosomien uudelleenjärjestyminen genomin epävakaudesta johtuen voi aiheuttaa geenien monistumista ja poistumista.Geenien monistumisella tarkoitetaan jonkin kromosomin alueen kopiomäärän lisääntymistä. jotka esiintyvät usein kiinteissä kasvaimissa, ja voivat edistää kasvaimen evoluutiota muuttuneen geeniekspression kautta.

hamsterin solututkimus vuonna 1993 osoitti, että DNA-synteesissä mukana olevan DHFR-geenin vahvistuminen alkoi geenin alapuolisen kromosomin katkeamisesta, ja myöhemmät siltojen katkeamis-fuusion syklit johtavat suuriin intrakromosomaalisiin toistoihin. Onkogeenien ylivahvistus voi tapahtua vasteena kemoterapialle, jonka uskotaan olevan taustalla oleva mekanismi useissa resistenssiluokissa. Esimerkiksi DHFR monistuminen tapahtuu vasteena metotreksaatille, TYMS (mukana DNA-synteesissä) monistuminen tapahtuu vasteena 5-fluorourasiilille ja BCR-ABL monistuminen tapahtuu vasteena imatinibimesylaatille. Syöpäpotilaiden solujen geenien monistumisalueiden määrittämisellä on valtava kliininen merkitys.Geenin poisto on geenin monistamisen vastakohta, jossa kromosomin alue häviää lääkeaineresistenssi tapahtuu menettämällä kasvainsuppressorigeenejä, kuten TP53.

genomista epävakautta voi esiintyä, kun replikaatiohaarukka häiriintyy tai pysähtyy sen migraatiossa. Tämä voi tapahtua replikaatiohaarukan esteillä, proteiineilla kuten PTIP, CHD4 ja PARP1, jotka normaalisti selvittävät solujen DNA-vaurioanturit, maanmittarit ja vastaajat BRCA1 ja BRCA2.

epigeneettiset mekanismit

epigeneettiset muutokset antineoplastisessa lääkeresistenssissä ovat merkittävässä roolissa syövän kehityksessä ja lääkeresistenssissä, sillä ne edistävät geeniekspression säätelyä. Epigeneettisen kontrollin kaksi päätyyppiä ovat DNA-metylaatio ja histonimetylaatio/asetylaatio. DNA-metylaatio on prosessi, jossa metyyliryhmiä lisätään DNA: han yleensä ylävirran promoottorialueilla, mikä pysäyttää DNA: n transkription alueella ja tehokkaasti hiljentää yksittäisiä geenejä. Histonin muutokset, kuten deasetylaatio, muuttavat kromatiinin muodostumista ja hiljentävät suuria kromosomialueita. Syöpäsoluissa, joissa geeniekspression normaali säätely hajoaa, onkogeenit aktivoituvat hypometylaation kautta ja kasvainvaimentimet hiljenevät hypermetylaation kautta. Samoin lääkeresistenssin kehityksessä on esitetty, että epigeneettiset muutokset voivat johtaa lääkeresistenssiä edistävien geenien aktivoitumiseen ja yliekspressioon.

Syöpäsolulinjoilla tehdyt tutkimukset ovat osoittaneet, että MDR1-geenin promoottorin hypometylaatio (metylaation häviäminen) aiheutti yli-ekspressiota ja monilääkeresistenssiä.

metotreksaatille resistenteissä rintasyöpäsolulinjoissa, joissa ei ole lääkkeen sisäänottoa eikä folaatin kantajaekspressiota, jolloin DAC, DNA: n metylaation estäjä, paransi lääkkeen sisäänottoa ja folaatin kantajaekspressiota.

hankittu resistenssi alkyloivalle fotemustiini-lääkkeelle melanoomasolussa osoitti MGMT: n voimakkaan aktiivisuuden liittyvän Mgmt-geenin eksonien hypermetylaatioon.

IMATINIBIRESISTENTEISSÄ solulinjoissa SOCS-3-geenin hiljentämisen metylaation avulla on osoitettu aiheuttavan STAT3-proteiinin aktivaatiota, joka aiheutti hallitsematonta proliferaatiota.

Syöpäsolumekanismit

syöpäsolut voivat tulla vastustuskykyisiksi useille lääkkeille muuttuneiden kalvokuljetusten, tehostuneen DNA: n korjauksen, apoptoottisten reittivirheiden, kohdemolekyylien, proteiini-ja reittimekanismien muutosten, kuten entsymaattisen deaktivoinnin, kautta.

muutetut kalvokuljetukset

monet antineoplastisten lääkkeiden luokat vaikuttavat solunsisäisiin komponentteihin ja kulkureitteihin, kuten DNA: han, ydinkomponentteihin, eli niiden on päästävä syöpäsoluihin. P-glykoproteiini (P-gp) eli monilääkeresistenssiproteiini on fosforyloitu ja glykosyloitu kalvonkuljettaja, joka voi kuljettaa lääkkeitä ulos solusta, mikä vähentää tai ablatoi lääkkeen tehoa. Tätä kuljettajaproteiinia koodaa MDR1-geeni ja sitä kutsutaan myös ATP: tä sitovaksi kasettiproteiiniksi (ABC). MDR1: llä on irrallinen substraattispesifisyys, jonka ansiosta se pystyy kuljettamaan solukalvon poikki monia rakenteellisesti erilaisia yhdisteitä, lähinnä hydrofobisia yhdisteitä. Tutkimuksissa on havaittu, että MDR1-geeni voi aktivoitua ja yliekspressoitua vastauksena lääkeaineille, mikä muodostaa perustan vastustuskyvylle monille lääkkeille. MDR1-geenin yliekspressiota syöpäsoluissa käytetään pitämään antineoplastisten lääkkeiden solunsisäiset pitoisuudet alle soluja tappavien pitoisuuksien.

esimerkiksi rifampisiini-antibiootin on todettu indusoivan MDR1: n ilmentymistä. Eri lääkkeille resistenttien solulinjojen ja potilaan DNA: n kokeet paljastivat geenien uudelleenjärjestelyjä, jotka olivat käynnistäneet MDR1: n aktivaation tai yliekspression. Myös MDR1: n ekson 226: n c3435t-polymorfismi on korreloinut voimakkaasti p-glykoproteiinin toiminnan kanssa.

MDR1 aktivoituu NF-kB-proteiinikompleksin kautta, joka toimii transkriptiotekijänä. Rotalla mdr1b-geenin vieressä on NF-kB: n sitoutumiskohta, NF-kB voi olla aktiivinen kasvainsoluissa, koska sen mutatoitunut NF-kB-geeni tai sen inhiboiva IkB-geeni mutatoituvat solunsalpaajahoidossa. Kolorektaalisyöpäsoluissa NF-kB: n tai MDR1: n esto aiheutti apoptoosin lisääntymistä vasteena solunsalpaajalle.

tehostetulla DNA-korjauksella

tehostetulla DNA-korjauksella on tärkeä rooli syöpäsolujen kyvyssä selvitä lääkkeiden aiheuttamista DNA-vaurioista.

Platinapohjaiset solunsalpaajat, kuten sisplatiini, kohdentavat kasvainsoluja ristisitomalla niiden DNA-juosteita aiheuttaen mutaatioita ja vaurioita. Tällainen vaurio laukaisee syöpäsoluissa ohjelmoidun solukuoleman (esim.apoptoosin). Sisplatiiniresistenssi syntyy, kun syöpäsolut kehittävät parannetun kyvyn kääntää tällaiset vauriot poistamalla sisplatiini DNA: sta ja korjaamalla mahdolliset vauriot. Sisplatiiniresistentit solut säätelevät excision repair cross-complementing (ERCC1) – geenin ja proteiinin ilmentymistä.

jotkut solunsalpaajat ovat alkyloivia aineita eli ne liittävät ALKYYLIRYHMÄN DNA: han estääkseen sen lukemisen. O6-metyyliguaniini-DNA-metyylitransferaasi (Mgmt) on DNA: ta korjaava entsyymi, joka poistaa alkyyliryhmiä DNA: sta. Mgmt-ekspressio on monissa syöpäsoluissa ylisääntelyä, mikä suojaa niitä alkyloivilta aineilta. Mgmt-ilmaisun lisääntymistä on todettu paksusuolen syövässä, keuhkosyövässä, Non-Hodgkinin lymfoomassa, rintasyövässä, glioomissa, myeloomassa ja haimasyövässä.

Apoptoottinen reitti defectsEdit

TP53 on p53-proteiinia koodaava kasvainsuppressorigeeni, joka reagoi DNA-vaurioon joko DNA-korjauksella, solusyklin pysäyttämisellä tai apoptoosilla. TP53: n menettäminen geeninpoistolla voi mahdollistaa solujen jatkuvan monistumisen DNA-vaurioista huolimatta. DNA-vaurioiden sietokyky voi antaa syöpäsoluille vastustuskyvyn niille lääkkeille, jotka normaalisti aiheuttavat apoptoosin DNA-vaurion kautta.

muita apoptoottiseen reittiin liittyviä lääkeaineresistenssiin liittyviä geenejä ovat h-ras ja bcl-2 / bax. Onkogeenisen h-ras: n on todettu lisäävän ERCC1: n ilmentymistä, mikä tehostaa DNA: n korjautumista (KS.edellä). H-ras: n eston havaittiin lisäävän sisplatiiniherkkyyttä glioblastoomasoluissa. BCL-2: n lisääntyvä ilmentyminen leukemisissa soluissa (Non-Hodgkinin lymfooma) johti apoptoosin vähenemiseen vasteena solunsalpaajille, koska Bcl-2 on eloonjäämistä edistävä onkogeeni.

muuttunut kohde molekulesedit

kohdennetun hoidon aikana kohde on usein muuttanut itseään ja vähentänyt ilmentymistään niin, että hoito ei enää tehoa. Yksi esimerkki tästä on estrogeenireseptorin (ER) ja progesteronireseptorin (PR) menetys rintasyövän anti-estrogeenihoidossa. Kasvaimet, joilla on ER: n ja PR: n menetys, eivät enää reagoi tamoksifeeniin tai muihin Anti-estrogeenihoitoihin, ja vaikka syöpäsolut pysyvät jonkin verran reagoivina estrogeenisynteesin estäjiin, ne lopulta eivät reagoi hormonitoimintaan eikä enää ole riippuvaisia estrogeenista kasvuun.

toinen rintasyövän hoitoon käytetty hoitolinja kohdistuu EGFR-perheen kinaaseihin, kuten ihmisen epidermaalisen kasvutekijän reseptori 2: een (HER2). Mutaatioita esiintyy usein HER2-geenissä inhibiittorihoidon yhteydessä, ja noin 50%: lla keuhkosyöpäpotilaista on todettu EGFR-T790M gatekeeper-mutaatio.

kroonisen myelooisen leukemian (KML) hoitoon kuuluu tyrosiinikinaasin estäjä, joka kohdistuu IMATINIBIKSI kutsuttuun BCR / ABL-fuusiogeeniin. Joillakin imatinibiresistenteillä ihmisillä BCR / ABL-geeni aktivoituu uudelleen tai monistuu, tai geenissä on tapahtunut yhden pisteen mutaatio. Nämä pistemutaatiot tehostavat BCR-ABL-proteiinin autofosforylaatiota, mikä johtaa ATP: n sitoutumiskohdan stabiloitumiseen aktiiviseen muotoonsa, jota imatinibi ei pysty sitoutumaan asianmukaisen lääkeaktivaation aikaansaamiseksi.

topoisomeraasi on tuottoisa kohde syöpähoidolle, koska se on tärkeä entsyymi DNA: n replikaatiossa, ja monia topoisomeraasin estäjiä on valmistettu. Resistenssiä voi syntyä, kun topoisomeraasin tasot pienenevät tai kun topoisomeraasin eri isoformit jakautuvat solun sisällä eri tavoin. Mutanttientsyymejä on raportoitu myös potilaiden leukemisissa soluissa sekä mutaatioita muissa syövissä, jotka aiheuttavat resistenssin topoisomeraasin estäjille.

Metabolismimuutos

yksi antineoplastisen resistenssin mekanismeista on lääkeaineita metaboloivien entsyymien tai kantajamolekyylien yliekspressio. Lisäämällä metabolisten entsyymien ilmentymistä lääkkeet muuttuvat nopeammin lääkekonjugaateiksi tai inaktiivisiksi muodoiksi, jotka voivat sitten erittyä. Esimerkiksi glutationin lisääntynyt ilmentyminen edistää lääkeresistenssiä, sillä glutationin elektrofiilisten ominaisuuksien ansiosta se voi reagoida sytotoksisten aineiden kanssa inaktivoiden ne. Joissakin tapauksissa lääkeaineita metaboloivien entsyymien vähentynyt ilmentyminen tai ilmentymisen menetys aiheuttaa resistenssiä, koska entsyymejä tarvitaan lääkkeen käsittelemiseen inaktiivisesta muodosta aktiiviseen muotoon. Leukemian ja lymfoomien hoidossa yleisesti käytetty arabinosidi muutetaan sytosiiniarabinosiditrifosfaatiksi deoksisytidiinikinaasin vaikutuksesta. Deoksisytidiinikinaasin mutaatio tai ilmentymän menetys johtaa resistenssiin arabinosidille. Tämä on entsymaattinen deaktivointi.

kasvutekijöiden ilmentymistasot voivat myös edistää vastustuskykyä antineoplastisille hoidoille. Rintasyövässä lääkkeille resistenttien solujen havaittiin ilmaisevan korkeita IL-6-pitoisuuksia, kun taas herkkien solujen kasvutekijän pitoisuudet eivät olleet merkittäviä. IL-6 aktivoi CCAAT-tehostajaa sitovat proteiinitranskriptiotekijät, jotka aktivoivat MDR1-geenin ekspressiota (KS.Kalvokuljetuksen muutos).