Dado que el cáncer es una enfermedad genética, dos eventos genómicos subyacen a estos mecanismos de resistencia adquirida a los medicamentos: alteraciones genómicas (por ejemplo, amplificación y deleción génica) y modificaciones epigenéticas.
Causas genéticaseditar
Alteraciones genéticasedItar
El reordenamiento cromosómico debido a la inestabilidad del genoma puede causar amplificación y deleción génica.La amplificación génica es el aumento del número de copias de una región de un cromosoma. que ocurren con frecuencia en tumores sólidos y pueden contribuir a la evolución tumoral a través de la expresión génica alterada.
La investigación de células de hámster en 1993 mostró que las amplificaciones en el gen DHFR involucrado en la síntesis de ADN comenzaron con la rotura de cromosomas por debajo del gen, y los ciclos posteriores de formaciones de fusión de rotura de puente dan como resultado grandes repeticiones intracromosómicas. La sobreamplificación de los oncogenes puede ocurrir en respuesta a la quimioterapia, que se cree que es el mecanismo subyacente en varias clases de resistencia. Por ejemplo, la amplificación DHFR ocurre en respuesta al metotrexato, la amplificación TYMS (involucrada en la síntesis de ADN) ocurre en respuesta al 5-fluorouracilo, y la amplificación BCR-ABL ocurre en respuesta al mesilato de imatinib. La determinación de áreas de amplificación génica en células de pacientes con cáncer tiene enormes implicaciones clínicas.La deleción génica es lo opuesto a la amplificación génica, donde se pierde una región de un cromosoma la resistencia a los medicamentos ocurre al perder genes supresores de tumores como el TP53.
La inestabilidad genómica puede ocurrir cuando la bifurcación de replicación se altera o se detiene en su migración. Esto puede ocurrir con barreras de bifurcación de replicación, proteínas como PTIP, CHD4 y PARP1, que normalmente son eliminadas por las células, sensores de daño al ADN, topógrafos y respondedores BRCA1 y BRCA2.
Mecanismos epigenéticoseditar
Las modificaciones epigenéticas en la resistencia a los medicamentos antineoplásicos desempeñan un papel importante en el desarrollo del cáncer y la resistencia a los medicamentos, ya que contribuyen a la regulación de la expresión génica. Dos tipos principales de control epigenético son la metilación del ADN y la metilación/acetilación de histonas. La metilación del ADN es el proceso de agregar grupos metilo al ADN, generalmente en las regiones promotoras aguas arriba, que detiene la transcripción del ADN en la región y silencia eficazmente los genes individuales. Las modificaciones de las histonas, como la desacetilación, alteran la formación de cromatina y silencian grandes regiones cromosómicas. En las células cancerosas, donde la regulación normal de la expresión génica se descompone, los oncogenes se activan a través de la hipometilación y los supresores tumorales se silencian a través de la hipermetilación. De manera similar, en el desarrollo de resistencia a los medicamentos, se ha sugerido que las modificaciones epigenéticas pueden resultar en la activación y sobreexpresión de genes pro-resistencia a los medicamentos.
Los estudios sobre líneas celulares cancerosas mostraron que la hipometilación (pérdida de metilación) del promotor del gen MDR1 causó sobreexpresión y resistencia a múltiples fármacos.
En líneas celulares de cáncer de mama resistentes al metotrexato sin captación de fármacos ni expresión de portador de folato, DAC, un inhibidor de la metilación del ADN, mejoró la captación de fármacos y la expresión de portador de folato.
La resistencia adquirida al fármaco alquilante fotemustina en células de melanoma mostró una alta actividad de MGMT relacionada con la hipermetilación de los exones del gen MGMT.
En líneas celulares resistentes a Imatinib, se ha demostrado que el silenciamiento del gen SOCS-3 a través de la metilación causa la activación de la proteína STAT3, lo que causó una proliferación incontrolada.
Mecanismos de células cancerígenaseditar
Las células cancerosas pueden volverse resistentes a múltiples fármacos mediante transporte de membrana alterado, reparación mejorada del ADN, defectos de la vía apoptótica, alteración de moléculas diana, proteínas y mecanismos de la vía, como la desactivación enzimática.
Transporte de membrana alteradadit
Una descripción general de los mecanismos de resistencia antineoplásica y ejemplos de los principales genes involucrados. Los recuadros azules indican mecanismos de proliferación de células cancerosas; los recuadros verdes indican intervenciones terapéuticas; las cajas rojas indican mecanismos de resistencia.
Muchas clases de medicamentos antineoplásicos actúan sobre componentes y vías intracelulares, como el ADN, componentes nucleares, lo que significa que necesitan ingresar a las células cancerosas. La glicoproteína p (P-gp), o proteína de resistencia a múltiples fármacos, es un transportador de membrana fosforilada y glicosilada que puede transportar medicamentos fuera de la célula, disminuyendo o ablando la eficacia de los medicamentos. Esta proteína transportadora está codificada por el gen MDR1 y también se llama proteína de casete de unión a ATP (ABC). MDR1 tiene especificidad de sustrato promiscuo, lo que le permite transportar muchos compuestos estructuralmente diversos a través de la membrana celular, principalmente compuestos hidrofóbicos. Los estudios han encontrado que el gen MDR1 se puede activar y sobreexpresar en respuesta a los medicamentos farmacéuticos, formando así la base para la resistencia a muchos medicamentos. La sobreexpresión del gen MDR1 en las células cancerosas se usa para mantener las concentraciones intracelulares de medicamentos antineoplásicos por debajo de las concentraciones que destruyen las células.
Por ejemplo, se ha encontrado que el antibiótico rifampicina induce la expresión de MDR1. Experimentos en diferentes líneas celulares resistentes a medicamentos y ADN de pacientes revelaron reordenamientos de genes que habían iniciado la activación o sobreexpresión de MDR1. Un polimorfismo C3435T en el exón 226 de MDR1 también se ha correlacionado fuertemente con las actividades de la glicoproteína p.
MDR1 se activa a través de NF-kB, un complejo proteico que actúa como factor de transcripción. En la rata, un sitio de unión a NF-kB es adyacente al gen mdr1b, el NF-kB puede ser activo en las células tumorales debido a su gen NF-kB mutado o su gen IkB inhibitorio mutado bajo quimioterapia. En las células cancerosas colorrectales, la inhibición de NF-kB o MDR1 causó un aumento de la apoptosis en respuesta a un agente quimioterapéutico.
Crédito mejorado de reparación de ADN
La reparación mejorada de ADN desempeña un papel importante en la capacidad de las células cancerosas para superar los daños en el ADN inducidos por medicamentos.
Las quimioterapias basadas en platino, como el cisplatino, se dirigen a las células tumorales mediante la unión cruzada de sus hebras de ADN, causando mutaciones y daños. Tal daño desencadenará la muerte celular programada (por ejemplo, apoptosis) en las células cancerosas. La resistencia al cisplatino ocurre cuando las células cancerosas desarrollan una mayor capacidad para revertir dicho daño al eliminar el cisplatino del ADN y reparar cualquier daño causado. Las células resistentes al cisplatino aumentan la expresión del gen y la proteína de complemento cruzado de reparación de escisión (ERCC1).
Algunas quimioterapias son agentes alquilantes, lo que significa que unen un grupo alquilo al ADN para evitar que se lea. La metiltransferasa DE ADN de O6-metilguanina (MGMT) es una enzima de reparación del ADN que elimina grupos alquilos del ADN. La expresión de MGMT se regula al alza en muchas células cancerosas, lo que las protege de los agentes alquilantes. Se ha encontrado un aumento de la expresión de MGMT en cáncer de colon, cáncer de pulmón, linfoma no Hodgkin, cáncer de mama, gliomas, mieloma y cáncer de páncreas.
Defectos de la vía apoptoticaeditar
TP53 es un gen supresor de tumores que codifica la proteína p53, que responde al daño del ADN ya sea por reparación del ADN, detención del ciclo celular o apoptosis. Perder TP53 a través de la deleción de genes puede permitir que las células se replicen continuamente a pesar del daño en el ADN. La tolerancia al daño del ADN puede otorgar a las células cancerosas un método de resistencia a los medicamentos que normalmente inducen apoptosis a través del daño del ADN.
Otros genes implicados en la resistencia a los medicamentos relacionada con la vía apoptótica incluyen h-ras y bcl-2/bax. Se ha encontrado que el h-ras oncogénico aumenta la expresión de ERCC1, lo que resulta en una reparación mejorada del ADN (ver arriba). Se observó que la inhibición del h-ras aumenta la sensibilidad al cisplatino en las células de glioblastoma. La expresión al alza de Bcl-2 en las células leucémicas (linfoma no Hodgkin) produjo una disminución de los niveles de apoptosis en respuesta a los agentes quimioterapéuticos, ya que Bcl-2 es un oncogén pro supervivencia.
Moléculas diana alteradaseditar
Durante la terapia dirigida, a menudo la diana se ha modificado a sí misma y ha disminuido su expresión hasta el punto de que la terapia ya no es eficaz. Un ejemplo de esto es la pérdida del receptor de estrógeno (RE) y del receptor de progesterona (PR) en el tratamiento antiestrógeno del cáncer de mama. Los tumores con pérdida de ER y PR ya no responden al tamoxifeno u otros tratamientos antiestrógenos, y aunque las células cancerosas siguen respondiendo en cierta medida a los inhibidores de la síntesis de estrógeno, con el tiempo dejan de responder a la manipulación endocrina y ya no dependen del estrógeno para su crecimiento.
Otra línea de terapias que se usa para tratar el cáncer de mama se dirige a las quinasas, como el receptor 2 del factor de crecimiento epidérmico humano (HER2) de la familia EGFR. Las mutaciones a menudo ocurren en el gen HER2 tras el tratamiento con un inhibidor, y se encontró que cerca de 50% de los pacientes con cáncer de pulmón tienen una mutación del gatekeeper EGFR-T790M.
El tratamiento de la leucemia mieloide crónica (LMC) involucra un inhibidor de la tirosina cinasa que se dirige al gen de fusión BCR / ABL llamado imatinib. En algunas personas resistentes al Imatinib, el gen BCR/ABL se reactiva o amplifica, o se ha producido una mutación puntual en el gen. Estas mutaciones puntuales mejoran la autofosforilación de la proteína BCR-ABL, lo que resulta en la estabilización del sitio de unión al ATP en su forma activa, que no puede ser unida por el imatinib para la activación adecuada del fármaco.
La topoisomerasa es un objetivo lucrativo para la terapia del cáncer debido a su papel crítico como enzima en la replicación del ADN, y se han fabricado muchos inhibidores de la topoisomerasa. La resistencia puede ocurrir cuando los niveles de topoisomerasa disminuyen, o cuando diferentes isoformas de topoisomerasa se distribuyen de manera diferencial dentro de la célula. También se han notificado enzimas mutantes en células leucémicas de pacientes, así como mutaciones en otros cánceres que confieren resistencia a los inhibidores de la topoisomerasa.
Metabolismoeditar
Uno de los mecanismos de resistencia antineoplásica es la sobreexpresión de enzimas metabolizadoras de fármacos o moléculas portadoras. Al aumentar la expresión de las enzimas metabólicas, los fármacos se convierten más rápidamente en conjugados farmacológicos o formas inactivas que luego se pueden excretar. Por ejemplo, el aumento de la expresión de glutatión promueve la resistencia a los medicamentos, ya que las propiedades electrofílicas del glutatión le permiten reaccionar con agentes citotóxicos, inactivándolos. En algunos casos, la disminución de la expresión o la pérdida de expresión de las enzimas metabolizadoras de fármacos confiere resistencia, ya que las enzimas son necesarias para procesar un fármaco de una forma inactiva a una forma activa. El arabinósido, una quimioterapia de uso común para la leucemia y los linfomas, se convierte en arabinósido trifosfato de citosina mediante la desoxicitidina quinasa. La mutación de la desoxicitidina quinasa o la pérdida de expresión producen resistencia al arabinósido. Esta es una forma de desactivación enzimática.
Los niveles de expresión del factor de crecimiento también pueden promover la resistencia a las terapias antineoplásicas. En el cáncer de mama, se encontró que las células resistentes a los medicamentos expresaban altos niveles de IL-6, mientras que las células sensibles no expresaban niveles significativos del factor de crecimiento. La IL-6 activa los factores de transcripción de proteínas de unión al potenciador CCAAT que activan la expresión génica MDR1 (ver Alteración del Transporte de membrana).
