Vakuolisierung von Inselzellen
Obwohl nicht scharf trennbar von Veränderungen im Zusammenhang mit Inselzelldegeneration und Nekrose, eine Reihe von Arzneimitteln mit unterschiedlichen pharmakologischen Eigenschaften, einige in der aktuellen klinischen Anwendung, verursachen zytoplasmatische Vakuolisierung und Degranulation von B-Inselzellen bei Ratten, verbunden mit abnormaler Glukosetoleranz. Es wurde berichtet, dass Cyproheptidin, ein Antihistaminikum, das als Appetitanreger eingesetzt wird, Cyclizin, ein weit verbreitetes Antihistaminikum, und strukturell verwandte Analoga, die einen Piperidin- oder Piperazinring besitzen, der an der 4-Position durch eine andere Gruppe, die einen Ring enthält, substituiert ist, eine reversible Vakuolisierung und Degranulation von Pankreas-B-Zellen bei Ratten und Mäusen hervorrufen, wodurch andere Spezies geschont werden.649-651 Die Veränderungen in B-Zellen wurden auf lichtmikroskopischer Ebene durch den Verlust von Paraldehyd-Fuchsin-gefärbten Granulaten und das Vorhandensein klarer zytoplasmatischer Vakuolen charakterisiert. Die ultrastrukturelle Untersuchung zeigte einen fortschreitenden Verlust von B-Zellgranulat nach Beginn der Behandlung, der mit einer Dilatation der Zisternen des rauen endoplasmatischen Retikulums, einer Ablösung von Ribosomen, einer Vesikulation und der Bildung von Vakuolen, die amorphes proteinartiges Material enthielten, verbunden war. Es gab keine Hinweise auf Zellnekrose oder Entzündung und die Veränderungen schienen nach Beendigung der Behandlung vollständig reversibel zu sein. Die Veränderungen waren mit einer abnormalen, aber reversiblen Glukosetoleranz verbunden. Es wurde berichtet, dass ähnliche morphologische Veränderungen in den Pankreas-B-Zellen der Sprague-Dawley-Ratte nach Verabreichung eines neuartigen Antithrombotikums SH966BS auftraten, eines Isochinolinderivats mit einigen strukturellen Merkmalen, die mit Cyproheptidin gemeinsam sind.652
In diesem Zusammenhang sind die Berichte über Dysglykämie bei Patienten von Interesse, die mit Gatifloxacin, einem Breitband-Fluorchinolon-Antibiotikum, behandelt wurden. In präklinischen Studien war dieses Arzneimittel mit einer reversiblen Vakuolisierung verbunden, die mit einem erweiterten glatten endoplasmatischen Retikulum in pankreatischen B-Zellen bei Ratten, Hunden und Affen assoziiert war.558 Hohe Dosen von Gatifloxacin führten bei Ratten zu reversiblen Veränderungen der Glukosetoleranz und des Seruminsulinspiegels. Die anschließende klinische Anwendung von Gatifloxacin wurde am ungewöhnlichsten mit Hypoglykämie und Hyperglykämie in Verbindung gebracht, unabhängig davon, ob Diabetes vorliegt oder nicht.653 Ein kausaler Zusammenhang zwischen der Dysglykämie und der Behandlung mit Gatifloxacin wird durch tierexperimentelle Befunde gestützt.654 Obwohl der Mechanismus unklar ist, scheint dies eine Eigenschaft zu sein, die einer Reihe von Fluorchinolonen gemeinsam ist. Es wurde postuliert, dass ihre Fähigkeit, K-ATP-Kanäle in pankreatischen B-Zellen mit der daraus resultierenden Initiierung der Insulinsekretion zu blockieren, teilweise für diese Effekte verantwortlich ist.655
Es wurde gezeigt, dass Cyclosporin die Insulinsekretion bei Mäusen und Ratteninseln hemmt und Inselzellendegranulation und Vakuolation hervorruft, die mit Kernpyknose und Verringerung der mitotischen Aktivität verbunden sind.656 657 Andere therapeutische Mittel, die Wirkungen auf die pankreatische B-Zelle ausüben, umfassen das orale hypoglykämische Mittel Tolbutamid, das eine erhöhte Insulinsekretion und B-Zell-Degranulation verursacht, Diazoxid, ein Benzothiadiazin-Antihypertensivum, das die Insulinfreisetzung hemmt und leichte ultrastrukturelle Veränderungen in B-Zell-Granula hervorruft, und hohe Dosen von Glucocorticoiden, die die Insulinfreisetzung und B-Zell-Degranulation bei Labortieren stimulieren.650,656 Eine der Nebenwirkungen des immunregulatorischen Medikaments Tacrolimus bei Transplantatempfängern ist Hyperglykämie und Diabetes. Dieser Effekt wurde bei Rhesusaffen reproduziert, bei denen die Dosierung von Hyperglykämie und histologischen Anzeichen einer Inselzellvakuolation in Verbindung mit immunzytochemischen Anzeichen einer Insulindepletion begleitet wurde.658 Studien an Ratten, die mit Tacrolimus behandelt wurden, zeigten elektronenmikroskopische Hinweise auf eine Schwellung und Vakuolisierung des Zytoplasmas mit einer deutlichen Abnahme oder Abwesenheit von sekretorischen Granula mit dichtem Kern in B-Zellen sowie eine verminderte Insulinsekretion.659
Es wurde auch gezeigt, dass das zytotoxische Medikament Busulphan bei Verabreichung an Ratten über einen Zeitraum von bis zu 12 Wochen eine deutliche vaskuläre Stauung oder Blutung von Inseln hervorruft, gefolgt von Fibrose, einem fast vollständigen Verlust von A-Zellen und einer Verringerung der Anzahl von B-Zellen.660 Der Mechanismus für diesen Effekt ist unklar, obwohl Schäden an lokalen Inselzellblutgefäßen beteiligt sein können.
Eine Reihe anderer Medikamente erzeugen eine Reihe von zytologischen Veränderungen in den Inselzellen, die funktioneller Natur sein können. Bei Beagle-Hunden, die über einen Zeitraum von bis zu sieben Jahren mit kontrazeptiven Steroiden behandelt wurden, wurde eine Zunahme der Pankreasinselvakuolation berichtet, wahrscheinlich als Folge einer Überstimulation als Reaktion auf eine verminderte Glukosetoleranz.357 In ähnlicher Weise führte die Verabreichung von Wachstumshormon vom Schwein an Beagle-Hunde über 14 Wochen zu einer inselzytoplasmatischen Vakuolisierung und einer verstärkten Immunfärbung für Insulin.661 Schweinewachstumshormon, strukturell ähnlich dem Hundewachstumshormon, produzierte auch erhöhten seruminsulin-ähnlichen Wachstumsfaktor 1 (IGF-1) und Insulin ohne Hyperglykämie, was auf eine erhöhte Insulinresistenz bei behandelten Hunden hindeutet.
