Einführung

Zentrale Schmerzen nach einem Schlaganfall (CPSP) sind chronische (≥3 Monate) neuropathische Störungen, die nach einer Läsion oder Erkrankung des zentralen somatosensorischen Systems auftreten können.1 Der Schmerz kann spontan sein, entweder ständig oder intermittierend auftreten oder als Reaktion auf äußere Reize hervorgerufen werden.1 Es kann sich unmittelbar nach einem Schlaganfall oder Jahre später entwickeln.2-5 Die bisher größte prospektive Studie, an der 15 754 Teilnehmer mit ischämischem Schlaganfall aus 35 Ländern teilnahmen, ergab, dass 2.7% der Patienten entwickelten 1 Jahr nach dem Schlaganfall eine CPSP.6 Da die CPSP-Falldefinition komplex ist1, ist die gemeldete Prävalenz jedoch variabel und abhängig von der Läsionsstelle: 1 In einer Studie wurde beispielsweise festgestellt, dass 25% der Patienten mit Hirnstamminfarkten innerhalb von 6 Monaten eine CPSP entwickelten.4 Bei Personen mit CPSP treten häufig sensorische Anomalien auf, einschließlich erhöhter taktiler und thermischer Empfindlichkeiten, die ihre Lebensqualität beeinträchtigen.7-9 Die zugrunde liegenden Mechanismen der CPSP sind wenig verstanden,1 Beitrag zu Herausforderungen bei der Verwaltung.

Es gibt mehrere pharmakologische und nicht-pharmakologische Therapien für Patienten mit CPSP; Nur wenige systematische Übersichten haben jedoch ihre Wirksamkeit und Sicherheit zusammengefasst.10-12 Die verfügbaren Bewertungen leiden unter wichtigen Einschränkungen,13 einschließlich der folgenden: (1) begrenzte Strategien zur Identifizierung relevanter Studien, einschließlich der Verwendung weniger Suchbegriffe, des Weglassens wichtiger Literaturdatenbanken und des Ausschlusses von Studien in nicht englischer Sprache, (2) begrenzte Schutzmaßnahmen gegen irreführende Ergebnisse, einschließlich der Nichtdurchführung der Studienauswahl, des Risikos einer verzerrten Bewertung und der doppelten Datenextraktion, oder (3) Konzentration auf bestimmte Arten von Therapien, dh entweder pharmakologische oder nicht-pharmakologische. Darüber hinaus bewertete keine der Überprüfungen die Auswirkungen der Behandlung auf patientenrelevante Ergebnisse über Schmerzen und unerwünschte Ereignisse hinaus, quantitativ synthetisierte Ergebnisse unter Verwendung von Metaanalysetechniken oder verwendete den Grading of Recommendations Assessment, Development, and Evaluation (GRADE) -Ansatz, um die Sicherheit in der Evidenz zu bewerten.14

Wir haben eine systematische Überprüfung durchgeführt, die die Einschränkungen früherer Überprüfungen für ein evidenzbasiertes Management von CPSP aufzeigt.

Methoden

Standardisiertes Reporting

Wir haben die Richtlinien Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-Analyses (PRISMA) für die Berichterstattung über systematische Reviews randomisierter kontrollierter Studien befolgt.15

Protokollregistrierung

Wir haben unser Protokoll bei PROSPERO registriert (Registrierungsnummer: CRD42014007189).

Literatursuche

Wir suchten nach relevanten Studien, in jeder Sprache, durch maßgeschneiderte Suche von AMED, CENTRAL, CINAHL, DARE, EMBASE, HealthSTAR, MEDLINE und PsychINFO, von der Gründung jeder Datenbank bis Dezember 2013. Ein erfahrener wissenschaftlicher Bibliothekar entwickelte die Suchstrategie für jede elektronische Datenbank (Suchstrategien für MEDLINE sind im Online-only Data Supplement verfügbar).

Zulassungskriterien

Geeignete Studien (1) schlossen ≥10 Patienten mit CPSP ein, (2) ordneten sie randomisiert einer therapeutischen Intervention (pharmakologisch oder nicht-pharmakologisch) oder einem Kontrollarm zu und (3) sammelten Ergebnisdaten ≥14 Tage nach der Behandlung. Wenn eine Studie eine gemischte klinische Population einschloss, verfolgten wir einen systematischen Ansatz (Abbildung I im Online-only Data Supplement), um ihre Eignung zu bestimmen. Letztendlich schlossen wir solche Studien ein, wenn sie die oben genannten Kriterien erfüllten und wenn (1) die Autoren die Ergebnisse separat für die Teilnehmer mit CPSP zur Verfügung stellten; oder andernfalls (2) umfassten mindestens 80% der Stichprobe einer Studie Teilnehmer mit CPSP.

Wir schlossen Studien, die eingeschrieben <10 Patienten mit CPSP wegen der begrenzten Informationen, die wir gewinnen würden, aus solchen Studien, und wir schlossen Studien mit <2-Wochen-follow-up als Patienten mit chronischen Schmerzen haben wenig Interesse an kurz wirkenden Wirkungen der Behandlung.16

Studienauswahl

Teams von Gutachtern arbeiteten unabhängig und in doppelter Ausfertigung, um den Zulassungsstatus aller identifizierten Zitate zu bestimmen, indem sie zunächst die Titel und Abstracts überprüften und dann die Volltexte aller potenziell in Frage kommenden Artikel überprüften. Die Gutachter lösten Meinungsverschiedenheiten durch Diskussion oder mit Hilfe eines Preisrichters. Wir rekrutierten Gutachterinnen und Gutachter, die die relevanten Sprachen beherrschen, um die Volltexte aller nicht-englischen Studien zu überprüfen. In diesem Stadium haben wir die zufallsunabhängige Übereinstimmung (Φ) gemessen, die gegenüber herkömmlichen Ansätzen (z. B. κ) mehrere Vorteile bietet, einschließlich einer geringeren Anfälligkeit für ungleiche Ergebnisverteilungen, und die Ergebnisse anhand etablierter Kriterien interpretiert.17 Wir haben eine systematische Online-Review-Softwareanwendung (DistillerSR, Evidence Partners, Ottawa, Kanada; http://systematic-review.net/) verwendet, um das Screening zu erleichtern.

Datenextraktion

Die Gutachter verwendeten ein pilotgetestetes, standardisiertes Formular, um Informationen aus jeder in Frage kommenden Studie zu extrahieren, einschließlich Teilnehmerdemografie, Behandlungsdetails, Studienmethodik und Ergebnisdaten gemäß der Initiative für Methoden, Messung und Schmerzbewertung in klinischen Studien (IMMPACT). Speziell, Wir haben Ergebnisdaten gesammelt, wenn verfügbar, in den folgenden von IMMPACT empfohlenen patientenrelevanten Domänen: (1) schmerzen, (2) körperliche Funktionsfähigkeit, (3) emotionale Funktionsfähigkeit, (4) Teilnehmerbewertungen zur globalen Verbesserung und Zufriedenheit mit der Behandlung, (5) Symptome und unerwünschte Ereignisse, (6) Disposition der Teilnehmer, (7) Rollenfunktion, (8) zwischenmenschliche Funktionsfähigkeit und (9) Schlaf und Müdigkeit.18,19 Gutachter lösten Meinungsverschiedenheiten durch Diskussion oder mit Hilfe eines Preisrichters.

Risk of Bias Assessment

Die Reviewer bewerteten das Bias—Risiko für jede in Frage kommende Studie mit einem modifizierten Cochrane Risk of Bias—Instrument, das Antwortoptionen wie definitiv oder wahrscheinlich Ja — zugewiesen mit einem geringen Bias—Risiko – oder definitiv oder wahrscheinlich nein – zugewiesen mit einem hohen Bias-Risiko- umfasst – einen Ansatz, den wir zuvor validiert haben.20 Insbesondere bewerteten wir die Generierung zufälliger Sequenzen, die Verschleierung der Zuordnung, die Verblindung von Teilnehmern und Studienpersonal sowie unvollständige Ergebnisdaten.

Meta-Analysen

Wenn möglich, haben wir Meta-Analysen mit Random-Effects-Modellen durchgeführt, die insofern konservativ sind, als sie sowohl die Variabilität innerhalb als auch zwischen den Studien berücksichtigen. Für unsere gepoolten Analysen verwendeten wir die Mittelwerte und das zugehörige SDs der Scores aus dem längsten Nachbeobachtungszeitpunkt in jeder Studie. Wenn eine Studie nur einen Medianwert und einen entsprechenden Interquartilbereich auswies, nahmen wir an, dass der Mittelwert gleich dem Median ist, und berechneten, dass der SD gleich dem Interquartilbereich geteilt durch 1,35 ist.21 Wenn die Forscher >1 Instrument innerhalb einer Studie verwendeten, um dasselbe Konstrukt zu messen, wählten wir eine einzelne Maßnahme, die von der folgenden Priorisierung in absteigender Reihenfolge der Wichtigkeit geleitet wurde: (1) am häufigsten verwendetes Instrument, (2) Instrument mit dem stärksten Validitätsnachweis oder (3) Instrument mit der genauesten Schätzung der Wirkung. In unseren Analysen haben wir Daten aus Crossover-Studien so behandelt, als wären sie aus Parallelstudien.21

Erleichterung der Interpretation der Ergebnisse

Für Studien, die binäre Ergebnismaße lieferten, berechneten wir die relativen Risiken und die damit verbundenen 95% -Konfidenzintervalle (CIs), um die relative Wirksamkeit der Behandlungen zu ermitteln. Für alle gepoolten Vergleiche, die auf einen statistisch signifikanten Behandlungseffekt hindeuteten, planten wir, assoziierte Maßnahmen der absoluten Wirkung zu generieren, dh Risikounterschiede und Zahlen, die zur Behandlung benötigt werden.

Bei der Zusammenfassung kontinuierlicher Ergebnisse, bei denen Studien dasselbe Instrument verwendeten, planten wir, die gewichtete mittlere Differenz zu berechnen, die die ursprüngliche Maßeinheit beibehält und die durchschnittliche Differenz zwischen den Gruppen darstellt. Für Studien, die verschiedene kontinuierliche Ergebnismaße verwendeten, die dasselbe Konstrukt betrafen, konvertierten wir alle Instrumente in das am häufigsten verwendete Ergebnismaß unter den Studien und gepoolten dann die Ergebnisse unter Verwendung der gewichteten mittleren Differenz.22 Für alle gepoolten Vergleiche, die auf einen statistisch signifikanten Behandlungseffekt hindeuteten, planten wir, den Anteil der Teilnehmer zu berechnen, die davon profitierten, dh eine Verbesserung zeigten, die größer oder gleich dem minimal wichtigen Unterschied in jeder Studie war, und dann die Ergebnisse über alle Studien hinweg zu aggregieren und Maßnahmen für relative und absolute Behandlungseffekte zu generieren. Für Studien, die über Auswirkungen von Therapien auf die Schmerzlinderung berichteten, planten wir auch Schwellenwerte von ≥20%, ≥30% und ≥50% Verbesserung gegenüber dem Ausgangswert, um die Interpretation der Behandlungseffekte zu optimieren.16

Bewertung der Heterogenität und Subgruppenanalysen

Für jede gepoolte Analyse untersuchten wir die Heterogenität sowohl mit dem χ2-Test als auch mit der I2-Statistik, die den Prozentsatz der Variabilität darstellt, der auf wahre Unterschiede zwischen Studien (Heterogenität) zurückzuführen ist, und nicht auf Stichprobenfehler (Zufall).23

Wir haben sechs a priori Hypothesen generiert, um die Variabilität zwischen Studien zu erklären: (1) interventionen zeigen größere Auswirkungen in Studien, bei denen Teilnehmer ausgeschlossen wurden, die Leistungen bei Invalidität erhielten oder an Rechtsstreitigkeiten beteiligt waren Studien, die solche Teilnehmer einschlossen,24 (2) Interventionen zeigen kleinere Auswirkungen bei Studien mit längeren Nachbeobachtungszeiten im Vergleich zu Studien mit kürzeren Nachbeobachtungszeiten, (3) Interventionen zeigen kleinere Auswirkungen bei Studien, in denen Teilnehmer mit psychiatrischen Komorbiditäten aufgenommen wurden, im Vergleich zu Studien, die dies nicht tun, (4) Interventionen zeigen kleinere teilnehmer mit kürzerer CPSP-Dauer einschreiben, (5) Interventionen zeigen größere Auswirkungen in Studien, die sie bei höheren Dosen testen, im Vergleich zu Studien, die sie bei niedrigeren Dosen testen, und (6) Interventionen zeigen größere Auswirkungen in Studien mit größerem Risiko von Bias gegenüber Studien mit geringerem Risiko von Bias. Wir planten, diese letzte Untergruppenanalyse komponentenweise auf Basis des Bias-Risikos durchzuführen, nur wenn es eine erhebliche Variabilität innerhalb der Risiko-Bias-Komponente gab. Wir planten, Interaktionstests durchzuführen, um festzustellen, ob sich die Effektgröße der Untergruppen signifikant voneinander unterscheidet.25 Wir haben keine Subgruppenanalysen durchgeführt, wenn es <3 Studien in einer bestimmten Subgruppe gab.

Certainty in Treatment Estimates

Wir haben den GRADE-Ansatz verwendet, um Certainty in effect estimates für alle gemeldeten Ergebnisse als hoch, mäßig, niedrig oder sehr niedrig zu kategorisieren.14 Mit diesem Ansatz beginnen randomisierte kontrollierte Studien mit hoher Sicherheit, können jedoch aufgrund von (1) Bias-Risiko, 26 (2) Inkonsistenz, 27 (3) Indirektheit, 28 (4) Ungenauigkeit, 29 und (5) Publikationsverzerrung nach unten bewertet werden.30 Für alle gepoolten Vergleiche, die auf einen statistisch signifikanten Behandlungseffekt hindeuteten, planten wir, neuere Ansätze zu verwenden, um fehlende Teilnehmerdaten für binäre und kontinuierliche Ergebnisse zu adressieren.31-33 Als plausible Worst-Case-Szenarien die Behandlungseffekte umkehrten, planten wir, das Risiko einer Verzerrung zu senken. Wir haben unsere Ergebnisse in VERSCHIEDENEN Evidenzprofilen vorgestellt.34-36

Analytische Software

Wir führten Metaanalysen mit Review Manager (RevMan), Version 5.3 (Kopenhagen: The Nordic Cochrane Center, The Cochrane Collaboration, 2014) durch. Wir bewerteten unsere Gewissheitsschätzungen und erstellten Notenbeweisprofile mit GRADEproGDT (http://www.guidelinedevelopment.org/).

Ergebnisse

Wir haben 5015 eindeutige Datensätze identifiziert, von denen wir 324 im Volltext abgerufen haben (Abbildung 1). Nach Durchsicht der Volltexte erachteten wir 8 englischsprachige Studien, an denen 459 Patienten mit CPSP teilnahmen, als für unsere Überprüfung geeignet (Tabelle 1).37-44 Bei der Volltextprüfung bestand eine nahezu perfekte Übereinstimmung (Φ = 0,82) zwischen den Gutachtern. In allen Studien wurden die Auswirkungen der Behandlung auf Schmerzen bewertet, und keine berichtete über Auswirkungen auf die körperliche Funktionsfähigkeit, die Rollenfunktion oder die zwischenmenschliche Funktion (Abbildung 2). Das längste Follow-up unter den in Frage kommenden Studien lag zwischen 2 und 12 Wochen. Keine Studie berichtete über die Anzahl der Teilnehmer, die während des Studienzeitraums Leistungen bei Invalidität erhielten oder in Rechtsstreitigkeiten verwickelt waren. Eine Studie berichtete über keinen Unterschied in der Anzahl der Teilnehmer (in der Pregabalin- und Placebo-Gruppe), die psychiatrische Begleiterkrankungen, insbesondere Depressionen und Schlaflosigkeit, aufwiesen.41 Abbildung 3 zeigt das Risiko einer Voreingenommenheitsbewertung.

Auswirkungen der Pharmakotherapie auf patientenrelevante Ergebnisse

Antikonvulsiva

Evidenz mit sehr geringer Sicherheit aus 4 Studien (Tabelle 2), an denen insgesamt 307 Teilnehmer teilnahmen,37,40-42 zeigten, dass Antikonvulsiva im Vergleich zu Placebo die Schmerzintensität nicht signifikant verringerten (gewichtete mittlere Differenz auf einer 11 -Stufenskala, -0,75; 95% -KI, -1,71 bis 0,21; I2 = 69%; Abbildung 4A) oder Zunahme unerwünschter Ereignisse (relatives Risiko, 1,61; 95% –KI, 0,90-2,88; I2 = 80%; Abbildung 4B). Aufgrund der geringen Anzahl von Studien in jeder Metaanalyse und in Übereinstimmung mit unseren A-priori-Kriterien haben wir unsere vordefinierten Subgruppenanalysen nicht durchgeführt, um Inkonsistenzen in den Ergebnissen zu erklären.

Evidenz mit geringer Sicherheit aus 3 Studien bewertete die Auswirkungen von Antikonvulsiva auf die emotionale Funktion, am häufigsten im Zusammenhang mit der Behandlung von Depressionen.37,41,42 Keiner berichtete über einen signifikanten Effekt; Variabilität in der Darstellung der Daten schloss ein statistisches Pooling aus. Evidenz mit geringer Sicherheit aus 1 Studie ergab, dass Pregabalin (versus Placebo) die vom Patienten berichtete globale Verbesserung nicht beeinflusste, aber den Schlaf verbesserte (Unterschied zwischen Least Square Means, -4,2; 95% CI, -8,4 bis 0,0; P = 0,049; Tabelle 2).

Trizyklische Antidepressiva

Evidenz mit geringer Sicherheit (Tabelle I im Online-only Data Supplement) aus 1 Studie mit 15 Teilnehmern berichtete, dass Amitriptylin im Vergleich zu Placebo die Schmerzintensität während der letzten (vierten) Behandlungswoche signifikant reduzierte, obwohl unsere erneute Analyse der Daten keinen signifikanten Effekt ergab.37 Die Autoren berichteten auch, dass Amitriptylin depressive Symptome nicht beeinflusste und mit signifikant mehr unerwünschten Ereignissen assoziiert war als Placebo (relatives Risiko, 2,00; 95% CI, 1,15–3,49).

Opioid-Antagonisten

Evidenz mit geringer Sicherheit (Tabelle II im Online-only Data Supplement) aus 1 Studie mit 20 Teilnehmern berichtete, dass Naloxon im Vergleich zu Placebo keine Wirkung auf Schmerzen hatte.38

Auswirkungen der Nicht-Pharmakotherapie auf patientenrelevante Ergebnisse

Repetitive transkranielle Magnetstimulation

Evidenz mit geringer Sicherheit (Tabelle III im Online-only Data Supplement) aus 1 Studie (n = 52) mit repetitiver transkranieller Magnetstimulation versus Scheinstimulation ergab keine signifikanten Unterschiede bei unerwünschten Ereignissen, depressiven Symptomen oder von Patienten berichteten globalen Verbesserungen.43

Akupunktur

Evidenz mit geringer Sicherheit (Tabelle IV in der reinen Online-Datenergänzung) aus 1 Studie (n = 20) berichtete über einen signifikanten Effekt der Apipunktur gegenüber der Akupunktur mit Kochsalzlösung zur Schmerzreduktion (mediane Abnahme des visuellen Analogskala-Scores um 100 Punkte: 36,50 gegenüber 11,50; P = 0,009).44 Evidenz mit sehr geringer Sicherheit (Tabelle V im Online-only Data Supplement) aus einer anderen Studie (n = 60) ergab keinen signifikanten Effekt der Elektroakupunktur im Vergleich zu Carbamazepin auf ein zusammengesetztes Maß für Gelenkschmerzen, Dysfunktion und Empfindlichkeit.39

Diskussion

Unsere systematische Überprüfung ergab, dass Antikonvulsiva, trizyklische Antidepressiva, Opioidantagonisten und Elektroakupunktur keinen Einfluss auf die Schmerzlinderung im Zusammenhang mit CPSP haben. Hinweise mit geringer Sicherheit deuten darauf hin, dass die Apipunktur Schmerzen lindern kann, Antikonvulsiva den Schlaf verbessern können, repetitive transkranielle Magnetstimulation keinen Einfluss auf depressive Symptome oder vom Patienten gemeldete globale Verbesserungen hat und trizyklische Antidepressiva depressive Symptome nicht verbessern und signifikant mehr Nebenwirkungen hervorrufen.

Stärken und Grenzen

Unser Test hat mehrere Stärken. Zunächst überprüften wir alle nicht-pharmakologischen und pharmakologischen Therapien zur Behandlung von Patienten mit CPSP. Zweitens haben wir eine breitere Palette von Literaturdatenbanken als frühere Rezensionen untersucht und nach geeigneten Studien in allen Sprachen gesucht. Drittens trafen Teams von Gutachtern, die unabhängig und doppelt arbeiteten, alle subjektiven Entscheidungen, einschließlich der Auswahl der Studie, des Risikos einer Voreingenommenheitsbewertung und der Datenextraktion. Viertens verfolgten wir einen systematischen Ansatz, der die Zusammenarbeit mit erfahrenen Klinikern und die Kontaktaufnahme mit Studienautoren beinhaltete, um die Eignung von Studien mit gemischten klinischen Populationen zu bewerten. Fünftens sammelten wir alle Patienten wichtige Ergebnisse über IMMPACT-empfohlene Kernergebnis Domänen. Schließlich verwendeten wir den GRADE-Ansatz, um unsere Sicherheit in der Evidenz zu bewerten, und präsentierten unsere Ergebnisse mit GRADE-Evidenzprofilen. Unsere Ergebnisse sind jedoch durch Mängel der Primärstudien begrenzt, die für unsere Überprüfung in Frage kamen. Dies führte zu unseren Bewertungen von geringer oder sehr geringer Sicherheit für alle Behandlungseffekte.

Implikationen

Unsere Ergebnisse stimmen nicht mit den Richtlinien der klinischen Praxis von 3 großen Berufsgruppen überein — der International Association for the Study of Pain Neuropathic Pain Special Interest Group, der European Federation of Neurological Societies und der Canadian Pain Society —, die alle trizyklische Antidepressiva als Erstlinientherapie für die Behandlung von Patienten mit CPSP empfehlen.45-47 Diese Empfehlungen sind auf 1 Studie mit 15 Teilnehmern zurückzuführen, die zu dem Schluss kam, dass Amitriptylin die Schmerzintensität im Vergleich zu Placebo nach 4-wöchiger Behandlung signifikant reduzierte.37 Follow-up-Scores auf der 10-Stufen-Skala für Schmerzen waren jedoch für Amitriptylin (Mittelwert 4,2; SD, 1,6) und Placebo (Mittelwert 5,3; SD, 2,0) sehr ähnlich, und unsere erneute Analyse der Daten ergab keinen signifikanten Effekt (P = 0,11).Die European Federation of Neurological Societies und die Canadian Pain Society empfehlen auch Antikonvulsiva als First-Line-pharmakologische Behandlung für CPSP;45,46 unsere Überprüfung ergab keine Beweise dafür, dass sie Schmerzen lindern. Die Europäische Föderation der Neurologischen Gesellschaften formulierte jedoch ihre Empfehlungen zum Erfolg von Antikonvulsiva bei Patienten mit anderen chronischen neuropathischen Schmerzzuständen. Dies setzt voraus, dass das Ansprechen auf die Behandlung bei chronischen neuropathischen Schmerzzuständen konsistent ist. Eine kürzlich durchgeführte systematische Überprüfung unterstützt diese Annahme,48 und wir validieren diese Hypothese in einer laufenden Netzwerk-Metaanalyse aller Therapien für alle chronischen neuropathischen Schmerzzustände.49

Angesichts der nur geringen oder in den meisten Fällen sehr geringen Sicherheit der Evidenz und der anfänglichen Evidenz, die nur minimale oder keine Unterstützung für den Nutzen bietet, bleibt das Management von CPSP äußerst schwierig. Die Forscher sollten große, multizentrische, randomisierte Studien mit standardisierten Instrumenten mit bekannten, zufriedenstellenden Messeigenschaften durchführen, um patientenrelevante Ergebnisse, einschließlich der Funktion, zu bewerten. Solche Studien sollten eine längere Beobachtung umfassen und Strategien zur Verringerung des Risikos von Verzerrungen implementieren, einschließlich der Generierung der Randomisierungssequenz, der Verschleierung der Behandlungszuweisung und der Implementierung von Strategien zur Minimierung des Verlusts von Follow-up. Angesichts der bisherigen Ergebnisse sollten solche Studien sowohl bestehende als auch innovative therapeutische Optionen bewerten.

Danksagung

Wir danken Sandra Brouwer, Lawrence Mbuagbaw, Karin Kirmayr, Markus Faulhaber, Yaping Chan, Christopher Bernsten, Wiktoria Lesniak, Carlos Almeida, Luciane Lopes, Dmitry Shiktorov, Inna Oyberman, Beatriz Romerosa und Juan Ciampi für die Überprüfung der nicht-englischen Studien und Samantha Craigie für ihre Unterstützung bei der Koordination dieser Forschungsstudie.

Fußnoten