Introducción

El dolor central posterior a la insolación (CPSP) es un trastorno neuropático crónico (≥3 meses) que puede ocurrir después de una lesión o enfermedad que afecta el sistema somatosensorial central.1 El dolor puede ser espontáneo, presentarse de forma constante o intermitente, o evocado en respuesta a estímulos externos.1 Se puede desarrollar inmediatamente después de un accidente cerebrovascular, o años después.2-5 Hasta la fecha, el estudio prospectivo más grande, que incluyó a 15 754 participantes con ictus isquémico de 35 países, encontró que 2.7% de los pacientes desarrollaron CPSP 1 año después del accidente cerebrovascular.6 Debido a que la definición de caso de CPSP es compleja,1 sin embargo, su prevalencia reportada es variable y depende del sitio de la lesión: 1 estudio, por ejemplo, encontró que el 25% de los pacientes con infartos de tronco encefálico desarrollaron CPSP en 6 meses.4 Los individuos con CPSP comúnmente experimentan anomalías sensoriales, incluyendo un aumento de la sensibilidad táctil y térmica, que afectan su calidad de vida.7-9 Los mecanismos subyacentes de los programas de protección del niño no se conocen bien, 1 lo que contribuye a crear problemas en su gestión.

Existen varias terapias farmacológicas y no farmacológicas disponibles para pacientes con CPSP; sin embargo, pocas revisiones sistemáticas han resumido su eficacia y seguridad.10-12 Las revisiones disponibles adolecen de limitaciones importantes, 13 incluyendo las siguientes: (1) estrategias limitadas para identificar estudios relevantes, incluido el uso de pocos términos de búsqueda, la omisión de bases de datos bibliográficas importantes y la exclusión de estudios en idiomas distintos del inglés, (2) salvaguardias limitadas contra resultados engañosos, incluida la falta de selección de estudios, la evaluación del riesgo de sesgo y la extracción de datos por duplicado, o (3) centrarse en tipos específicos de terapias, es decir, farmacológicas o no farmacológicas. Además, ninguna de las revisiones evaluó los efectos del tratamiento en los resultados importantes para el paciente más allá del dolor y los eventos adversos, los resultados sintetizados cuantitativamente utilizando técnicas metanalíticas o el enfoque de Evaluación, Desarrollo y evaluación (Grading of Recommendations Assessment, Development, and Evaluation, GRADE) para evaluar la certeza de las pruebas.14

Se realizó una revisión sistemática que aborda las limitaciones de las revisiones previas para informar el manejo basado en la evidencia de la CPSP.

Métodos

Notificación estandarizada

Se siguieron las directrices de Elementos de Notificación Preferidos para Revisiones Sistemáticas y Metanálisis (PRISMA) para la notificación de revisiones sistemáticas de ensayos controlados aleatorios.15

Registro de protocolo

Registramos nuestro protocolo con PROSPERO (número de registro: CRD42014007189).

Búsqueda de literatura

Buscamos estudios relevantes, en cualquier idioma, mediante búsquedas personalizadas de AMED, CENTRAL, CINAHL, DARE, EMBASE, HealthSTAR, MEDLINE y PsychInfo, desde el inicio de cada base de datos hasta diciembre de 2013. Un bibliotecario académico experimentado desarrolló la estrategia de búsqueda para cada base de datos electrónica (la estrategia de búsqueda para MEDLINE está disponible en el Suplemento de Datos solo en línea).

Criterios de elegibilidad

Los ensayos elegibles (1) incluyeron ≥10 pacientes con CPSP, (2) los asignaron al azar a una intervención terapéutica (farmacológica o no farmacológica) o a un grupo de control, y (3) recopilaron datos de resultados ≥14 días después del tratamiento. Si un estudio incluyó una población clínica mixta, se siguió un enfoque sistemático (Figura I en el Suplemento de Datos solo en línea) para determinar su elegibilidad. Finalmente, incluimos dichos estudios si cumplían con los criterios anteriores y si (1) los autores proporcionaron los resultados por separado para los participantes con CPSP; o en su defecto, (2) al menos el 80% de la muestra de un estudio estaba compuesta por participantes con CPSP.

Excluimos los ensayos que incluyeron<10 pacientes con CPSP debido a la información limitada que obtendríamos de dichos estudios, y excluimos los ensayos con<seguimiento de 2 semanas, ya que los pacientes con dolor crónico tendrán poco interés en los efectos del tratamiento de acción corta.16

Selección de estudio

Los equipos de revisores trabajaron de forma independiente y por duplicado para determinar el estado de elegibilidad de todas las citas identificadas, primero mediante la selección de los títulos y resúmenes, luego mediante la revisión de los textos completos de todos los artículos elegibles potenciales. Los revisores resolvieron cualquier desacuerdo mediante discusión o con la ayuda de un juez. Reclutamos revisores competentes en los idiomas relevantes para revisar los textos completos de todos los estudios no ingleses. En esta etapa, medimos el acuerdo independiente del azar (Φ), que tiene varias ventajas sobre los enfoques tradicionales (por ejemplo, κ), incluida una menor vulnerabilidad a las distribuciones desiguales de los resultados, e interpretamos los resultados utilizando criterios establecidos.17 Se utilizó una aplicación de software de revisión sistemática en línea (DistillerSR, Evidence Partners, Ottawa, Canadá; http://systematic-review.net/) para facilitar el cribado.

Extracción de datos

Los revisores utilizaron un formulario estandarizado, probado con prueba piloto, para extraer información de cada estudio elegible, incluidos datos demográficos de los participantes, detalles del tratamiento, metodología del estudio y datos de resultados, de acuerdo con la Iniciativa sobre Métodos, Medición y Evaluación del Dolor en Ensayos Clínicos (IMMPACT). Específicamente, recopilamos datos de resultados, cuando están disponibles, en los siguientes dominios importantes para el paciente recomendados por IMMPACT: (1) dolor, (2) funcionamiento físico, (3) funcionamiento emocional, (4) calificaciones de los participantes de mejora global y satisfacción con el tratamiento, (5) síntomas y eventos adversos, (6) disposición de los participantes, (7) función funcional, (8) funcionamiento interpersonal, y (9) sueño y fatiga.18,19 Revisores resolvieron cualquier desacuerdo mediante discusión o con la ayuda de un juez.

Evaluación del riesgo de sesgo

Los revisores evaluaron el riesgo de sesgo para cada estudio elegible utilizando un instrumento modificado de riesgo de sesgo Cochrane que incluye opciones de respuesta de definitivamente o probablemente sí—asignado un bajo riesgo de sesgo—o definitivamente o probablemente no—asignado un alto riesgo de sesgo—un enfoque que hemos validado previamente.20 Específicamente, evaluamos la generación de secuencias aleatorias, la ocultación de asignación, el cegamiento de los participantes y el personal del estudio, y los datos de resultados incompletos.

Metanálisis

Cuando fue posible, realizamos metanálisis utilizando modelos de efectos aleatorios que son conservadores, ya que consideran la variabilidad tanto dentro del estudio como entre estudios. Para nuestros análisis agrupados, utilizamos los promedios y las SDs asociadas de los puntajes del tiempo de seguimiento más largo de cada estudio. Si un estudio solo reportó una puntuación mediana y un intervalo intercuartílico correspondiente, asumimos que la puntuación media era igual a la mediana y calculamos que la DE era igual al intervalo intercuartílico dividido por 1,35.21 Si los investigadores usaron > 1 instrumento dentro de un ensayo para medir el mismo constructo, elegimos una sola medida guiada por la siguiente priorización, en orden descendente de importancia: (1) instrumento más utilizado, (2) instrumento con la evidencia más fuerte de validez, o (3) instrumento con la estimación más precisa del efecto. En nuestros análisis, tratamos los datos de ensayos cruzados como si fueran de ensayos paralelos.21

Facilitar la interpretación de los Resultados

Para los estudios que proporcionaron medidas de resultados binarias, calculamos los riesgos relativos y los intervalos de confianza (IC) del 95% asociados para informar la eficacia relativa de los tratamientos. Para cualquier comparación agrupada que sugiriera un efecto estadísticamente significativo del tratamiento, planeamos generar medidas asociadas de efecto absoluto, es decir, diferencias de riesgo y números necesarios para tratar.

Al agrupar los resultados continuos en los que los estudios utilizaron el mismo instrumento, se planeó calcular la diferencia de medias ponderada, que mantiene la unidad de medida original y representa la diferencia de medias entre los grupos. Para los ensayos que utilizaron diferentes medidas de resultados continuos que abordaron el mismo constructo, convertimos todos los instrumentos a la medida de resultados más utilizada entre los estudios, y luego agrupamos los resultados utilizando la diferencia de medias ponderada.22 Para cualquier comparación agrupada que sugiriera un efecto estadísticamente significativo del tratamiento, planeamos calcular la proporción de participantes que se beneficiaron, es decir, que demostraron una mejoría mayor o igual a la diferencia mínimamente importante en cada ensayo, luego agregar los resultados en todos los estudios y generar medidas de los efectos relativos y absolutos del tratamiento. Para los estudios que informaron los efectos de las terapias en la reducción del dolor, también planeamos usar umbrales de ≥20%, ≥30% y ≥50% de mejoría desde el inicio para optimizar la interpretación de los efectos del tratamiento.16

Evaluación de la Heterogeneidad y Análisis de subgrupos

Para cada análisis agrupado, examinamos la heterogeneidad utilizando tanto la prueba de χ2 como el estadístico I2, que representa el porcentaje de variabilidad que se debe a diferencias verdaderas entre los estudios (heterogeneidad) en lugar de error de muestreo (azar).23

Generamos seis hipótesis a priori para explicar la variabilidad entre estudios: (1) las intervenciones mostrarán efectos más grandes en los ensayos que excluyeron a los participantes que recibieron beneficios por discapacidad o que participaron en litigios, en comparación con los ensayos que incluyeron a dichos participantes,24 (2) las intervenciones mostrarán efectos más pequeños entre los ensayos con tiempos de seguimiento más largos en comparación con los ensayos con tiempos de seguimiento más cortos, (3) las intervenciones mostrarán efectos más pequeños entre los ensayos que inscriben a participantes con comorbilidades psiquiátricas en comparación con los ensayos que no lo hacen, (4) las intervenciones mostrarán efectos más pequeños entre los ensayos que inscriben a participantes con inscriba a los participantes con una duración más corta de CPSP, (5) las intervenciones mostrarán efectos más grandes en ensayos que los prueban a dosis más altas en comparación con ensayos que los prueban a dosis más bajas, y (6) las intervenciones mostrarán efectos más grandes en ensayos con mayor riesgo de sesgo en comparación con ensayos con menor riesgo de sesgo. Planeamos llevar a cabo este último análisis de subgrupos sobre la base del riesgo de sesgo componente por componente, solo si había una variabilidad considerable dentro del componente de riesgo de sesgo. Planeamos realizar pruebas de interacción para establecer si el tamaño del efecto de los subgrupos difería significativamente entre sí.25 No realizamos análisis de subgrupos si había < 3 estudios en un subgrupo determinado.

Certeza en las Estimaciones de tratamiento

Utilizamos el enfoque GRADE para categorizar la certeza en las estimaciones de efectos para todos los desenlaces notificados como alta, moderada, baja o muy baja.14 Con este enfoque, los ensayos controlados aleatorios comienzan como de alta certeza,pero se pueden clasificar a la baja debido a (1) riesgo de sesgo,26 (2) inconsistencia,27 (3) imprecisión,28 (4) imprecisión, 29 y (5) sesgo de publicación.30 Para cualquier comparación agrupada que sugiriera un efecto estadísticamente significativo del tratamiento, planeamos utilizar enfoques recientes para abordar los datos faltantes de los participantes para los resultados binarios y continuos.31-33 Cuando los escenarios plausibles del peor de los casos invirtieran los efectos del tratamiento, planeamos reducir la tasa de riesgo de sesgo. Presentamos nuestros resultados en perfiles de evidencia de GRADO.34-36

Software analítico

Realizamos metanálisis utilizando el Gestor de revisiones (RevMan), versión 5.3 (Copenhague: The Nordic Cochrane Center, The Cochrane Collaboration, 2014). Calificamos nuestras estimaciones de certeza en el efecto y creamos perfiles de evidencia de GRADO utilizando GRADEproGDT (http://www.guidelinedevelopment.org/).

Resultados

Identificamos 5015 registros únicos, de los cuales recuperamos 324 en texto completo (Figura 1). Después de revisar los textos completos, consideramos que 8 estudios en inglés que incluyeron a 459 pacientes con CPSP eran elegibles para nuestra revisión (Tabla 1).37-44 Hubo un acuerdo casi perfecto (Φ = 0,82) entre los revisores en la etapa de revisión de texto completo. En todos los ensayos se evaluaron los efectos del tratamiento sobre el dolor, y en ninguno se notificaron efectos sobre el funcionamiento físico, el funcionamiento del papel o el funcionamiento interpersonal (Figura 2). El seguimiento más largo entre los estudios elegibles osciló entre 2 y 12 semanas. Ningún estudio informó el número de participantes que estaban recibiendo beneficios por discapacidad o que estuvieron involucrados en litigios durante el período de estudio. Un estudio no informó ninguna diferencia en el número de participantes (en los grupos de pregabalina y placebo) que presentaron comorbilidades psiquiátricas, específicamente depresión e insomnio.41 La figura 3 muestra el riesgo de evaluación de sesgos.

Efectos de la Farmacoterapia en los Resultados importantes para el Paciente

Anticonvulsivos

Pruebas de certeza muy bajas de 4 ensayos (Tabla 2), que incluyeron un total de 307 participantes,37,40-42 mostraron que, en comparación con placebo, los anticonvulsivos no redujeron significativamente la intensidad del dolor (Diferencia media ponderada en un 11-escala escalonada, -0,75; IC del 95%, -1,71 a 0,21; I2=69%; Figura 4A), o aumento de los acontecimientos adversos (riesgo relativo,1,61; IC del 95%, 0,90-2,88; I2=80%; Figura 4B). Debido al pequeño número de estudios en cada meta-análisis, y de acuerdo con nuestros criterios a priori, no realizamos nuestros análisis de subgrupos preespecificados para explicar la inconsistencia en los resultados.

Tabla 2. Perfil de pruebas de grado: Anticonvulsivos Versus Placebo

Evaluación de calidad							No. de los Pacientes		Efecto		la Certeza	Importancia
No. de Estudios	Estudio de Diseño	Riesgo de Sesgo	Inconsistencia	Indirectness	Imprecisión	el Sesgo de Publicación	Anticonvulsivo	Placebo	Relativo (95% CI)	Absoluta (95% CI)
la intensidad del Dolor (seguimiento: intervalo, 4-12 semanas; evaluado con: La Escala Visual Analógica de 0 a 10 )
4	ensayos Aleatorios	Graves*	Grave†	No seria	Graves‡	no Detectados§	184	184	No significativo		⊕○○○Muy baja	Importante
Cualquier acontecimiento adverso (seguimiento: gama, de 4 a 12 semanas)
3	ensayos Aleatorios	Graves*	Graves‖	No seria	Graves¶	no Detectados§	154	154	No significativo		⊕○○○Muy baja	Importante
Depresión (seguimiento: intervalo, 4-12 semanas; evaluado con: Varios instrumentos)
3	ensayos Aleatorios	Graves*	No seria#	No seria	Graves‡	no Detectados§	145	145	Ningún estudio encontró una reducción significativa en los síntomas de la depresión		⊕⊕○○Baja	Importante
Mejoría global notificada por el paciente (seguimiento: 12 semanas; evaluada con: Impresión de Cambio Global del Paciente; 1 a 7 )
1	ensayo Aleatorizado	Graves**	No seria	No seria	Graves‡	no Detectados§	110	109	No significativo		⊕⊕○○Baja	Importante
el Sueño (seguimiento: 12 semanas; se evaluó con: Problemas de Sueño Índice, Medical Outcomes Study Sueño Escala de 0 a 100 )
1	ensayo Aleatorizado	Graves**	No seria	No seria	Graves‡	no Detectados§	110	109	El estudio encontró que la pregabalina mejorar el sueño en comparación con placebo; diferencia entre la media de mínimos cuadrados, -4,2; IC del 95%, -8,4 a 0,0; P=0,049		○○ ○ Baja	Importante

IC indica intervalo de confianza; y CALIFICACIÓN, Calificación de la Evaluación, Desarrollo y Evaluación de las Recomendaciones.

*Grave debido a sesgo de selección (ocultación de asignación poco clara o inadecuada), sesgo de detección (cegamiento poco claro de los analistas de datos) y sesgo de desgaste (informes de resultados incompletos).

†Grave debido a la heterogeneidad estadística (I 2=69%; P=0,02).

‡Grave debido al pequeño tamaño de la muestra (<400 participantes).

§Número insuficiente de estudios para detectar sesgos de publicación.

Serious Grave por heterogeneidad estadística (I 2 = 80%; P = 0,007).

¶Grave debido al pequeño número de eventos (<325).

#No es grave porque todos los estudios no muestran un efecto significativo del tratamiento.

**Grave debido al sesgo de detección (cegamiento poco claro de los analistas de datos).

La evidencia de baja certeza de 3 estudios evaluó los efectos de los anticonvulsivos en el funcionamiento emocional, más comúnmente en el contexto del manejo de la depresión.37,41,42 Ninguno informó de un efecto significativo; la variabilidad en la presentación de los datos impidió la agrupación estadística. La evidencia de certeza baja de 1 estudio encontró que la pregabalina (versus placebo) no afectó la mejoría global notificada por el paciente, pero sí mejoró el sueño (diferencia entre medias cuadradas mínimas, -4,2; IC del 95%, -8,4 a 0,0; P=0,049; Tabla 2).

Antidepresivos tricíclicos

Las pruebas de baja certeza (Tabla I del Suplemento de datos solo en línea) de 1 ensayo de 15 participantes informaron que, en comparación con placebo, la amitriptilina redujo significativamente la intensidad del dolor durante la última (cuarta) semana de tratamiento, aunque nuestro nuevo análisis de los datos no encontró un efecto significativo.37 Los autores también informaron que la amitriptilina no afectó los síntomas depresivos y se relacionó con efectos adversos significativamente mayores que el placebo (riesgo relativo, 2,00; IC 95%, 1,15–3,49).

Antagonistas opioides

Las pruebas de baja certidumbre (Tabla II del Suplemento de datos solo en línea) de 1 ensayo de 20 participantes informaron que la naloxona no tuvo efecto sobre el dolor en comparación con el placebo.

Efectos de la Terapia No Farmacológica en los Resultados importantes para el Paciente

Estimulación Magnética Transcraneal Repetitiva

Las pruebas de baja certeza (Tabla III del Suplemento de Datos solo en línea) de 1 ensayo (n=52) de estimulación magnética transcraneal repetitiva versus estimulación simulada no encontraron diferencias significativas en los eventos adversos, los síntomas depresivos o la mejoría global notificada por el paciente.43

Acupuntura

Los datos probatorios de baja certidumbre (Tabla IV del Suplemento de datos solo en línea) de 1 estudio (n=20) notificaron un efecto significativo de la apopunción sobre la acupuntura salina para la reducción del dolor (mediana de disminución de la puntuación en la Escala Analógica Visual de 100 puntos: 36,50 versus 11,50; P=0,009).Las pruebas de certeza muy bajas (Tabla V en el Suplemento de Datos solo en línea) de otro estudio (n=60) no encontraron un efecto significativo de la electroacupuntura frente a la carbamazepina en una medida compuesta de dolor, disfunción y sensibilidad articular.39

Discusión

Nuestra revisión sistemática encontró pruebas de certeza bajas o muy bajas que sugieren que los anticonvulsivos, los antidepresivos tricíclicos, los antagonistas opioides y la electroacupuntura no tienen efecto en la reducción del dolor asociado con la CPSP. Las pruebas indican que la apopuntura puede reducir el dolor, los anticonvulsivos pueden mejorar el sueño, la estimulación magnética transcraneal repetitiva no tiene efecto sobre los síntomas depresivos o la mejoría global reportada por el paciente, y los antidepresivos tricíclicos no mejoran los síntomas depresivos y producen significativamente más efectos secundarios.

Fortalezas y limitaciones

Nuestra revisión tiene varias fortalezas. En primer lugar, se revisaron todas las terapias no farmacológicas y farmacológicas para el manejo de pacientes con CPSP. En segundo lugar, exploramos una gama más amplia de bases de datos bibliográficas que las revisiones anteriores y buscamos estudios elegibles en todos los idiomas. En tercer lugar, los equipos de revisores, que trabajaron de forma independiente y por duplicado, tomaron todas las decisiones subjetivas, incluida la selección del estudio, la evaluación del riesgo de sesgo y la extracción de datos. En cuarto lugar, se siguió un enfoque sistemático, que incluyó el trabajo con médicos expertos y el contacto con los autores del estudio, para evaluar la elegibilidad de los estudios que incluyeron poblaciones clínicas mixtas. En quinto lugar, recogimos todos los resultados importantes para el paciente en los dominios de resultados básicos recomendados por IMMPACT. Finalmente, utilizamos el enfoque de GRADE para evaluar nuestra certeza en la evidencia y presentamos nuestros hallazgos con perfiles de evidencia de GRADE. Sin embargo, nuestros hallazgos están limitados por las deficiencias de los estudios primarios que fueron elegibles para nuestra revisión. Esto llevó a nuestras calificaciones de baja o muy baja certeza para todos los efectos del tratamiento.

Implicaciones

Nuestros hallazgos son inconsistentes con las directrices de práctica clínica de 3 grupos profesionales principales: el Grupo de Interés Especial de la Asociación Internacional para el Estudio del Dolor Neuropático, la Federación Europea de Sociedades Neurológicas y la Sociedad Canadiense del Dolor, todos los cuales recomiendan antidepresivos tricíclicos como terapia de primera línea para el manejo de pacientes con CPSP.45-47 Estas recomendaciones se deben a 1 ensayo de 15 participantes que concluyó que la amitriptilina redujo significativamente la intensidad del dolor versus el placebo después de 4 semanas de tratamiento.Sin embargo, las puntuaciones de seguimiento en la escala de 10 pasos para el dolor fueron muy similares para la amitriptilina (media, 4,2; DE, 1,6) y el placebo (media, 5,3; DE, 2,0), y nuestro nuevo análisis de los datos no encontró ningún efecto significativo (P=0,11).

La Federación Europea de Sociedades Neurológicas y la Sociedad Canadiense del Dolor también recomiendan anticonvulsivos como tratamiento farmacológico de primera línea para la CPSP;45,46 nuestra revisión no encontró evidencia de que redujeran el dolor. La Federación Europea de Sociedades Neurológicas, sin embargo, formuló sus recomendaciones sobre el éxito de los anticonvulsivos en pacientes con otras afecciones de dolor neuropático crónico. Esto supone que las respuestas al tratamiento son consistentes en todas las afecciones de dolor neuropático crónico. Una revisión sistemática reciente proporciona cierto apoyo a esta suposición,48 y estamos validando aún más esta hipótesis en un metanálisis en red en curso de todas las terapias para todas las afecciones de dolor neuropático crónico.49

En vista de que la evidencia de certeza es baja, o en la mayoría de los casos muy baja, con evidencia inicial que proporciona un apoyo mínimo o nulo para el beneficio, el manejo de la PCSP sigue siendo extremadamente difícil. Los investigadores deben montar ensayos aleatorizados multicéntricos grandes utilizando instrumentos estandarizados con propiedades de medición satisfactorias conocidas para evaluar los resultados importantes para el paciente, incluso la función. Dichos ensayos deben incluir una observación más prolongada e implementar estrategias para reducir el riesgo de sesgo, como generar la secuencia de aleatorización, ocultar la asignación del tratamiento e implementar estrategias para minimizar la pérdida de seguimiento. Dados los resultados obtenidos hasta el momento, dichos ensayos deben evaluar tanto las opciones terapéuticas existentes como las innovadoras.

Agradecimientos

Agradecemos a Sandra Brouwer, Lawrence Mbuagbaw, Karin Kirmayr, Markus Faulhaber, Yaping Chan, Christopher Bernsten, Wiktoria Lesniak, Carlos Almeida, Luciane Lopes, Dmitry Shiktorov, Inna Oyberman, Beatriz Romerosa y Juan Ciampi por revisar los estudios no en inglés y a Samantha Craigie por su ayuda en la coordinación de este estudio de investigación.

Fuentes de financiación

Esta revisión sistemática fue apoyada por la Canadian Anesthesia Research Foundation y los Canadian Institutes of Health Research.

Divulgaciones

Los doctores Moulin y Panju son presidentes y miembros, respectivamente, del Comité de Directrices de la Sociedad Canadiense del Dolor para el manejo del dolor neuropático crónico. El Dr. Moulin ha recibido financiación de becas de investigación de Pfizer Canadá, y ha recibido honorarios por presentaciones educativas de Jansenn-Ortho, Lilly, Purdue Pharma y Merck-Frosst. Los otros autores no informan de conflictos.

Notas a pie de página

El Suplemento de datos solo en línea está disponible con este artículo en http://stroke.ahajournals.org/lookup/suppl/doi:10.1161/STROKEAHA.115.010259/-/DC1.

Correspondencia con Sohail M. Mulla, MSc, Department of Clinical Epidemiology and Biostatistics, HSC-2C7, McMaster University, 1280 Main St W, Hamilton, Ontario L8S 4K1, Canada. E-mail

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