Vzhledem k tomu, rakovina je genetické onemocnění, dvou genomových událostí podmiňují tyto mechanismy získané rezistence: Genomových změn (např. genové amplifikace a delece) a epigenetické modifikace.

Genetické causesEdit

Genomu alterationsEdit

Chromozomální přestavby v důsledku genomové nestability může způsobit genové amplifikace a delece.Amplifikace genů je zvýšení počtu kopií oblasti chromozomu. které se často vyskytují u solidních nádorů a mohou přispívat k vývoji nádoru prostřednictvím změněné genové exprese.

Křeček cell research v roce 1993 ukázal, že amplifikace v DHFR gen zapojený do syntézy DNA začala s chromozomovými přestávka v níže genu a následné cykly most-rozbití-fusion formace výsledek ve velkých intrachromosomal opakuje. V průběhu amplifikace onkogenů může dojít v reakci na chemoterapii, které je považováno za základní mechanismus v několika třídách odolnosti. Například, DHFR zesílení dochází v reakci na methotrexát, TYMS (účastní syntézy DNA) zesílení dochází v reakci na 5-fluorouracil, a BCR-ABL amplifikace dochází v odpovědi na imatinib mesylát. Stanovení oblastí amplifikace genů v buňkách od pacientů s rakovinou má obrovské klinické důsledky.Delece genu je opakem amplifikace genu, kde je oblast chromozomu ztracena rezistence na léčivo nastává ztrátou tumor supresorových genů, jako je TP53.

genomická nestabilita může nastat, když je replikační vidlice narušena nebo zastavena při migraci. Tato situace může nastat u replikační vidlice překážky, bílkoviny jako PTIP, CHD4 a PARP1, které jsou obvykle vymazány buněk, poškození DNA, senzory, inspektoři, a respondenti BRCA1 a BRCA2.

Epigenetické mechanismsEdit

Epigenetické změny v protinádorové rezistence hrají významnou roli v rozvoji rakoviny a lékové rezistence, neboť přispívají k regulaci genové exprese. Dva hlavní typy epigenetické kontroly jsou methylace DNA a histonová methylace / acetylace. Methylace DNA je proces přidávání methylových skupin do DNA, obvykle v oblastech promotoru proti proudu, který zastavuje transkripci DNA v oblasti a účinně umlčuje jednotlivé geny. Histonové modifikace, jako je deacetylace, mění tvorbu chromatinu a umlčují velké chromozomální oblasti. V rakovinných buňkách, kde se rozpadá normální regulace genové exprese, jsou onkogeny aktivovány hypomethylací a supresory nádorů jsou umlčeny hypermethylací. Podobně ve vývoji rezistence na léky bylo navrženo, že epigenetické modifikace mohou vést k aktivaci a nadměrné expresi genů rezistence na léčiva.

Studie na nádorových buněčných liniích ukázaly, že hypomethylation (ztráta metylace) MDR1 genu promotor způsobila zvýšená exprese a multirezistence.

v buněčných liniích karcinomu prsu rezistentních na methotrexát bez absorpce léčiva a exprese nosiče folátu, což dává DAC, inhibitor methylace DNA, zlepšené vychytávání léčiva a expresi nosiče folátu.

získaná rezistence na alkylační léčivo fotemustin v melanomové buňce vykazovala vysokou aktivitu MGMT související s hypermethylací exonů genu MGMT.

v buněčných liniích rezistentních na Imatinib bylo prokázáno, že umlčení genu SOCS-3 methylací způsobuje aktivaci proteinu STAT3, což způsobilo nekontrolovanou proliferaci.

Rakovinné buňky mechanismsEdit

Rakovinné buňky se mohou stát rezistentní na více léků tím, že změnil membránový transport, zvýšená oprava DNA, apoptotických cesta vady, změny cílových molekul, bílkovin a cesta mechanismy, jako jsou enzymatické spolujezdce.

Změněné membránou transportEdit

Mnoho tříd protinádorové léky působí na intracelulární komponenty a drah, jako je DNA, jaderné komponenty, což znamená, že potřebují pro vstup do nádorových buněk. P-glykoprotein (P-gp), nebo mnohočetné lékové rezistence protein je fosforylován a glykosylován membránové transportéry, které mohou shuttle léky ven z buňky, čímž se snižuje nebo ablating účinnosti léku. Tento transportní protein je kódován genem MDR1 a nazývá se také ATP-vazebný kazetový (ABC) protein. MDR1 má promiskuitní substrátovou specificitu, což mu umožňuje transport mnoha strukturálně rozmanitých sloučenin přes buněčnou membránu, zejména hydrofobních sloučenin. Studie zjistily, že gen MDR1 může být aktivován a nadměrně exprimován v reakci na farmaceutické léky, čímž tvoří základ pro rezistenci na mnoho léků. Nadměrná exprese genu MDR1 v rakovinných buňkách se používá k udržení intracelulárních hladin antineoplastických léků pod hladinou zabíjení buněk.

například bylo zjištěno, že antibiotikum rifampicin indukuje expresi MDR1. Experimenty v různých buněčných liniích rezistentních na léky a DNA pacientů odhalily genové přeskupení, které zahájily aktivaci nebo nadměrnou expresi MDR1. Polymorfismus C3435T v exonu 226 MDR1 byl také silně korelován s aktivitami p-glykoproteinu.

MDR1 je aktivován prostřednictvím NF-kB, proteinového komplexu, který působí jako transkripční faktor. U potkanů je vazebné místo NF-kB přiléhající k genu mdr1b, NF-kB může být aktivní v nádorových buňkách, protože jeho mutovaný gen NF-kB nebo jeho inhibiční Gen IkB mutovaný v chemoterapii. V buňkách kolorektálního karcinomu způsobila inhibice NF-kB nebo MDR1 zvýšenou apoptózu v reakci na chemoterapeutické činidlo.

Vylepšená oprava DNA

Vylepšená Oprava DNA hraje důležitou roli ve schopnosti rakovinných buněk překonat poškození DNA vyvolané léky.

chemoterapie na bázi platiny, jako je cisplatina, cílí na nádorové buňky zesítěním jejich řetězců DNA, což způsobuje mutaci a poškození. Takové poškození způsobí programovanou buněčnou smrt (např. Rezistence na cisplatinu nastává, když rakovinné buňky vyvinou zvýšenou schopnost zvrátit takové poškození odstraněním cisplatiny z DNA a opravou jakéhokoli poškození. Cisplatiny rezistentní buňky upregulate výraz excizní opravy cross-doplnění (ERCC1) genu a proteinu.

některé chemoterapie jsou alkylační činidla, což znamená, že připojují alkylovou skupinu k DNA, aby zabránily jejímu čtení. O6-methylguanin DNA methyltransferáza (MGMT) je enzym pro opravu DNA, který odstraňuje alkylové skupiny Z DNA. Exprese MGMT je upregulována v mnoha rakovinných buňkách, což je chrání před alkylačními činidly. Zvýšená exprese MGMT byla zjištěna u rakoviny tlustého střeva, rakoviny plic, non-Hodgkinova lymfomu, rakoviny prsu, gliomů, myelomu a rakoviny pankreatu.

Apoptotických cesta defectsEdit

TP53 je tumor supresorový gen kódující protein p53, který reaguje na poškození DNA a to buď tím, že opravy DNA, buněčného cyklu zatčení, nebo apoptózy. Ztráta TP53 prostřednictvím delece genu může buňkám umožnit nepřetržitou replikaci navzdory poškození DNA. Tolerance poškození DNA může poskytnout rakovinným buňkám metodu rezistence na ty léky, které normálně indukují apoptózu poškozením DNA.

další geny podílející se na rezistenci na léčivo související s apoptotickou cestou zahrnují h-ras a bcl-2 / bax. Bylo zjištěno, že onkogenní h-ras zvyšuje expresi ERCC1, což vede ke zvýšené opravě DNA (viz výše). Bylo zjištěno, že inhibice h-ras zvyšuje citlivost cisplatiny v buňkách glioblastomu. Upregulated exprese Bcl-2 v leukemických buněk (non-Hodgkinův lymfom) vedlo ke snížení hladiny apoptózy v reakci na chemoterapeutická činidla, jako Bcl-2 je pro přežití onkogenu.

změněné cílové molekulyeditovat

během cílené terapie se často cíl sám upravil a snížil svou expresi do té míry, že terapie již není účinná. Jedním z příkladů je ztráta estrogenového receptoru (ER) a progesteronového receptoru (PR) při antiestrogenové léčbě rakoviny prsu. Nádory se ztrátou ER a PR již nebude reagovat na tamoxifen nebo jiné anti-estrogenní léčby, a zatímco rakovinné buňky zůstávají poněkud citlivý na estrogen inhibitory syntézy, nakonec přestane reagovat na endokrinní manipulace a již nejsou závislé na estrogenu k růstu.

Další řádek therapeutics používá k léčbě rakoviny prsu je cílení kináz, jako je lidský epidermální růstový faktor receptor 2 (HER2) z EGFR rodiny. Mutace se často vyskytují v genu HER2 po léčbě inhibitorem, u přibližně 50% pacientů s rakovinou plic bylo zjištěno, že mají mutaci EGFR-T790M gatekeeper.

léčba chronické myeloidní leukémie (CML) zahrnuje inhibitor tyrosinkinázy, který se zaměřuje na fúzní Gen BCR / ABL zvaný imatinib. U některých lidí rezistentních na Imatinib je gen BCR/ABL reaktivován nebo amplifikován nebo na genu došlo k jediné bodové mutaci. Tyto bodové mutace zvyšují autofosforylaci proteinu BCR-ABL, což vede ke stabilizaci vazebného místa ATP na jeho aktivní formu, kterou imatinib nemůže vázat pro správnou aktivaci léčiva.

topoizomeráza je lukrativním cílem léčby rakoviny kvůli její kritické roli enzymu v replikaci DNA a bylo vyrobeno mnoho inhibitorů topoizomerázy. Rezistence může nastat, když jsou hladiny topoizomerázy sníženy nebo když jsou různé izoformy topoizomerázy diferencovaně distribuovány v buňce. Mutantní enzymy byly také hlášeny v leukemických buňkách pacientů, stejně jako mutace v jiných rakovinách, které propůjčují rezistenci na inhibitory topoizomerázy.

změněný metabolismEdit

jedním z mechanismů protinádorové rezistence je nadměrná exprese enzymů metabolizujících léčivo nebo nosných molekul. Zvýšením exprese metabolických enzymů se léky rychleji přeměňují na konjugáty léků nebo neaktivní formy, které se pak mohou vylučovat. Například, zvýšená exprese glutathion podporuje lékové rezistence, jako elektrofilní vlastnosti glutathionu umožní reagovat s cytotoxickými látkami, jejich zneškodňování. V některých případech snížená exprese nebo ztráta exprese enzymů metabolizujících léčivo poskytuje rezistenci, protože enzymy jsou potřebné ke zpracování léčiva z neaktivní formy na aktivní formu. Arabinosid, běžně používaná chemoterapie pro leukémii a lymfomy, je deoxycytidinkinázou přeměněn na cytosinarabinosidtrifosfát. Mutace deoxycytidinkinázy nebo ztráta exprese vede k rezistenci na arabinosid. Jedná se o formu enzymatické deaktivace.

úrovně exprese růstového faktoru mohou také podporovat rezistenci na antineoplastické terapie. V případě rakoviny prsu rezistentních buněk bylo zjištěno, expresní vysoké hladiny IL-6, zatímco buňky citlivé na nevyjádřil významné hladiny růstového faktoru. IL-6 aktivuje transkripční faktory vázající protein na stimulátor CCAAT, které aktivují expresi genu MDR1 (viz Změna membránového transportu).