vacuolizarea celulelor insulare
deși nu se pot separa brusc de modificările asociate cu degenerarea și necroza celulelor insulare, o serie de medicamente cu proprietăți farmacologice diverse, unele în utilizarea clinică actuală, determină vacuolizarea citoplasmatică și degranularea celulelor insulare B la șobolani, asociate cu toleranță anormală la glucoză. Ciproheptidina, un antihistaminic utilizat ca stimulent al apetitului, ciclizina, un antihistaminic utilizat pe scară largă și analogii înrudiți structural care posedă un inel de piperidină sau piperazină substituit în poziția 4 cu un alt grup care conține un inel, au fost raportate pentru a produce vacuolizare reversibilă și degranularea celulelor B pancreatice la șobolani și șoareci, economisind alte specii.649-651 modificările celulelor B au fost caracterizate la nivel microscopic ușor prin pierderea granulelor colorate cu paraldehidă-fuchsină și prezența vacuolelor citoplasmatice clare. Examenul Ultrastructural a arătat o pierdere progresivă a granulelor de celule B după debutul tratamentului asociat cu dilatarea cisternelor reticulului endoplasmatic dur, detașarea ribozomilor, vezicularea și formarea vacuolelor care conțin material proteic amorf. Nu au existat dovezi de necroză sau inflamație celulară, iar modificările au apărut complet reversibile la întreruperea tratamentului. Modificările au fost asociate cu o toleranță anormală, dar reversibilă la glucoză. S-au raportat modificări morfologice similare în celulele B pancreatice ale șobolanului Sprague-Dawley după administrarea unui nou agent antitrombotic SH966BS, un derivat de izochinolină cu unele caracteristici structurale în comun cu ciproheptidina.652
în acest context, rapoartele de disglicemie ale pacienților tratați cu gatifloxacină, un antibiotic fluorochinolon cu spectru larg, sunt de interes. În studiile preclinice, acest medicament a fost asociat cu vacuolizarea reversibilă asociată cu reticulul endoplasmatic neted dilatat în celulele B pancreatice la șobolani, câini și maimuțe.558 doze mari de gatifloxacină au produs modificări reversibile ale toleranței la glucoză și ale concentrațiilor plasmatice de insulină la șobolani. Utilizarea clinică ulterioară a gatifloxacinei a fost asociată cel mai neobișnuit atât cu hipoglicemia, cât și cu hiperglicemia, indiferent de prezența sau absența diabetului.653 o relație cauzală între disglicemie și tratamentul cu gatifloxacină este susținută de rezultatele obținute la animale.654 deși mecanismul este neclar, aceasta pare a fi o proprietate comună unui număr de fluorochinolone. S-a postulat că capacitatea lor de a bloca canalele K-ATP în celulele B pancreatice cu inițierea rezultată a secreției de insulină este parțial responsabilă pentru aceste efecte.655
s-a demonstrat că ciclosporina inhibă secreția de insulină la șoareci și șobolani și produce degranularea și vacuolizarea celulelor insulare asociate cu picnoza nucleară și reducerea activității mitotice.656657 alte medicamente terapeutice care exercită efecte asupra celulei pancreatice B includ tolbutamida hipoglicemică orală, care determină creșterea secreției de insulină și degranularea celulelor B, diazoxidul, benzotiadiazina antihipertensivă, care inhibă eliberarea insulinei și produce modificări ultrastructurale ușoare în granulele celulelor B și dozele mari de glucocorticoizi, care stimulează eliberarea insulinei și degranularea celulelor B la animalele de laborator.650.656 unul dintre efectele secundare ale medicamentului imunoregulator tacrolimus utilizat la pacienții cu transplant este hiperglicemia și diabetul. Acest efect a fost reprodus la maimuțele rhesus, unde dozarea este însoțită de hiperglicemie și dovezi histologice de vacuolizare a celulelor insulare asociate cu dovezi imunocitochimice de depleție a insulinei.658 studii la șobolani tratați cu tacrolimus au arătat dovezi microscopice electronice de umflare și vacuolizare a citoplasmei, cu o scădere sau absență marcată a granulelor secretoare cu miez dens în celulele B, împreună cu scăderea secreției de insulină.659
medicamentul citotoxic busulfan s-a dovedit, de asemenea, că produce congestie vasculară marcată sau hemoragie a insulelor urmată de fibroză, o pierdere aproape completă a celulelor A și o reducere a numărului de celule B atunci când este administrat la șobolani pentru perioade de până la 12 săptămâni.660 mecanismul pentru acest efect este neclar, deși pot fi implicate leziuni ale vaselor de sânge locale ale celulelor insulare.un număr de alte medicamente produc o serie de modificări citologice în celulele insulare care pot fi funcționale în natură. O creștere a vacuolizării insulelor pancreatice a fost raportată la câinii beagle tratați cu steroizi contraceptivi pentru perioade de până la șapte ani, probabil ca o consecință a suprastimulării ca răspuns la scăderea toleranței la glucoză.357 în mod similar, administrarea hormonului de creștere porcin la câinii beagle timp de 14 săptămâni a produs vacuolizarea citoplasmatică a insulelor și a intensificat imunostimulația pentru insulină.661 hormonul de creștere porcin, similar din punct de vedere structural cu hormonul de creștere canin, a produs, de asemenea, creșterea factorului seric de creștere asemănător insulinei 1 (IGF-1) și a insulinei fără hiperglicemie sugestivă pentru creșterea rezistenței la insulină la câinii tratați.
