Wakuolacja komórek wysp
mimo że nie można go gwałtownie oddzielić od zmian związanych ze zwyrodnieniem i martwicą komórek wysp, wiele leków o różnych właściwościach farmakologicznych, niektóre w obecnym zastosowaniu klinicznym, powoduje cytoplazmatyczną wakuolację i degranulację komórek wysp B u szczurów, związaną z nieprawidłową tolerancją glukozy. Cyproheptydyna, lek przeciwhistaminowy stosowany jako środek pobudzający apetyt, cyklizyna, szeroko stosowany lek przeciwhistaminowy i strukturalnie pokrewne analogi posiadające pierścień piperydyny lub piperazyny podstawiony w pozycji 4 inną grupą zawierającą pierścień, donoszono, że powodują odwracalną wakuolację i degranulację komórek B trzustki u szczurów i myszy, oszczędzając inne gatunki.649-651 zmiany w komórkach B scharakteryzowano na lekkim poziomie mikroskopowym przez utratę zabarwionych granulek paraldehydowo-fuksyny i obecność jasnych cytoplazmatycznych wakuoli. Badanie ultrastrukturalne wykazało postępującą utratę granulek limfocytów B po rozpoczęciu leczenia związaną z rozszerzaniem cystern szorstkiego retikulum endoplazmatycznego, odwarstwieniem rybosomów, pęcherzykowatością i tworzeniem wakuoli zawierających amorficzny materiał białkowy. Nie było dowodów na martwicę komórek lub stan zapalny, a zmiany wydawały się całkowicie odwracalne po przerwaniu leczenia. Zmiany te były związane z nieprawidłową, ale odwracalną tolerancją glukozy. Podobne zmiany morfologiczne obserwowano w komórkach B trzustki szczura Sprague-Dawleya po podaniu nowego leku przeciwzakrzepowego SH966BS, pochodnej izochinoliny o pewnych cechach strukturalnych wspólnych z cyproheptydyną.
w tym kontekście interesujące są doniesienia o dysglikemii u pacjentów leczonych gatifloksacyną, antybiotykiem fluorochinolonowym o szerokim spektrum działania. W badaniach przedklinicznych lek ten był związany z odwracalną wakuolacją związaną z rozszerzonym gładkim retikulum endoplazmatycznym w komórkach B trzustki u szczurów, psów i małp.Duże dawki gatifloksacyny powodowały odwracalne zmiany tolerancji glukozy i stężenia insuliny w surowicy u szczurów. Późniejsze kliniczne zastosowanie gatifloksacyny było najbardziej niezwykle związane zarówno z hipoglikemią, jak i hiperglikemią, niezależnie od obecności lub braku cukrzycy.Związek przyczynowy między dysglikemią a leczeniem gatifloksacyną jest potwierdzony przez Wyniki badań na zwierzętach.Chociaż mechanizm jest niejasny, wydaje się, że jest to właściwość wspólna dla wielu fluorochinolonów. Postulowano, że ich zdolność do blokowania kanałów K-ATP w komórkach B trzustki z wynikowym inicjowaniem wydzielania insuliny jest częściowo odpowiedzialna za te efekty.
wykazano, że cyklosporyna hamuje wydzielanie insuliny u wysepek myszy i szczurów oraz powoduje degranulację komórek wysepek i wakuolację związaną z pyknozą jądrową i zmniejszeniem aktywności mitotycznej.Inne leki, które wywierają wpływ na komórki B trzustki, obejmują doustny lek hipoglikemiczny tolbutamid, który powoduje zwiększone wydzielanie insuliny i degranulację komórek B, diazoksyd, benzotiadiazynowy lek przeciwnadciśnieniowy, który hamuje uwalnianie insuliny i powoduje łagodne zmiany ultrastrukturalne w granulkach komórek B, oraz wysokie dawki glikokortykosteroidów, które stymulują uwalnianie insuliny i degranulację komórek B u zwierząt laboratoryjnych.Jednym ze skutków ubocznych leku immunoregulującego takrolimus stosowanego u biorców przeszczepów jest hiperglikemia i cukrzyca. Efekt ten został odtworzony u małp rezus, u których dawkowaniu towarzyszy hiperglikemia i histologiczne dowody wakuolizacji komórek wysp związanych z immunocytochemicznymi dowodami niedoboru insuliny.Badania na szczurach leczonych takrolimusem wykazały mikroskopijne elektronowo objawy obrzęku cytoplazmy i wakuolizacji z wyraźnym zmniejszeniem lub brakiem granulek wydzielniczych o gęstym rdzeniu w komórkach B oraz zmniejszonym wydzielaniem insuliny.
wykazano, że Lek cytotoksyczny busulfan powoduje znaczne zatory naczyniowe lub krwotok wysepek, a następnie zwłóknienie, prawie całkowitą utratę komórek a i zmniejszenie liczby komórek B, gdy podawany jest szczurom przez okres do 12 tygodni.Mechanizm tego działania jest niejasny, chociaż może dojść do uszkodzenia naczyń krwionośnych lokalnych komórek wysp.
wiele innych leków powoduje szereg zmian cytologicznych w komórkach wysepek, które mogą mieć charakter funkcjonalny. U psów rasy beagle leczonych steroidami antykoncepcyjnymi przez okres do siedmiu lat zgłaszano zwiększenie wakuolizacji wysp trzustkowych, prawdopodobnie w wyniku nadmiernej stymulacji w odpowiedzi na zmniejszoną tolerancję glukozy.Podobnie, podawanie świńskiego hormonu wzrostu psom rasy beagle przez 14 tygodni powodowało cytoplazmatyczną wakuolację wysepek i zwiększenie odporności na insulinę.Hormon wzrostu świń, strukturalnie podobny do hormonu wzrostu psów, wytwarzał również zwiększony insulinopodobny czynnik wzrostu 1 w surowicy (IGF-1) i insulinę bez hiperglikemii sugerującej zwiększoną oporność na insulinę u leczonych psów.
