synagoga została zbudowana w 1595 roku, jest szczególnie znana ze wspaniałego barokowego wnętrza ze ścianami i sufitem ozdobionym wyszukanym malarstwem, rzeźbą i złoceniami. Znajduje się w wąskiej uliczce w tradycyjnie żydowskiej dzielnicy Casale Monferrato, która w XVIII wieku stała się gettem miejskim. W prostym budynku mieści się tajna Synagoga, nie wskazując na jej przeznaczenie jako Żydowskiego domu kultu.

podobnie jak w większości współczesnych synagog europejskich, do synagogi wchodziło się nie bezpośrednio z ulicy, ale przez dziedziniec: zarówno ze względów bezpieczeństwa, jak i zgodnie z przepisami, które nakazują, aby dźwięk kultu żydowskiego nie był słyszalny przez chrześcijan.

Casale Monferrato jest jedną z niewielu synagog, które przetrwały w Piemoncie, które kiedyś miały wiele. Inne w Monferrato i Langhe, lub w pobliżu, to Synagoga Biella, Synagoga Vercelli, a także Asti, Alessandria, Chieri, Carmagnola, Cherasco, Moncalvo i Trino Vercellese.

w 1941 roku wandale zaatakowali synagogę. Incydent ten był jednym z wielu aktów przemocy antysemickiej w kraju.

Synagoga jest zabytkiem narodowym Włoch.