Streszczenie

cel. Aby porównać częstość występowania nudności, wymiotów i niedociśnienia tętniczego pomiędzy karbetocyną i oksytocyną w celu zapobiegania krwotokom po cesarskim cięciu (CS). Metody. Randomizowane, kontrolowane badanie u ciężarnych kobiet w ciąży poddawanych planowanemu CS. Grupy randomizowano do grupy otrzymującej karbetocynę lub oksytocynę. Podczas operacji oceniano ciśnienie krwi (BP), częstość akcji serca, obecność nudności/wymiotów i konieczność stosowania leków rozszerzających naczynia krwionośne. Porównywano stężenie hemoglobiny i hematokryt przedoperacyjny i pooperacyjny. Wyniki. Randomizowano 58 kobiet (karbetocyna; oksytocyna). Oba leki miały działanie hipotensyjne, różnica w BP dla karbetocyny w porównaniu z oksytocyną: skurczowe (14,4 ± 2,4 mmHg w porównaniu z 8,5 ± 1,8 mmHg); rozkurczowe (7,8 ± 1,6 mmHg w porównaniu z 8,9 ± 3,0 mmHg) bez znaczącej różnicy między lekami ( i). Obie grupy miały podobne zapotrzebowanie na wazopresory. Występowanie nudności nie było rzadkie, ale różnica nie była statystycznie istotna (). Średnia utrata krwi była nieco mniejsza w grupie karbetocyny, ale nie statystycznie istotna (). Wniosek. W planowanym CS, możliwe klinicznie istotne zmniejszenie częstości występowania nudności po karbetocyny, ale nie było to istotne statystycznie. Nie stwierdzono różnic dotyczących BP, częstości akcji serca, konieczności stosowania wazopresorów i utraty krwi. Badanie zostało zarejestrowane w International Journal of Clinical Trials (ISRCTN 95504420, 2/2017).

1. Wprowadzenie

krwotok poporodowy (PPH) stanowi główną przyczynę zachorowalności i śmiertelności matek i komplikuje około 6% wszystkich porodów . Najczęstszą przyczyną PPH jest atonia macicy, przyczyniając się do 80% przypadków . Między innymi cesarskie cięcie (CS) jest dobrze znanym czynnikiem ryzyka PPH i zaleca się systematyczne podawanie środków uterotonicznych bezpośrednio po ekstrakcji płodu .

obecnie oksytocyna jest najczęściej stosowana jako środek pierwszego wyboru po cesarskim cięciu. Ze względu na krótki okres półtrwania (4 do 10 minut), wymaga ciągłego lub często powtarzanego podawania. Ostatnio karbetocyna została opracowana jako długo działający agonista oksytocyny i po podaniu powoduje trwały skurcz macicy. W systematycznym przeglądzie i metaanalizie randomizowanych kontrolowanych badań, karbetocyna jest związana ze zmniejszonym zapotrzebowaniem na dodatkowe środki uterotoniczne, ale nie odnotowano różnic w PPH, ciężkim PPH, średniej szacowanej utracie krwi lub niekorzystnym działaniu . Różne działania niepożądane, w tym nudności, wymioty lub niedociśnienie tętnicze, prowadzące ostatecznie do zawrotów głowy, a nawet omdlenia, były badane tylko jako drugorzędowe punkty końcowe randomizowanych kontrolowanych badań klinicznych . Ponieważ karbetocyna jest zmodyfikowaną wersją oksytocyny, należy się spodziewać, że możliwe działania niepożądane mogą być podobne. Niedociśnienie, ważne hemodynamiczne działanie uboczne, zostało opisane przy użyciu oksytocyny i karbetocyny. Porównując karbetocynę z oksytocyną w małych dawkach, hemodynamiczne działania niepożądane wydają się być porównywalne w obu grupach. Nie stwierdzono różnic w niedociśnieniu pomiędzy różnymi dawkami karbetocyny od 20 do 100 µg i ogólnie niedociśnienie występuje u 40 do 55% .

w tym badaniu staramy się porównać najczęstsze działania niepożądane zarówno karbetocyny, jak i oksytocyny, czyli nudności, wymioty i uderzenia gorąca podczas pierwotnego niepowikłanego cięcia cesarskiego i efekt hemodynamiczny. Zakładamy, że oba leki będą miały porównywalne efekty.

2. Metody

2.1. Projekt badania

protokół badania został opublikowany wcześniej. Krótko mówiąc, w tym pojedynczym, podwójnie ślepym, randomizowanym badaniu porównuje się dwie aktywne grupy interwencyjne, jedną z karbetocyną, a drugą z oksytocyną. Uczestnicy są losowo przydzielani zgodnie z prostą procedurą randomizacji w stosunku 1: 1 do jednej z dwóch grup leczenia. Wygenerowana komputerowo lista randomizacji została wygenerowana przy użyciu SPSS21. Lek został przygotowany przez położną, która nie leczyła pacjenta, aby upewnić się, że pacjent, ginekolog, anestezjolog i położna klinicznie kierująca pacjentem są zaślepione. Badanie odbyło się w Szpitalu Uniwersyteckim w Antwerpii (UZA) w Belgii. Uczestnicy zostali zwerbowani na oddziale porodowym w momencie przybycia do szpitala na planowane cesarskie cięcie. Uwzględniono wszystkie kobiety, u których w okresie ciąży singleton wykonano planowane cesarskie cięcie (≥37 tygodni) w znieczuleniu skojarzonym rdzeniowo-zewnątrzoponowym. Kobiety ze schorzeniami potencjalnie wpływającymi na wyniki leczenia (nudności, wymioty i niedociśnienie) zostały wykluczone: cukrzyca, istniejące nadciśnienie, stan przedrzucawkowy, nadciśnienie ciążowe i znane choroby przewodu pokarmowego. Komitet ds. badań i etyki Szpitala Uniwersyteckiego w Antwerpii zatwierdził protokół badania (numer belgijski: D300201110299)i uzyskano pisemną świadomą zgodę wszystkich uczestników. Badanie zostało zarejestrowane w International Journal of Clinical Trials jako ISRCTN 95504420 (luty 2017) .

2.2. Interwencja

grupa kontrolna otrzymała standardową dawkę oksytocyny (Syntocinon, Sigma-Tau, Rzym, Włochy) stosowaną w naszym szpitalu, 5 IU (jednostek międzynarodowych) oksytocyny w 10 ml NaCl 0.9% w ciągu 3 minut, a następnie 10 IU oksytocyny w 1000 ml krystaloidu (Plasma-Lyte®, Baxter SA, Belgia) W ciągu 24 godzin. Grupa badana otrzymała 100 µg karbetocyny (Pabal®, Ferring NV, Aalst, Belgia) w pojedynczej dawce w 10 ml 0,9% NaCl w ciągu 3 minut, a następnie 1000 ml krystaloidu (Plasma-Lyte, Baxter SA, Belgia) W ciągu 24 godzin. Wszyscy pacjenci przeszli operację przy użyciu tej samej znormalizowanej techniki Joela-Cohena do cesarskiego cięcia, która jest powszechnie stosowana w naszym szpitalu. Pacjenci otrzymywali fenylefrynę lub efedrynę w bolusie (w zależności od częstości akcji serca), gdy skurczowe ciśnienie krwi (BP) spadło o ponad 10% w porównaniu do wartości wyjściowych lub skurczowych BP < 100 mmHg.

2.3. Wyniki

2.3.1. Pierwszorzędowe wyniki

nudności i wymioty oceniano co trzy minuty w następującej skali: 0 = Brak nudności i wymioty; 1 = łagodne nudności i wymioty; 2 = umiarkowane nudności i wymioty; 3 = ciężkie nudności i wymioty. Uderzenia gorąca stwierdzano jako obecne lub nieobecne. Tętno i ciśnienie mierzone są co trzy minuty, począwszy od podania znieczulenia do zakończenia operacji.

2.3.2. Wyniki wtórne

jako wyniki wtórne, różnica stężenia hemoglobiny i hematokrytu została zarejestrowana 24 do 2 godzin przed interwencją i 48 godzin po interwencji. Służy to jako substytut całkowitej ilości utraconej krwi i krwotoku poporodowego. Ponadto stwierdzono potrzebę stosowania dodatkowych uterotonics. Wtórnie do efektu hemodynamicznego udokumentowano potrzebę stosowania leków wazopresyjnych.

2.4. Analiza statystyczna

analiza jest przeprowadzana zgodnie z intencją leczenia i według protokołu. Obliczyliśmy, że 150 pacjentów na Grupę zapewni 80% mocy i statystyczną istotność 0,05 w celu wykrycia 15% do 5% zmniejszenia częstości występowania nudności i wymiotów wśród leczonych grup; uznaliśmy tę różnicę za klinicznie istotną. Zmienne dychotomiczne, w tym nudności i wymioty, porównuje się za pomocą testu Chi-kwadrat lub dokładnego testu Fishera, stosownie do przypadku. Dla zmiennych ciągłych, Student ’ s-test był używany dla normalnie rozproszonych danych. Dla wszystkich testów, znaczenie zostało zaakceptowane w .

3. Wyniki

3.1. Charakterystyka pacjenta

włączono sześćdziesiąt osiem kobiet i w równym stopniu randomizowano do obu leczonych grup. Dziesięć kobiet zostało wykluczonych z analizy (osiem w grupie oksytocyny i dwie w grupie karbetocyny) z powodu niekompletnych danych (ryc. 1). Badanie zostało Przedwcześnie przerwane przed zakończeniem planowanych inkluzji z powodu powolnego inkluzji (ze względu na mniejszą liczbę planowanych cesarskich cięć u pacjentów niskiego ryzyka w naszej placówce), ponieważ obawialiśmy się wpływu zmian w protokołach anestezjologicznych. Patient characteristics of both groups were similar, demonstrating correct randomization (Table 1). Gestational age was in all patients 38 to 40 weeks.

3.2. Pierwotne wyniki

wszyscy pacjenci otrzymywali leki zgodnie z listą randomizacji, więc intencja do leczenia i analiza protokołu są identyczne. Jeśli chodzi o wyniki pierwotne, nie znaleźliśmy znaczącej różnicy między grupami. Działania niepożądane w obu grupach były takie same: 23% po karbetocynie w porównaniu do 22% po oksytocynie (Tabela 2). Nausea was present in 2/32 (6%) and 4/26 patients (15%) for carbetocin and oxytocin, respectively; there was no significant difference (). Flushing could be seen in 4/32 (13%) and 2/26 (7%) patients, respectively (). Only one patient in the oxytocin group required an antiemetic agent.

figury 2 i 3 przedstawiają zmiany ciśnienia skurczowego, rozkurczowego i tętna w czasie, mierzone co 3 minuty. Obie grupy miały podobne ciśnienie tętnicze i tętno przedoperacyjne. Działanie hemodynamiczne oksytocyny i karbetocyny polega na rozszerzeniu naczyń i powoduje niedociśnienie. Jest to widoczne po trzech minutach i pozostaje stabilne przez cały zabieg. Średni spadek ciśnienia skurczowego po 3 minutach wynosił 14,4 mmHg (95% CI 9,5–19,3) dla karbetocyny i 8,6 mmHg (95% CI 4,8–12,4) dla oksytocyny, a ciśnienie rozkurczowe spadło do 7,8 mmHg (95% CI 4,5–11).1) w porównaniu z 8, 9 mmHg (95% CI 2, 8–15, 0). Pomiędzy grupami nie było znaczącej różnicy w BP po podaniu, ani nie zmieniła się po 6 lub więcej minutach.

Rysunek 2

skurczowe i rozkurczowe ciśnienie krwi matki od rozpoczęcia znieczulenia do zakończenia zabiegu; punkt czasowy O = rozpoczęcie leczenia; dane są wyświetlane jako średnie.

Rysunek 3

tętno matki od rozpoczęcia znieczulenia do zakończenia zabiegu; punkt czasowy O = rozpoczęcie leczenia; dane są wyświetlane jako średnie.

Średnie tętno nie ulegało zmianie po leczeniu karbetocyną lub oksytocyną.

3.3. Wyniki wtórne

stosowanie leków wazoaktywnych (fenylefryny lub efedryny) było konieczne do utrzymania BP na akceptowalnym poziomie u 25% pacjentów z karbetocyną w porównaniu do 23% w grupie oksytocyny, które nie różniły się znacząco (). Pacjenci, którzy wymagali leków zwężających naczynia krwionośne, otrzymywali w większości przypadków wielokrotne dawki w celu utrzymania odpowiedniego BP.

Średnia ΔHb była nieco wyższa w grupie oksytocyny 1,50 g/dL w porównaniu z 1,45 g / dL, ale różnica nie była istotna (), podobnie jak różnica w hematokrycie: 4,08 w porównaniu z 3,80 () odpowiednio dla oksytocyny i karbetocyny. W grupie karbetocyny nie wystąpiła potrzeba dodatkowych badań macicy przedoperacyjnie, podczas gdy dwóch pacjentów, którzy otrzymywali oksytocynę, potrzebowało dodatkowego karboprostu ().

4. Dyskusja

do tej pory przeprowadzono tylko kilka badań badających różnicę w wpływie hemodynamicznym, czyli wpływie na BP i tętno, między oksytocyną a karbetocyną . Zgodnie z naszą najlepszą wiedzą, żadne wcześniejsze badanie nie zaobserwowało nudności, wymiotów i zaczerwienienia skóry jako pierwotnego wyniku. Stwierdziliśmy, że nudności i wymioty są obecne u klinicznie istotnego odsetka pacjentów, odpowiednio 15% i 6% w oksytocynie i karbetocynie. Chociaż różnica ta nie różni się statycznie, może mieć znaczenie kliniczne. Ponadto nie widzieliśmy żadnych różnic dotyczących BP/tętna i potrzeby stosowania środków wazopresujących. Na koniec zauważyliśmy, że karbetocyna i oksytocyna powodują równe różnice między hemoglobiną pooperacyjną a przedoperacyjną.

cesarskie cięcie pozostaje czynnikiem ryzyka PPH . Profilaktyczne stosowanie uterotonics zmniejsza średnią utratę krwi, a tym samym zachorowalność i śmiertelność matek. Chociaż oksytocyna od dawna jest produktem pierwszego wyboru, karbetocyna znalazła swoje miejsce we współczesnej położnictwie. Do tej pory najlepszy produkt do zapobiegania pozostaje przedmiotem dyskusji . Uważa się, że oba produkty mają podobny mechanizm działania; to znaczy oksytocyna i karbetocyna wiążą się z tym samym receptorem . Oksytocyna jest agonistą receptora, a karbetocyna jest długo działającym wariantem. Badanie przeprowadzone przez Cole et al. porównano in vitro wpływ oksytocyny i karbetocyny na kurczliwość próbek miometrium uzyskanych podczas planowego cięcia cesarskiego i stwierdzono, że te pierwsze są bardziej skuteczne . Jeśli chodzi o działanie in vivo, w wielu badaniach porównywano oksytocynę i karbetocynę w pierwotnym cięciu cesarskim, ale nie zaobserwowano różnic w skuteczności. W odniesieniu do działań niepożądanych przeprowadzono tylko kilka badań.

nudności, wymioty i uderzenia gorąca są najczęstszymi działaniami niepożądanymi występującymi, gdy karbetocyna lub oksytocyna jest stosowana w zapobieganiu PPH. Moertl i in. opisane w randomizowanym badaniu i wpływ na BP i tętno. Jako wtórny wynik wspomniano, że nudności, wymioty, uderzenia gorąca i ból głowy były najbardziej powszechnymi działaniami niepożądanymi i wydawały się równe między karbetocyną i oksytocyną. W naszym badaniu potwierdziliśmy, że te działania niepożądane są równe między tymi dwoma produktami. Nudności były nieco częstsze w grupie otrzymującej oksytocynę, ale niekorzystne uderzenia gorąca występowały częściej w grupie otrzymującej karbetocynę. Ogólne działania niepożądane występowały rzadko w obu grupach.

zarówno karbetocyna, jak i oksytocyna powodują niedociśnienie, z pewnością przy podawaniu w dużych dawkach w celu zapobiegania PPH. W naszym ośrodku stosujemy mniejszą dawkę oksytocyny, ponieważ kurczliwość macicy jest wystarczająca po 3 IU, a efekt hipotensyjny może być zmniejszony. O ile wiemy, w większości ośrodków w Belgii po cesarskim cięciu podaje się standardową dawkę 10 IU (=1 ampulla) oksytocyny. Możliwe jest, że przy tak dużej dawce oksytocyny różnica w nudnościach i wymiotach byłaby jeszcze większa, co skutkowałoby statystycznie istotną mniejszą częstością w grupie karbetocyny. Uważamy, że nie należy w tym celu przeprowadzać badań, ponieważ udowodniono, że dawka „1-ampulla” jest większa niż ilość niezbędna do zapobiegania krwotokom poporodowym po cesarskim cięciu. Odkryliśmy, że nawet przy niższej dawce oksytocyna ma działanie hipotensyjne i było to porównywalne z karbetocyną. Po początkowym spadku BP większość pacjentów pozostała stabilna do końca zabiegu. Te hemodynamiczne efekty karbetocyny i oksytocyny, które znaleźliśmy, były porównywalne do tych znalezionych przez Moertl i wsp. i Larciprete et al. . Opisali ten sam spadek BP bezpośrednio po podaniu i fazę powrotu do zdrowia po podaniu. Jeśli spojrzymy na nasze wykresy, zobaczymy ten sam trend. Jeśli chodzi o minimalną skuteczną dawkę karbetocyny, dyskusja pozostaje otwarta. Ostatnie badania przeprowadzone przez Khan et al. stwierdzono, że karbetocyna wydaje się być równie skuteczna w dawce mniejszej niż jedna piąta obecnie zalecanej dawki 100 µg. W tym samym artykule odnotowano mniejszą częstość występowania niedociśnienia jako wtórnego wyniku. Chociaż większość badań donosi o skutecznej dawce 100 µg, w przyszłych większych badaniach porównawczych należy ustanowić mniejsze dawki karbetocyny i działania niepożądane jako pierwszorzędowe wyniki .

jak poprzednio znalezione przez Jin et al. , nie mogliśmy zobaczyć różnicy w skuteczności między oksytocyną a karbetocyną w odniesieniu do średniej utraty krwi. W przeszłości w kilku badaniach oceniano najskuteczniejszy środek do zapobiegania PPH. Chociaż konieczność stosowania dodatkowych leków uterotonicznych przemawiała za stosowaniem karbetocyny, żadne z tych badań nie wykazało istotnej różnicy w szacowanej utracie krwi, konieczności przetoczenia krwi lub średniego spadku stężenia hemoglobiny. Nasze badanie potwierdziło te wyniki, chociaż nie był to pierwszorzędowy punkt końcowy. Różnica w stężeniu hemoglobiny była mniejsza dla karbetocyny, ale nie była ona istotna statystycznie ani klinicznie. Jeśli przyjrzymy się potrzebie dodatkowej macicy lub konieczności transfuzji krwi, nie można znaleźć żadnych różnic.

siłą naszego badania jest jednorodna Grupa, bez innych czynników zakłócających wpływających na nudności i wymioty, takich jak jednoczesne stosowanie leków, wcześniejszy poród lub różnice w technice chirurgicznej. Ograniczenia tego badania są wielorakie. Głównym punktem słabości jest to, że przerwaliśmy badanie przedwcześnie, co oznacza, że nie możemy wykluczyć, że więcej pacjentów mogło zostać włączonych i że nadal może pojawić się znacząca różnica. Randomizowane grupy były zbyt małe, aby osiągnąć liczbę obliczoną w naszej analizie mocy. Podjęto decyzję o przerwaniu procesu po dwóch latach z powodu braku inkluzji. Wynika to głównie z faktu, że planowane cesarskie cięcie u kobiet jest niezwykle rzadkie w naszej instytucji, najczęściej w przypadku cięcia pośladkowego lub wielokrotnego cesarskiego (Tabela 1).

w tych warunkach uwzględniliśmy tylko pacjentów dopuszczonych do planowanego cesarskiego cięcia; w warunkach awaryjnych można było wskazać różnicę w działaniu hemodynamicznym i różnice mogły stać się wyraźniejsze. Niekorzystne skutki, takie jak nudności i wymioty mogą zmienić się w ustawieniu z pacjentem nonsober. Skala nudności, której użyliśmy w tym badaniu, jest skalą niezatwierdzoną, która ma swoje ograniczenia w statystycznej mocy. Z drugiej strony, nasze badanie jest pierwszym, w którym primary bada różnice w niekorzystnych skutkach u zdrowych osób,co jest klinicznie istotną miarą wyników. Populacja była randomizowana prawidłowo, co dawało podobne cechy grupy. Pomiary ciśnienia były automatyczne, więc nie było zmian międzyobserwerowych.

5. Wniosek

wnioskujemy, że oksytocyna i karbetocyna mają podobny wpływ na nudności i wymioty; jeśli istnieje jakakolwiek różnica, byłoby to, że karbetocyna prawdopodobnie powoduje mniej nudności i wymiotów, co może być klinicznie istotne, chociaż różnica nie osiągnęła istotności statystycznej z powodu braku wystarczającej mocy w tym badaniu. Oba produkty mają podobny wpływ na BP, tętno, potrzebę wazopresora i utratę krwi.

konflikty interesów

autorzy oświadczają, że nie ma konfliktów interesów dotyczących publikacji niniejszego artykułu.