vacuolisatie van eilandjescellen
hoewel niet scherp te scheiden van veranderingen geassocieerd met eilandjeceldegeneratie en necrose, veroorzaken een aantal geneesmiddelen met uiteenlopende farmacologische eigenschappen, waarvan sommige in het huidige klinische gebruik, cytoplasmatische vacuolatie en degranulatie van B eilandjescellen bij ratten, geassocieerd met abnormale glucosetolerantie. Cyproheptidine, een antihistaminicum gebruikt als eetluststimulans, cyclizine, een veel gebruikte antihistaminicum, en structureel verwante analogen bezittend een piperidine of piperazine ring gesubstitueerd bij de 4 positie met een andere groep die een ring, zijn gemeld om omkeerbare vacuolation en degranulation van pancreas B cellen in ratten en muizen te produceren, sparen andere species.649-651 de veranderingen in B-cellen werden op lichtmicroscopisch niveau gekarakteriseerd door het verlies van paraldehyde-fuchsine gekleurde korrels en de aanwezigheid van duidelijke cytoplasmatische vacuolen. Ultrastructureel onderzoek toonde een progressief verlies van B-celkorrels aan na het begin van de behandeling, geassocieerd met dilatatie van de cisternae van het ruwe endoplasmatische reticulum, loslating van ribosomen, vesiculatie en vorming van vacuolen die amorf eiwithoudend materiaal bevatten. Er was geen bewijs voor celnecrose of-ontsteking en de veranderingen bleken volledig reversibel na stopzetting van de behandeling. De veranderingen gingen gepaard met een abnormale maar reversibele glucosetolerantie. Vergelijkbare morfologische veranderingen zijn gemeld in de pancreas-B-cellen van de Sprague-Dawley-rat na toediening van een nieuw antitrombotisch middel SH966BS, een isochinolinederivaat met enkele structurele kenmerken gemeen met cyproheptidine.652
in dit verband zijn de meldingen van dysglycemie bij patiënten behandeld met gatifloxacine, een breedspectrum fluorochinolonantibioticum, van belang. In preklinische studies werd dit geneesmiddel geassocieerd met reversibele vacuolatie geassocieerd met verwijd glad endoplasmatisch reticulum in pancreas-B-cellen bij ratten, honden en apen.Hoge doses gatifloxacine veroorzaakten reversibele veranderingen in glucosetolerantie en seruminsulinespiegels bij ratten. Het daaropvolgende klinische gebruik van gatifloxacine is het meest ongewoon in verband gebracht met zowel hypoglykemie als hyperglycemie, ongeacht de aan-of afwezigheid van diabetes.Een causaal verband tussen dysglycemie en behandeling met gatifloxacine wordt ondersteund door de bevindingen bij dieren.654 hoewel het mechanisme onduidelijk is, blijkt dit een eigenschap te zijn die een aantal fluorochinolonen gemeen hebben. Men heeft gepostuleerd dat hun capaciteit om K-ATP kanalen in alvleesklier-B cellen met resulterende initiatie van insulinesecretie gedeeltelijk voor deze gevolgen verantwoordelijk is te blokkeren.Van ciclosporine is aangetoond dat het de insulinesecretie Remt bij muizen en ratteneilandjes en de granulatie en vacuolisatie van eilandjescellen veroorzaakt die gepaard gaan met nucleaire pyknose en vermindering van de mitotische activiteit.Andere therapeutische middelen die effecten uitoefenen op de pancreatische B-cel omvatten de orale hypoglycemische agent tolbutamide, die verhoogde insulinesecretie en B-cel degranulatie veroorzaakt, diazoxide, een benzothiadiazine antihypertensieve, die insulineafgifte remt en milde ultrastructurele veranderingen in B-cel granules veroorzaakt, en hoge doses glucocorticoïden, die insulineafgifte en B-cel degranulatie in laboratoriumdieren stimuleren.650,656 een van de bijwerkingen van de immunoregulerende drug tacrolimus die bij transplantatieontvangers wordt gebruikt is hyperglycemie en diabetes. Dit effect is gereproduceerd bij resusapen waar dosering gepaard gaat met hyperglycemie en histologisch bewijs van vacuolisatie van eilandjescellen geassocieerd met immunocytochemisch bewijs van insulinedepletie.Studies bij met tacrolimus behandelde ratten hebben elektronenmicroscopische aanwijzingen voor zwelling en vacuolisatie van het cytoplasma aangetoond, met een duidelijke afname of afwezigheid van secretoire korrels met een dichte kern in B-cellen, samen met een verminderde secretie van insuline.659
het cytotoxische geneesmiddel busulphan bleek ook duidelijke vasculaire congestie of bloeding van eilandjes te veroorzaken, gevolgd door fibrose, een bijna volledig verlies van A-cellen en een vermindering van het aantal B-cellen bij toediening aan ratten gedurende perioden van maximaal 12 weken.Het mechanisme voor dit effect is onduidelijk, hoewel er schade aan de bloedvaten van de lokale eilandjescellen kan optreden.
een aantal andere geneesmiddelen veroorzaakt een reeks cytologische veranderingen in de cellen van het eilandje die van functionele aard kunnen zijn. Een toename van vacuolisatie van eilandjes in de pancreas is gemeld bij beagle-honden die gedurende perioden van maximaal zeven jaar werden behandeld met anticonceptieve steroïden, waarschijnlijk als gevolg van overstimulatie als reactie op verminderde glucosetolerantie.Evenzo veroorzaakte toediening van groeihormoon van varkens aan beagle-honden gedurende 14 weken cytoplasmatische vacuolisatie van eilandjes en versterkte immunostaining voor insuline.Groeihormoon van varkens, structureel vergelijkbaar met groeihormoon van honden, produceerde ook verhoogde seruminsulineachtige groeifactor 1 (IGF-1) en insuline zonder hyperglycemie, hetgeen wijst op verhoogde insulineresistentie bij behandelde honden.
