Vakuolering av øyeceller
Selv om det ikke er skarpt separerbart fra endringer forbundet med øyecelledegenerasjon og nekrose, forårsaker en rekke legemidler av forskjellige farmakologiske egenskaper, noen i dagens kliniske bruk, cytoplasmisk vakuolering og degranulering Av b-øyeceller hos rotter, assosiert med unormal glukosetoleranse. Cyproheptidin, et antihistamin som brukes som appetittstimulerende middel, cyclizin, et mye brukt antihistamin og strukturelt relaterte analoger som har en piperidin-eller piperazinring erstattet i 4-posisjonen med en annen gruppe som inneholder en ring, har blitt rapportert å produsere reversibel vakuolering og degranulering av pankreas b-celler hos rotter og mus, som sparer andre arter.649-651 endringene I b-celler ble karakterisert på lys mikroskopisk nivå ved tap av paraldehyd-fuchsin farget granulat og tilstedeværelsen av klare cytoplasmatiske vakuoler. Ultrastructural undersøkelse viste et progressivt tap Av b-cellegranuler etter behandlingsstart assosiert med dilatasjon av cisterner av det grove endoplasmatiske retikulum, løsrivelse av ribosomer, vesikulasjon og dannelse av vakuoler som inneholder amorft proteinholdig materiale. Det var ingen tegn på cellenekrose eller betennelse, og endringene syntes helt reversible ved seponering av behandlingen. Endringene var forbundet med en unormal, men reversibel glukosetoleranse. Lignende morfologiske endringer er rapportert å forekomme i pankreas b-celler i sprague-Dawley-rotten etter administrering AV et nytt antitrombotisk MIDDEL SH966BS, et isokinolinderivat med noen strukturelle trekk som er felles med cyproheptidin.652
i denne sammenheng er rapporter om dysglykemi hos pasienter behandlet med gatifloxacin, et bredspektret fluorokinolonantibiotikum, av interesse. I prekliniske studier ble dette legemidlet assosiert med reversibel vakuolering assosiert med dilatert glatt endoplasmatisk retikulum i pankreas b-celler hos rotter, hunder og aper.558 høye doser gatifloxacin ga reversible endringer i glukosetoleranse og seruminsulinnivåer hos rotter. Påfølgende klinisk bruk av gatifloxacin har vært mest uvanlig forbundet med både hypoglykemi og hyperglykemi uavhengig av tilstedeværelse eller fravær av diabetes.653 en årsakssammenheng mellom dysglykemi og behandling med gatifloksacin støttes av dyrefunnene.654 selv om mekanismen er uklar, synes dette å være en egenskap som er felles for en rekke fluorokinoloner. Det er postulert at deres evne til å blokkere K-ATP-kanaler i pankreas b-celler med påfølgende initiering av insulinsekresjon er delvis ansvarlig for disse effektene.655
Ciklosporin har vist seg å hemme insulinsekresjon hos mus og rotteøyer og produsere degranulering og vakuolering av holmer forbundet med nukleær pyknose og reduksjon i mitotisk aktivitet.656 657 andre terapeutiske midler som utøver effekt på pankreatisk b-celle inkluderer det orale hypoglykemiske middelet tolbutamid, som forårsaker økt insulinsekresjon Og degranulering Av b-celler, diazoksid, et antihypertensivt benzotiadiazin, som hemmer insulinfrigjøring og gir milde ultrastrukturelle endringer I b-cellegranuler, og høye doser glukokortikoider, som stimulerer insulinfrigjøring og degranulering Av B-celler hos laboratoriedyr.650,656 en av bivirkningene av immunoregulatorisk legemiddel takrolimus brukt i transplantasjonsmottakere er hyperglykemi og diabetes. Denne effekten er gjengitt i rhesusaper hvor dosering er ledsaget av hyperglykemi og histologiske tegn på øyecellevakuolering assosiert med immunocytokjemiske tegn på insulinmangel.658 studier på rotter behandlet med takrolimus har vist elektronmikroskopiske tegn på cytoplasma hevelse og vakuolisering med en markert reduksjon eller fravær av tettkjerne sekretoriske granulater i B-celler sammen med redusert sekresjon av insulin.659
det cytotoksiske legemidlet busulfan har også vist seg å gi markert vaskulær stasis eller blødning på holmer etterfulgt av fibrose, et nesten fullstendig tap Av a-celler og en reduksjon I Antall B-celler når det gis til rotter i perioder på opptil 12 uker.660 mekanismen for denne effekten er uklar selv om skade på lokale øyecelle blodkar kan være involvert.
en rekke andre legemidler produserer en rekke cytologiske endringer i øyecellene som kan være funksjonelle i naturen. En økning i pankreatisk øyevakuolering er rapportert hos beaglehunder behandlet med prevensjonssteroider i perioder på opptil syv år, sannsynligvis som en konsekvens av overstimulering som respons på redusert glukosetoleranse.357 tilsvarende ga administrering av svin veksthormon til beaglehunder i 14 uker cytoplasmisk vakuolisering av øy og intensivert immunosteining for insulin.661 Porcint veksthormon, strukturelt lik hundens veksthormon, ga også økt seruminsulinlignende vekstfaktor 1 (IGF-1) og insulin uten hyperglykemi som tyder på økt insulinresistens hos behandlede hunder.
